Комбинированная терапия аторвастатином и полисахаридами морской бурой водоросли пациентов с дислипидемией

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Медикаментозная терапия пациентов с дислипидемиями предусматривает применение различных синтетических липидснижающих препаратов, отличающихся по механизмам действия и степени выраженности влияния на различные показатели липидного обмена [1, 6]. Несмотря на ежегодное пополнение фармакологического рынка новыми гиполипидемическими препаратами, остается актуальным поиск безопасных, не обладающих неблагоприятными побочными эффектами средств немедикаментозной гиполипидемической терапии, характеризующихся многокомпонентным действием, которые могут быть использованы, в том числе и в комбинации с липидснижающими лекарственными препаратами. Большой интерес в этом плане представляют фукоиданы - сульфатированные полисахариды (ПС) морских водорослей, характеризующиеся отсутствием токсичности и побочных эффектов, обладающие широким спектром биологической активности, включая антидислипидемическую и антиоксидантную, в связи с чем их предлагают для коррекции дислипидемий [3]. Сульфатированные полисахариды бурых водорослей являются агонистами рецепторов клеток врожденного иммунитета [2], обладают противовоспалительным [7], антиопухолевым [1], антикоагулянтным [1, 3], антиинфекционным [12] действием, являются ингибиторами пролиферации гладкомышечных сосудистых клеток [17], уменьшают гиперплазию интимы [8], препятствуют адгезии клеток к фибронектину [5], снижают массу тела [16].

В настоящее время наиболее распространенным и эффективным классом лекарственных препаратов, используемых для воздействия на липидный обмен, являются статины, которые при длительном применении, а также при использовании в больших дозах способны вызывать ряд достаточно серьезных побочных эффектов; отдельным категориям пациентов эти лекарственные средства вообще противопоказаны. Терапия статинами может приводить к интенсификации процессов свободнорадикального окисления в липопротеинах низкой плотности in vivo, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение степени их атерогенности, в связи с чем перспективным направлением липидкорригирующей терапии является комплексное применение статинов и природных биологически активных веществ (БАВ) с антиоксидантными свойствами, которые бы служили защитой липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) от окисления. Желательно также, чтобы такие БАВ обладали противовоспалительным действием, поскольку к настоящему времени воспалительная природа атеросклероза является общепризнанной [13, 14].

За рубежом для коррекции липидного обмена активно используют экстракты водорослей, содержащие комплекс биологически активных веществ, а также сульфатированные полисахариды - фукоиданы [8, 11], которые нормализуют липидный профиль сыворотки крови, препятствуют развитию ожирения, улучшают состояние сердечно-сосудистой системы, обладают антигипертензивным, противовоспалительным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим, антитоксическим, антикоагулянтным и спазмолитическим действием [4, 9]. К сожалению, часто для исследований используют структурно не охарактеризованные фракции фукоиданов, что не позволяет сделать какие-либо выводы о взаимосвязи структуры и функции полисахарида. Кроме того, показано, что бурые водоросли синтезируют чрезвычайно разнообразные по характеристикам структуры наборы этих полисахаридов [4].

Однако до настоящего времени исследования эффективности фукоиданов в качестве липидснижающих средств, проведенные в клинике у пациентов, единичны. В связи с этим целью настоящей работы явилась сравнительная оценка липидкорригирующего действия фуколама - биологически активной добавки к пище (БАД) на основе полисахаридов (фукоидана и альгината) из морской бурой водоросли Fucus evanescens индивидуально и в комбинации с низкой и средней дозами аторвастатина.

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находились 250 пациентов с дислипидемией в возрасте от 45 до 70 лет (средний возраст - 60,0±1,3 года), из них мужчин - 71, женщин - 179. Все пациенты первоначально находились на стационарном лечении в МО ДВО РАН, а затем те из них, которые получали лечебные комплексы с включением фуколама (179 человек), наблюдались в поликлинике МО ДВО РАН в течение 6 месяцев. Контрольную группу составили 40 практически здоровых людей (14 мужчин и 26 женщин) того же возраста.

В исследование включали пациентов с дислипидемией, не получавших терапию статинами ранее; получавших статины более 1 месяца до участия в исследовании; принимающих статины нерегулярно в малых дозах (5 мг); получающих по показаниям базисную терапию (антитромбоцитарные препараты, метаболически нейтральные в-адреноблокаторы, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), а также антагонисты кальция и нитраты по «требованию»). Пациенты участвовали в исследовании после подписания на добровольной основе письменного информированного согласия.

Критериями исключения пациентов из исследования служили наличие первичной дислипидемии; хронических заболеваний сердечно-сосудистой, бронхолегочной, мочевыделительной, пищеварительной систем в фазе обострения; заболеваний щитовидной железы (гипотиреоз); сахарного диабета 1 или 2 типа; заболеваний печени; заболеваний билиарного тракта (калькулезный холецистит); хронической почечной недостаточности (уровень креатинина более 220 мкмоль/л); нестабильной стенокардии напряжения; инфаркта миокарда, перенесеннего менее чем за 3 месяца до начала исследования; хронической сердечной недостаточности III-IV ФК; артериальной гипертензии 3 ст. (АД выше 180/110 мм рт. ст.); индивидуальной непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы; наличие противопоказаний, нежелательных реакций, побочных эффектов и возможных взаимодействий гиполипидемических средств (БАВ, лекарственных средств) с другими медикаментами, указанных в инструкциях по использованию препаратов и по данным литературы.

Исследование имело параллельный дизайн, было простым, открытым, контролируемым. С использованием метода адаптивной рандомизации были сформированы группы наблюдения и сравнения (рис.1).

Результаты биохимических исследований оценивали до лечения, а также через 30, 90 и 180 дней после начала терапии. Все пациенты получали базисную терапию, назначаемую по показаниям.

медикаментозный дислипидемия полисахарид иммунитет

Рис. 1. Дизайн клинического исследования

Биологически активные вещества, лекарственные препараты. Фуколам - биологически активная добавка к пище [3, 4, 9] на основе ПС фукоидана, выделенного из бурой морской водоросли F. evanescens в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН. На основании экспертной оценки Минздравсоцразвития, ГУУ НИИ питания РАМН фуколам рекомендован в качестве дополнительного источника ПС (фукоидан) и растворимых пищевых волокон (альгинат). Одна капсула фуколама содержит 100 мг фукоидана и 400 мг альгината кальция.

Аторвастатин. В исследовании был использован аторвастатин фирмы КРКА (Словения).

Методы. У пациентов всех групп оценивали показатели липидного обмена с применением автоматического анализатора «BioChem Analett» (США) с помощью наборов «DiaSys», «Human» (Германия), «Вектор-Бест» (Россия). В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина А1 (апоА1), аполипопротеина В (апоВ), липопротеина-а (ЛПа).

Для оценки атерогенных сдвигов в липопротеиновом спектре крови оценивали коэффициент атерогенности (КА), ХС ЛПВП-отношение и ХС не-ЛПВП - отношение по соответствующим формулам. Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета прикладной программы “Statistica 6.1 for Windows”.

Результаты и их обсуждение.

Действие фуколама (без аторвастатина) на фоне базисной терапии у пациентов с дислипидемией (3 группа). К концу срока наблюдения (через 6 месяцев) фуколам проявил себя как средство, оказывающее выраженное гиполипидемическое действие, о чем свидетельствовало снижение атерогенных фракций ХС и ХС ЛПНП на 25,5% (р<0,001) и 36,8% (р<0,001) соответственно, что было достаточно близко к значениям контрольной группы (табл. 1). Снижение окисленных ЛПНП и апоВ у пациентов этой группы составило 19,3% (р<0,05) и 13,4% (р<0,05) соответственно относительно исходного значения. До уровня контроля снизился показатель КА. Увеличение показателя ХС ЛПВП-отношения и снижение уровня ХС не-ЛПВП на 31,9% (р<0,001) свидетельствовало об уменьшении атерогенного потенциала у пациентов, получавших только фуколам (без аторвастатина) на фоне базисной терапии.

По степени выраженности уменьшение проатерогенных свойств крови у пациентов этой группы было сопоставимо с таковым у лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Ниже, чем у пациентов контрольной группы, после лечения стали показатели ХС ЛПНП, окисленных ЛПНП, КА, выше - апоА1.

Действие фуколама в комплексе с аторвастатином в дозе 10 мг/сут. У пациентов этой группы (4 группа) к концу срока наблюдения уровень ХС и ХС ЛПНП снизился на 33% (р<0,001) и 46% (р<0,001) соответственно, достигнув контрольных значений (табл. 1). Произошло снижение содержания окисленных ЛПНП на 15,7% (р?0,01) и ЛП(а) на 47,1% (0,01). В результате снижения проатерогенных фракций на фоне сохранившегося на нормальном уровне ХС ЛПВП на 58,6% (р<0,001) увеличился коэффициент ХС ЛПВП-отношение. Кроме того на 40,4% (р<0,001) и на 41,3% (р<0,001) соответственно снизились показатели ХС не-ЛПВП и КА. У пациентов этой группы на 18,5% (р<0,001) увеличился уровень апоА1 на 41,3% (р<0,001), на 13% (р<0,05) снизился показатель апоВ и на 19,6% (р<0,001) - отношение апоВ/апоА1.

По степени выраженности уменьшение проатерогенных свойств крови у пациентов этой группы было сопоставимо с таковым у лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Отдельные показатели были ниже, чем у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сутки, или были близки с таковыми у лиц, получавших статин в дозе 20 мг/сут (табл.1).

Действие фуколама в комплексе с аторвастатином в дозе 20 мг/сут. У пациентов этой группы уровень ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови снизился на 35,3% (р<0,001) и 46,6% (р<0,001) соответственно, достигнув целевых значений (табл. 1). Триглицериды уменьшились на 34% (р<0,001) и ЛП(а) - на 22,5% (р < 0,001). Снижение атерогенных фракций на фоне сохранившегося на нормальном уровне ХС ЛПВП обусловило увеличение коэффициента ХС ЛПВП - отношение на 85,2% (р<0,001), снижение ХС не-ЛПВП - на 44,6% (р<0,001) и интегрального показателя КА - на 46,2% (р < 0,001). У пациентов этой группы, получавших фуколам в сочетании с 20 мг аторвастатина, отмечалось увеличение апоА1 на 13,8% (р < 0,01), снижение апоВ на 13,5% (р < 0,01) и отношения апоВ/апоА1 на 23,8% (р < 0,001) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей липидного обмена у пациентов с ДЛП при разных схемах терапии

Примечание: курсивом указаны значения показателей до лечения; жирным шрифтом - значения показателей спустя 180 дней после лечения; значимость различий показателей: слева - в сравнении с контрольной группой, справа - до и после лечения: ***- р < 0,001; ** - р < 0,01; * р < 0,05. Цифрой слева - с группой сравнения 1, справа - с группой сравнения 2: 3 - р < 0,001; 1 - р < 0,01; 1 р< 0,05. ХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, КА - коэффициент атерогенности, апоА1- аполипопротеин А1, апоВ - аполипопротеин В, ЛПа - липопротеин-а.

Сравнительный анализ показал, что при однонаправленных изменениях в опытной группе 5 и группах сравнения 1 и 2, снижение содержания ХС, ХС ЛПНП, липопротеина(а), ХС-не-ЛПВП, КА и увеличение показателя ХС ЛПВП-отношение в группе наблюдения было более существенным. У лиц, получавших фуколам и аторвастатин в дозе 20 мг/сут, отмечалось также снижение уровня ТГ, чего не отмечалось в группах сравнения. В то же время у этих пациентов более значимо увеличивалось содержание апоА1, чем при использовании только аторвастатина в дозе 20 мг и в равной степени снижалось количество апоВ и отношение апоВ/апоА1.

Следует отметить и тот факт, что у пациентов 5-й группы значения показателей липидного спектра крови через 180 дней статистически достоверно не отличались от значений показателей через 90 дней от начала лечения.

Полученные результаты позволили разработать алгоритм дифференцированной коррекции дислипидемий аторвастатином в комбинации с фуколамом и только фуколамом (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм дифференцированной коррекции дислипидемий

В настоящее время доказана ведущая роль агрессивных липидных фракций - ЛПНП, ЛПОНП и ТГ в патогенезе атеросклероза. Дислипидемии являются ведущим фактором риска развития атеросклеротического поражения сосудов [22]. В процессе поиска новых средств, нормализующих липидный обмен, нами была подтверждена способность фуколама и его комбинации с аторвастатином корригировать липидный профиль сыворотки крови пациентов с дислипидемией.

Большинство результатов, касающихся действия полисахаридов водорослей, опубликованных в литературе, получено в экспериментах на лабораторных животных (мышах, крысах). Клинические исследования по этой проблеме единичны [23]. В связи с этим настоящие исследования, проведенные в клинических условиях в течение достаточного длительного времени (6 месяцев), являются актуальными и перспективными. Следует иметь в виду также, что к настоящему времени фукоидан из водоросли F. evanescens, который является действующим началом фуколама, стандартизован, получен нами в достаточном количестве для производства БАД, научных исследований и предклинических испытаний. Большое значение имеет и тот факт, что бурая водоросль F. evanescens содержит наибольшее количество фукоидана при практически полном отсутствии ламинарана, что значительно упрощает процедуру его выделения и стандартизации. Полисахарид нетоксичен, хорошо растворим в воде и кислых растворах.

В настоящей работе впервые установлено, что у пациентов с дислипидемиями гиполипидемическое действие фуколама на фоне базисной терапии реализуется путем постепенного снижения до уровня контроля ХС, ХСЛПНП, ТГ. Эффективность его сопоставима с таковой аторвастатина в суточной дозе 10 мг, что дает возможность нормализовать липидный профиль крови у пациентов с дислипидемией при помощи этого биопрепарата в тех случаях, когда статины по какой-либо причине не могут быть использованы, а уровень ХС в крови не превышает 7 ммоль/л.

Результаты комбинированного применения фуколама и аторвастатина в дозе 10 мг сопоставимы с действием одного аторвастатина в дозе 20 мг, что позволяет вдвое уменьшить дозу назначаемого лекарственного средства. При этом значительно снижаются атерогенные свойства крови пациентов (коэффициентов ХС не-ЛПВП и КА) и повышается значение ХС ЛПВП - отношения вследствие снижения окисленных ЛПНП. Уровень последних под действием фуколама снижался, как и в случае применения аторвастатина в дозе 10 мг. Известно, что окисленные ЛПНП играют важную роль в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца. Показано, что перекисная модификация ЛПНП сопровождается повышением их иммуногенности, в результате чего начинают продуцироваться антитела, которые являются дополнительным фактором повреждения при атеросклерозе, ишемической болезни сердца (ИБС) и других болезнях [15]. Важным моментом является то, что окисленные ЛПНП могут активировать Т-лимфоциты, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Последние, в свою очередь, могут контролировать активность макрофагов, секрецию металлопротеиназ, модулировать пролиферацию гладкомышечных клеток, образование NO, апоптоз, активацию эндотелия. При ишемической болезни сердца уровень окисленных ЛПНП характеризует тяжесть патологического процесса [16]. Учитывая эти данные, можно считать, что снижение уровня окисленных ЛПНП под действием фуколама положительно характеризует этот биопрепарат.

Более точным предиктором остаточного кардиоваскулярного риска, чем ХС ЛПНП, особенно у пациентов с повышенным уровнем ТГ является показатель ХС не-ЛПВП [10, 13]. Он зависит от содержания как ХС ЛПВП, так и ТГ, ХС ЛПНП, ХС окисленных ЛПНП [15] и используется для оценки проводимого лечения.

У пациентов, находившихся под нашим наблюдением, до лечения уровень ХС не-ЛПВП превышал таковой как у здоровых лиц, так и целевой уровень терапии (4 ммоль/л). Уже через месяц после начала лечения с использованием фуколама и базисной терапии имело место статистически значимое снижение показателя (р<0,05), а к концу срока наблюдения значение ХС не-ЛПВП было ниже целевого показателя (р<0,001).

Показатель ЛП(а) при использовании фуколама и аторвастатина в дозе 20 мг составил 34,08±2,90, при лечении аторвастатином в дозе 20 мг - 40,04±2,71. ЛП(а) представляет собой липопротеин, близкий по строению к ЛПНП и идентичен «тонущим» (sinking) пре-в-ЛП. Как и аторвастатин, фуколам улучшает состояние липидтранспортной системы крови.

Комбинированная терапия с использованием фуколама и аторвастатина в дозе 20 мг позволила к концу срока наблюдения достоверно снизить показатели ХС, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, КА, ХС не-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА1 и ЛП(а) до значений, которые были ниже таковых в контроле.

Таким образом, согласно полученным нами результатам, включение фуколама в курс терапии пациентов с ДЛП аторвастатином (как при использовании средней, так и низкой дозы), способствует более выраженному и раннему, чем при монотерапии статином, и только фуколамом снижению не только ХС и ЛПНП, но и ТГ. Еще одним немаловажным обстоятельством является то, что при комбинированной терапии гиполипидемический эффект достигался раньше, чем при других схемах лечения (уже через месяц), в то время как при терапии только статином снижение атерогенных фракций происходило к 90-му и даже к 180 дню.

Степень снижения ХС и ХС ЛПНП под действием комбинированной терапии (фуколам+10 мг аторвастатина) превосходила изменение этих показателей под действием монотерапии аторвастатином в дозе 20 мг, что свидетельствует о возможности снижения дозы статина вдвое. При использовании фуколама в комплексе с аторвастатином в дозе 20 мг наряду с гипохолестеринемическим отмечался гипотриглицеридемический эффект.

Ранее нами было установлено, что фуколам обладает не только липидкорригирующим, но также плейотропным действием - антиоксидантным, противовоспалительным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим [4]. Все это характеризует фуколам как эффективное средство сопровождения базисной терапии и может быть рекомендовано также в комбинации с аторвастатином.

В литературе представлено много работ, в которых исследователи на экспериментальных моделях характеризуют механизмы гиполипидемического действия фукоидана. На этом основании мы можем предполагать, что эти механизмы могут объяснять и действие фуколама. Фукоиданы способны ингибировать аккумуляцию липидов путем стимуляции липолиза в клетках жировой ткани (адипоцитах), ингибировать адипогенез и дифференцировку адипоцитов, либо стимулировать внутриклеточный транспорт липопротеинлипазы и уменьшать деградацию этого фермента в адипоцитах [11, 13, 16]. По-видимому, играет роль способность фукоиданов и альгинатов связывать холестерин и желчные кислоты, участвующие в транспорте жиров из кишечника в кровь [13]. Следует отметить особое значение выявленного нами снижения уровня ТГ под влиянием фукоидана, поскольку, как известно, при жировой инфильтрации печени макровезикулярного типа ТГ обычно выступают в качестве аккумулируемых липидов. Это связано с тем, что ТГ печени имеют самую высокую скорость оборота из всех эфиров жирных кислот печени, а также с отсутствием регуляции потребления жирных кислот печенью по механизму торможения обратной связи.

Способность фуколама к коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с дислипидемиями позволяет рассматривать этот биопрепарат в качестве основы при разработке новых средств для лечения атеросклеротических нарушений и рекомендовать его к дальнейшему изучению в клинических исследованиях.

Полученные результаты позволили разработать алгоритм применения фуколама без применения аторвастатина и в комбинации с этим лекарственным препаратом. Показана возможность снижения дозы статина при коррекции дислипидемии.

Литература

1. Беседнова Н.Н. Морские гидробионты - потенциальные источники лекарств // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2014; 3 (57): 4-10.

2. Макаренкова И.Д., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Сульфатированные полисахариды бурых водорослей - лиганды Толл-подобных рецепторов // Биомедицинская химия. 2012; 58(3): 318-25.

3. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации Всероссийского общества кардиологов. - М.: ВНОК, 2009. 528 с.

4. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей. Структура, ферментативная трансформация и биологические свойства / Под ред. Н.Н. Беседновой. - Владивосток: Дальнаука, 2014. - 380 с.

5. Ammar H.H., Lajili S., Ben Said R., Cerf D.L., Bouraoui A., Majdoub H. Physico-chemical characterization and pharmacological evaluation of sulfated polysaccharides from three species of Mediterranean brown algae of the genus. Cystoseira. Daru 2015; 23(1): 1. doi.org/ 0.1186/s40199-015-0089-6.

6. Kapourchali F.R., Surendiran G, Chen L, Uitz E, Bahadori B, Moghadasian MH. Animal models of atherosclerosis. World J Clin Cases. 2014; 2(5): 126-32. doi.org/ 10.12998/wjcc.v2.i5.126.

7. Marques C.T. de Azevedo T.C.G., Nascimento M.S., Medeiros V.P., Alves L.G., Denevides M.B., Rocha H.A.O., Leite E.L. Sulfated fucans extracted from algal Padina gymnospora have anti-inflammatory effect. Braz. J. Farmacogn. 2012; 22(1): 115-22.

8. Hlawaty H., Suffee N., Sutton A., Oudar O., Haddad O., Ollivier V., Laguillier-Vorizot C., Gattegno L., Letoumeur D., Chamaux N. Low molecular weight fucoidan prevents intimal hyperplasia in rat injured thoracic aorta through the modulation of matrix metalloproteinase-2 expression. Biochem Pharmacol. 2011; 81(2): 233-43. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bcp.2010.09.021.

9. Fitton J.H. Therapies from fucoidan; multifunctional marine polymers. Mar. Drugs 2011; 9(10): 1731-60. doi.org/10.3390/md9101731.

10. Kastelein J.J., Van der Steeg W.A., Holme I., Gaffney M., Cater N.B., Barter P., Deedwania P., Olsson A.G., Boekholdt S.M., Demicco D.A., Szarek M., LaRosa J.C., Pedersen T.R., Grundy S.M. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation. 2008; 117(23): 3002-9. doi.org/ 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.713438.

11. Kim K.J., Lee O.H., Lee B.Y. Fucoidan, a sulfated polysaccharide, inhibits adipogenesis through the mitogen-activated protein kinase pathway in 3T3-L1 preadipocytes. Life Sci. 2010; 86 (21-22): 791-7. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lfs.2010.03.010.

12. Patel S. Therapeutic importance of sulfated polysaccharides from seaweeds: updating the recent findings. Biotech. 2012; 2: 171-85. doi.org/ 10.1007/s13205-012-0061-9.

13. Park M.K., Jung V., Roh C. Fucoidan from marine brown algae inhibits lipid accumulation. Mar. Drugs. 2011; 9(8): l359-67. doi.org/10.3390/md9081359.

14. Tietge U.J. Hyperlipidemia and cardiovascular disease: inflammation, dyslipidemia, and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2014; 25(1): 94-5. doi.org/ 10.1097/MOL.0000000000000051.

15. Virani S.S., DeBakey M.E., Coulter S.A. Non-HDL сholesterol as a metric of good quality of care opportunities and challenges. Tex. Heart Inst. J. 2011; 38(2): 160-2.

16. Wang H., Fu Z.M., Han C.C. The potential application of marine bioactives against diabetes and obesity. American Journal of Marine Science 2014; 2(1): 1-8. doi.org/ 10.12691/marine-2-1-1.

17. Yang C.H., Tsao S.F., Ko W.S., Chiou Y.L. The oligo fucoidan inhibits platelet-derived growth factor-stimulated proliferation of airway smooth muscle cells. Marine drugs 2016; 14(1): 15. doi.org/ 10.3390/md 14010015.

18. Zaporozhets T., Besednova N. Prospects for the therapeutic application of sulfated polysaccharides of brown algae in diseases of the cardiovascular system: review. Pharm Biol. 2016; 1: 1-10. doi.org/10.1080/13880209.2016.1185444.

Размещено на Allbest.ru