Изыскание и изучение новых цереброваскулярных и противомигреневых средств

Изыскание и изучение новых цереброваскулярных и противомигреневых средств

Мирзоян Р.С.

Восстановление с помощью лекарственных средств нарушенного кровоснабжения мозга является необходимым условием обеспечения адекватной деятельности этого важнейшего органа. Для этого, с одной стороны, необходимо располагать сведениями о механизмах регуляции тонуса сосудов мозга при патологии, а с другой -- знаниями об особенностях действия фармакологических веществ на мозговые сосуды в этих условиях. Сосуды мозга богато иннервированы норадренергическими, серотонинергическими и ГАМК-ергическими волокнами, которые играют существенную роль в управлении тонусом мозговых сосудов. Если моноаминергические системы обладают сосудосуживающим действием, то ГАМК на сосуды оказывает диаметрально противоположное влияние.

Фармакологии этих нейромедиаторных систем в норме и в условиях патологии и посвящены исследования лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (г. Москва).

Норадренергическая иннервация, которая в условиях интактного мозга обладает мощным сосудосуживающим действием, не оказывает существенного влияния на мозговые сосуды после ишемического поражения мозга. Серотонин в отличие от норадреналина вызывает ухудшение мозгового кровообращения, обусловленное сужением сосудов мозга как у интактных, так и у ишемизированных животных. Это подтверждает участие серотонина в реализации констрикторных реакций сосудов мозга при мигрени и указывает на целесообразность использования этой реакции для моделирования ишемических состояний мозга, характерных для приступа мигрени. Направленный поиск нового противомигреневого препарата среди ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона позволил создать новый противомигреневый препарат -- тропоксин, который успешно проходит клинические исследования в качестве средства для профилактики приступа мигрени. При изучении влияния тропоксина на микроциркуляцию коры головного мозга у крыс в условиях ишемии, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, было показано, что препарат полностью устранял или значительно ослаблял вазоконстрикторное влияние серотонина на микрососуды мозга. Представляло интерес выяснить механизм антисеротониновой активности тропоксина, в частности, определить, какого типа серотониновые рецепторы участвуют в реализации этого эффекта.

В опытах с использованием метода радиолигандного связывания было установлено, что тропоксин конкурирует с меченым спипероном, известным антагонистом 5НТ2-типа, за места его специфического связывания. Следовательно, 5НТ2-рецепторы являются первичной мишенью антисеротониновой активности тропоксина.

Клиническое изучение тропоксина, проведенное профессором А.В. Амелиным на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (г. Санкт-Петербург), с использованием двойного слепого, плацебо контролируемого исследования позволило выявить высокую эффективность тропоксина при межприступном лечении больных мигренью. Было показано, что тропоксин достоверно по сравнению с плацебо снижает частоту приступов. Снижение частоты приступов мигрени более чем на 50% от исходного уровня было выявлено у 73% больных. Сократилась продолжительность и интенсивность головной боли на фоне приема тропоксина. По эффективности (урежение частоты приступов, уменьшение интенсивности и продолжительности головной боли) тропоксин имеет сходство c пропранололом, пизотифеном и амитриптилином, широко применяемыми для лечения больных мигренью в межприступный период. Вместе с тем в отличие от пропранолола и аминтриптилина тропоксин не обладает характерными для них побочными эффектами. Тропоксин не оказывает влияния на адренорецепторы и не обладает выраженной нейропсихотропной активностью.

Таким образом, полученные в эксперименте данные, свидетельствующие о выраженной антисеротониновой и потенциальной противомигреневой активности тропоксина, получили подтверждение в неврологической клинике. мигрень тропоксин серотонин ишемический

Исследования, посвященные систематическому изучению ГАМК-ергических механизмов в регуляции мозгового кровообращения, явились основанием для создания цереброваскулярного препарата пикамилона, который широко применяется в неврологической практике. Исследование нейромедиаторного механизма цереброваскулярного эффекта пикамилона, направленное на выяснение роли ГАМК-ергической системы в реализации действия пикамилона, проводилось с использованием антагонистов ГАМКА-рецепторов -- бикукуллина и пикротоксина. Оказалось, что эффект пикамилона не претерпевает существенных изменений в условиях блокады ГАМК-рецепторов бикукуллином. Вместе с тем на фоне действия пикротоксина имеет место блокада или значительное снижение цереброваскулярной активности пикамилона. Следовательно, в реализации цереброваскулярного эффекта пикамилона важную роль играет его влияние на проводимость хлорного канала ГАМКА-рецептора.

Дальнейшие исследования в этом направлении позволили выявить новые соединения с нейропротекторной активностью и ГАМК-ергическим механизмом действия. В качестве нового нейропротекторного препарата исследуется лекарственная композиция, содержащая пирролидон и пироглутаминовую кислоту, которые улучшают мозговое кровообращение и оказывают выраженное влияние на энергетический обмен, стимулируя процесс захвата и утилизации глюкозы. Изучение нейропротекторных свойств композиции при локальной перманентной ишемии мозга позволило установить, что пирролидон и пироглутаминовая кислота защищают от повреждений структурные компоненты головного мозга, препятствуют повышению содержания молочной кислоты и интенсивности перекисного окисления липидов, улучшают неврологический статус и почти полностью устраняют амнезию, вызванные ишемией. Исследования лекарственной композиции при глобальной преходящей ишемии мозга и глобальной ишемии, вызванной гравитационными перегрузками, показали, что цереброваскулярный эффект композиции на фоне глобальной преходящей ишемии возрастает вдвое и препарат в 2 раза повышает выживаемость крыс при моделировании глобальной ишемии мозга радиальными гравитационными перегрузками.

Нейропротекторная активность исследовалась также у оригинального селективного анксиолитика афобазола, который разрабатывается в Институте фармакологии им. В.В. Закусова под руководством С.Б. Середенина. Афобазол обладает мембранотропной активностью и, согласно данным М.Г. Баласанян, проявляет нейропротекторное действие при локальном ишемическом поражении мозга, вызванном перевязкой средней мозговой артерии. Исследовалось влияние афобазола на регионарный мозговой кровоток и состояние микроциркуляции в коре головного мозга. Эксперименты позволили установить, что афобазол вызывает увеличение мозгового кровотока у интактных крыс, которое, по-видимому, не связано с влиянием препарата на артериальное давление, так как наблюдались разнонаправленные изменения этих показателей. В следующей серии опытов исследовалось влияние афобазола на состояние микроциркуляции в коре головного мозга крыс в условиях глобальной преходящей ишемии. Оказалось, что препарат вызывает более выраженное увеличение мозгового кровотока у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга (разница статистически значима при р < 0,01).

Следующим этапом исследования явилось изучение нейромедиаторного механизма действия афобазола. В первую очередь внимание привлекла система ГАМК, потому что афобазол в опытах ex vivo предотвращает снижение бензодиазепиновой рецепции, восстанавливая чувствительность мембран к ГАМК и ионам хлора. К тому же известно, что система ГАМК играет важную роль в реализации нейропротекторного и цереброваскулярного эффектов фармакологических средств при ишемическом поражении головного мозга. Поэтому было проведено исследование, направленное на выяснение роли ГАМК-ергической системы в реализации цереброваскулярного и нейропротекторного действия афобазола. Опыты показали, что цереброваскулярный эффект афобазола значительно ослабляется на фоне действия антагонистов ГАМКА-рецепторов -- бикукуллина и пикротоксина, что указывает на важную роль системы ГАМК в механизме действия препарата. Полученные данные о способности бикукуллина и пикротоксина устранять или существенно ослаблять цереброваскулярное действие афобазола согласуются с результатами опытов ex vivo, указывающими на то, что афобазол предотвращает снижение ГАМК-бензодиазепиновой рецепции у животных с выраженной реакцией страха. По-видимому, выявленный механизм действия афобазола лежит в основе и его нейропротекторной активности.

В настоящее время эти соединения находятся на различных стадиях доклинического изучения.

Размещено на Allbest.ru