Григорьева Е.С., Суворова Е.В.

Межклеточные взаимодействия играют ключевую роль на разных этапах становления и функционирования иммунной системы. Они определяют развитие иммуноцитов, направление их миграции, осуществление многих эффекторных функций. Однако наибольшим своеобразием и специфичностью обладает межклеточная сигнализация, реализуемая в процессе развития иммунного ответа [29, 38, 39, 46, 47, 65]. Регуляция последнего осуществляется в сети прямых и обратных связей посредством участия различных дистантных и локальных механизмов, результатом воздействия которых является изменение функциональной активности иммунной системы: активация или супрессия [27, 28]. Важную роль в установлении и стабилизации контактов между взаимодействующими иммуноцитами и другими клетками макроорганизма играет цитокин-рецепторная сеть [14, 15, 27, 40]. Именно посредством цитокинов, синтезируемых и секретируемых клеткой, осуществляются лиганд-рецепторные взаимодействия за счет связывания растворимых веществ с аффинным рецептором на клеточной поверхности. Этим обеспечивается проведение сигнала внутрь клетки, вызывающее определенные изменения внутриклеточного метаболизма [2, 13-15, 33, 46].

Основным источником цитокинов в организме являются Т-лимфоциты-хелперы (Th). Активация Th-1-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-2, ИЛ-3, ИФН-г и фактор некроза опухолей-б (ФНО-б), приводит к запуску клеточного иммунного ответа. Формирование же иммунного ответа по гуморальному типу происходит при доминирующем влиянии Th-2-цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9 и др. [14, 15, 33, 40, 46, 47, 65]. Согласно современным представлениям, именно нарушение баланса продукции цитокинов Th-1/Th-2 может иметь важное патогенетическое значение в развитии многих заболеваний [2, 13, 21, 26, 42].

Особое влияние на процессы пролиферации, дифференцировки и активации лейкоцитов эозинофильного ряда оказывают медиаторы, вырабатываемые преимущественно Th-2-лимфоцитами [4, 5, 21]. Так, ключевым медиатором, модулирующим функциональную активность эозинофилов, является ИЛ-5 (эозинофилопоэтин), который относится к группе провоспалительных Th-2-цитокинов. ИЛ-5, первоначально названный фактором роста II В-клеток, избирательно стимулирует образование эозинофилов из их коммитированного предшественника КОЕ-Э. ИЛ-5 наряду с ИЛ-3 и ГМ-КСФ активирует их дегрануляцию и высвобождение цитотоксичных протеинов, регулирует экспрессию интегриновых молекул (CD11b, СD18), приводящих к увеличению циркулирующих эозинофилов, и посредством ингибирования апоптотической гибели лейкоцитов эозинофильного ряда пролонгирует время их пребывания в кровотоке [4, 5, 49, 61, 62]. Антагонистом ИЛ-5 в регуляции процессов программированной гибели эозинофилов является ИЛ-12 [49, 51].

Другим представителем цитокинов, продуцируемых Th-2-лимфоцитами, является ИЛ-4 - мощный индуктор накопления эозинофилов in vivo. Ответ на ИЛ-4 осуществляется при взаимодействии с ФНО-б, в₂-интегринами и молекулами адгезии сосудов. Так, ИЛ-4 в дозовременной зависимости стимулирует мРНК эотаксина в фибробластах кожи. При этом комплексное воздействие ИЛ-4 и ФНО-б приводит к 10-кратному увеличению трех различных биохимических форм эотаксина [8, 35, 66]. Таким образом, привлечение эозинофилов при развитии ИЛ-4-зависимых реакций частично может быть следствием Th-2-зависимой индукции эотаксина в фибробластах кожи, так как Th-2-лимфоциты сами не продуцируют эотаксин. Вместе с тем ИЛ-4 и ФНО-б в присутствии ИЛ-13 обладают способностью активировать эозинофилы in vitro путем повышения на мембране последних презентации CD69, обусловливая тем самым снижение апоптотической гибели эозинофильных гранулоцитов. Подобный синергический эффект наблюдается также при сочетании ИЛ-4 и ИЛ-13 с ИЛ-5 [8]. Следует отметить, что эозинофильные гранулоциты способны самостоятельно секретировать ИЛ-4, избыточные концентрации которого вызывают усиление адгезии эозинофилов и базофилов к эндотелию сосудов, привлекая в очаг воспаления дополнительные порции лейкоцитов эозинофильного ряда [2]. При взаимодействии ИЛ-4 с одноименным рецептором осуществляется широкий спектр иммунологических функций: пролиферация лимфоцитов, поляризация дифференцировки Т-лимфоцитов в направлении Th-2-типа, активация В-лимфоцитов, переключение синтеза иммуноглобулинов [13-15]. ИЛ-4R-комплекс был обнаружен на B-клетках, Т-лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, эндотелиальных клетках и гепатоцитах, что согласуется с широким диапазоном биологических действий ИЛ-4 [56, 65]. Сигнализация ИЛ-4 также стимулирует продукцию гранулоцитарного (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих (ГМ-КСФ) факторов, экспрессию генов МНС I класса и адгезивных молекул, ингибирует продукцию Th-1-цитокинов (ИЛ-2 и ИФН-г) [65]. Активаторами экспрессии рецептора ИЛ-4 может служить как сам ИЛ-4, так и значительные концентрации ИЛ-7 [39, 47, 48].

Одним из основных регуляторов пролиферации и дифференцировки эозинофилов на ранних стадиях развития клеток является ИЛ-3 - панспецифический гемопоэтин, получивший свое название в связи со способностью стимулировать рост и дифференцировку как мультипотентных, так и унипотентных стволовых клеток-предшественников гранулоцитов и тучных клеток. ИЛ-3 необходим не только на ранней стадии образования эозинофилов, он пролонгирует выживаемость эозинофильных лейкоцитов. Кроме того, ИЛ-3 играет важную роль в регуляции цитотоксичности эозинофилов. Под его влиянием усиливается антителозависимая цитотоксичность эозинофильных гранулоцитов и выделение LTC4, накопление низкоплотностной субпопуляции эозинофилов [62, 68].

В качестве регулятора роста и дифференцировки клеток-предшественников моно- и полинуклеарных фагоцитов, в частности эозинофилов, выступает также ГМ-КСФ, который способен повышать цитолитическую активность и антителозависимую цитотоксичность зрелых лейкоцитов эозинофильного ряда за счет усиления экспрессии молекул адгезии на мембране последних [10].

Немаловажную роль в регуляции выживаемости эозинофилов играет медиатор Th-1 иммунного ответа - ФНО-б, механизм действия которого связан со способностью усиливать продукцию ГМ-КСФ. В основе этого эффекта лежит транслокация ядерного фактора NF-kB, что является обязательным компонентом для всех этапов продукции ГМ-КСФ [5, 68]. Следует отметить, что с участием ФНО-б может осуществляться лизис клеток-мишеней при гельминтозах и опухолевом росте [4, 5].

Известно, что процесс рекрутирования эозинофилов наряду с ИЛ-5 регулируется эотаксином - хемокином, специфично действующим в отношении эозинофилов, который впервые был обнаружен в бронхоальвеолярной жидкости аллергизированных морских свинок [35]. Основными продуцентами данного медиатора являются эпителиальные клетки и эозинофильные гранулоциты. Эозинофилы человека экспрессируют большое число рецепторов CCR3 для эотаксина. В отличие от других СС-хемокинов эотаксин имеет высокую селективность по отношению к своему рецептору. На различных моделях in vivo показано, что эотаксин привлекает в очаг аллергического воспаления исключительно эозинофилы [12, 35]. Эотаксин не активен в отношении нейтрофилов и моноцитов, однако является слабым хемоаттрактантом для Т-лимфоцитов, преактивированных ИЛ-2 и базофильных лейкоцитов. Последние способствуют повышению экспрессии мРНК эотаксина в эпителиальных клетках и уровня эотаксина в дыхательных путях при бронхиальной астме [35, 39].

Таким образом, существующая между клетками иммунной системы и эозинофилами взаимонаправленность эффектов обусловлена, с одной стороны, иммунорегулирующим действием иммуноцитов, что определяет эозинофилы как эффекторное звено иммунных реакций, а с другой - способностью эозинофильных гранулоцитов синтезировать широкий спектр медиаторов, обладающих иммуномодулирующей способностью. Дизрегуляция данных эффектов может обусловливать сдвиг процессов созревания, дифференцировки и активации эозинофилов, что приводит к их длительному пребыванию в периферической крови [5, 6, 8, 53].

Дизрегуляция цитокинопосредованных механизмов кооперации иммунокомпетентных клеток и эозинофилов в реализации феномена эозинофилии

Сбалансированность цитокиновой регуляции основывается на равновесии альтернативных по биологической активности пулов молекул, нарушение которого ведет к развитию патологии [15, 54, 65]. Согласно современным представлениям, любой патологический процесс характеризуется изменением в балансе системы цитокинов, регулирующих клеточные и гуморальные реакции иммунитета, что сопровождается изменением соотношения основных медиаторов, продуцируемых Th-1- и Th-2-лимфоцитами. Так, дисбаланс цитокинового профиля, ориентированный на Th-2 иммунный ответ, может иметь важное патогенетическое значение в механизмах формирования феномена эозинофилии при патологических процессах разного генеза [4, 5, 69].

Многочисленные исследования особенностей реагирования системы иммунитета на различные антигенные структуры, как в норме, так и при типовых патологических процессах, свидетельствуют о том, что ключевая роль в реализации адекватного иммунного ответа принадлежит лимфоцитам периферической крови [2, 14, 15, 33, 40]. При заболеваниях, ассоциированных с высокой эозинофилией (аллергозы, паразитарные инвазии, гемобластозы), развивается выраженный дисбаланс основных субпопуляций лимфоцитов. Так, тканевые гельминтозы и злокачественные заболевания системы крови сопровождаются индукцией В-звена и, напротив, депрессией Т-популяций лимфоцитов (CD4, CD8) с ослаблением хелперно-супрессорной ассоциации (CD4/CD8) [17, 18]. Иммунологическая недостаточность при гемобластозах отражает агрессивность течения заболевания, что, вероятно, может обусловливать их неблагоприятный прогноз [8, 9, 60].

Основой иммунного ответа при тканевых гельминтозах является высокая продукция IgE и активация ими ключевых клеток-эффекторов противопаразитарного ответа - эозинофилов. При этом попадающие в кровоток эпитопы антигенов гельминтов индуцируют продукцию активированными CD4⁺-лимфоцитами медиаторов Th-2 иммунного ответа, способствующих выживанию и устойчивости к апоптозу эозинофильных гранулоцитов. В свою очередь, эозинофилы, секретируя иммунорегуляторные молекулы (ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИФН-г), обусловливают активацию лимфоцитов и дальнейшую поляризацию иммунного ответа в направлении Th-2-типа [19, 24-26]. Однако на экспериментальной модели инвазии Shistosoma mansoni A.T. Vella и соавт. (1992) показали, что иммунный ответ при данном гельминтозе развивается через стадии Th-0 и Th-1, и лишь к 7-му дню в крови возрастает уровень ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 [70]. По данным H. Helmby (1993), развитие иммунного ответа при трихинеллезе также протекает первично на фоне активации Th-1, и только к 8-му дню в кишечнике развивается тучноклеточная реакция, обусловленная продукцией Th-2-цитокинов [54]. Вместе с тем, по мнению F.D. Finkelman и соавт. (1994), формирование иммунного ответа при экспериментальном ниппостронгилезе при первичном заражении определяется стимуляцией ИЛ-12 экспрессии генов ИФН-г и ИЛ-10 с преимущественным угнетением активности популяции Th-2-лимфоцитов [51]. Подавление продукции IgE, пролиферации тучных клеток и эозинофилов, по мнению исследователей, способствует выживанию и генерации зрелых гельминтов. Кроме того, обнаружено, что у лиц, иммунных к заражению онхоцерками, в ответ на специфический антиген одновременно возрастает продукция как ИЛ-2, так и ИЛ-4 лимфоцитами периферической крови, что, по мнению C. Steel и T. Nutman, может быть связано с ограниченностью разделения CD4⁺-клеток на Th-1 и Th-2 популяции [67].

При альвеолярном эхинококкозе печени с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) D. Sturm и соавт. (1991) установили экспрессию мРНК ИЛ-2 и ИФН-г в мононуклеарах периферической крови [69]. Однако после стимуляции специфическим антигеном обнаружена высокая продукция ими ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10 и, особенно, ИЛ-5. Поляризация иммунного ответа в направлении Th-2-типа была выявлена также при остром и хроническом описторхозе [17]. Данное обстоятельство может быть обусловлено способностью антигенов описторхисов определенным образом стимулировать популяции Th-2-лимфоцитов [24, 26].

Приведенные данные свидетельствуют о неоднозначной роли Th-1- и Th-2-клонов CD4⁺-лимфоцитов в защите от инвазии при различных гельминтозах. По данным одних авторов, преобладание Th-2-популяции определяет развитие тяжелой, прогрессирующей болезни [24, 51], другие исследователи полагают, что избыточная продукция Th-2-цитокинов в синергизме с высокой эозинофилией периферической крови обусловливает освобождение организма от зрелых паразитов и прекращение лавропродукции [64, 69].

Опухолевый процесс представляет собой параллельное существование двух систем: иммунокомпетентных клеток-цитокинов и опухолевых клеток-цитокинов. Известно, что изменения в системе иммуно-регуляторных медиаторов при злокачественном росте могут иметь количественный и качественный характер и проявляться дисбалансом продукции Th-1- и Th-2-интерлейкинов. Так, развивающийся дисбаланс цитокинового профиля при неопластических заболеваниях системы крови, ориентированный на Th-2-тип иммунного ответа, может иметь важное значение в реализации патогенеза гемобластозов, ассоциированных с высокой эозинофилией периферической крови [4, 5, 63]. Исследованиями in vitro, выполненными в межкафедральной лаборатории молекулярной медицины СибГМУ, показано повышение продукции мононуклеарами ключевых цитокинов Th-2-типа (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-4), принимающих участие в процессах пролиферации и дифференцировки эозинофильных гранулоцитов у пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови, сопровождающимися эозинофилией. Однако снижение ФГА-стимулированной секреции данных медиаторов свидетельствует об угнетении способности Th-2-субпопуляции лимфоцитов продуцировать иммуноцитокины при вышеуказанных заболеваниях в условиях стимуляции их внутриклеточного метаболизма [18].

Гемобластозы - опухоли, состоящие из цитокинпродуцирующих и цитокинреагирующих клеток. Опухолевые клетки кроветворной системы могут сами продуцировать цитокины в качестве аутокринных ростовых факторов: ИЛ-6 - при миеломе [7, 36, 63], волосатоклеточном лейкозе, саркоме Капоши, карциноме почки [9, 38]; ФНО-б - при лейкемии, нейробластоме [8, 36]; ИЛ-10 - при лимфоме [9, 57]. Генетически измененные клетки могут стимулировать также иммуноциты к продукции цитокинов - паракринных ростовых факторов: ИЛ-6 - при миеломе; ИЛ-10, ИЛ-2, ФНО-б - при лимфомах [8, 38, 55].

По данным ряда исследователей, эозинофилия, ассоциированная с лимфопролиферативными заболеваниями и сопровождающей их пролиферацией опухолевых клонов Т-клеток, связана с продукцией эозинофилстимулирующих цитокинов, таких как ИЛ-5, ИЛ-3, ГМ-КСФ [58, 59, 66]. При этом было показано, что у данной категории пациентов опухолевые клетки, обладающие фенотипом СD3-СD4⁺ или СD3⁺СD4-СD8-, имели клональную реанжировку Т-клеточного рецептора и продуцировали избыточное количество цитокинов, стимулирующих эозинофилопоэз, среди которых превалировала продукция ИЛ-5 [8, 58, 60].

Таким образом, предполагаемой причиной высокой эозинофилии при гемобластозах могут являться хемотаксические факторы, вырабатываемые трансформированными клетками крови.

Как уже упоминалось ранее, доминирующую роль в установлении и стабилизации контактов между взаимодействующими иммуноцитами и эозинофилами играет цитокин-рецепторная сеть [2, 13-15, 33, 46-48]. Клетки воспринимают цитокиновые сигналы через соответствующие рецепторы на их плазматической мембране [27]. При этом для каждого цитокина существует высокоспецифичный и высокоаффинный мембранный рецептор, который является первичным акцептором действия для соответствующих белковых лигандов и осуществляет трансдукцию сигнала внутрь клетки-мишени. В свою очередь, клетка-мишень может продуцировать рецепторы в растворимой или трансмембранной форме [37]. Высокоаффинные рецепторы, как правило, не экспрессируются постоянно на поверхности клетки, а появляются только в состоянии ее активации - при взаимодействии клетки с антигеном или самим цитокином [33, 38, 39].

Известно, что мембрана эозинофилов несет на своей поверхности разнообразные антигенные структуры, среди которых несомненный интерес представляют рецепторы для цитокинов [5, 8, 22]. Следует отметить, что в современной литературе имеется недостаточное количество фактических данных, свидетельствующих об изменении рецепторного аппарата на эозинофильных гранулоцитах как в норме, так и при реализации патологических процессов. Н. Nagase и соавт. (2001) показали, что снижение общего уровня экспрессии мембранного рецептора для ИЛ-3 на эозинофилах играет важную роль в запуске апоптотического ответа, а снижение экспрессии ИЛ-4R замедляет миграцию эозинофилов в ткани и усиливает их способность к длительной рециркуляции в кровотоке [62]. Вместе с тем многие типы клеток способны синтезировать низкий уровень растворимого ИЛ-4R, продукция которого регулируется преимущественно активацией Т-клеток и концентрацией ИЛ-4 в сыворотке крови [2, 63]. В отношении презентации ГМ-КСФ-R на клетках эозинофильного ряда при различных заболеваниях сведения литературы также весьма немногочисленны. Существуют данные о том, что усиление экспрессии ГМ-КСФ-R на эозинофилах повышает выживаемость последних [66]. Однако при избыточном содержании лейкоцитов эозинофильного ряда в периферической крови результатом связывания ГМ-КСФ-R с лигандом может быть отсутствие стимулирующего действия хемотаксинов (эотаксина) и потенцирование апоптотической гибели эозинофилов [49]. Кроме того, эозинофилы человека экспрессируют большое число рецепторов CCR3 для эотаксина. Повышенная продукция последнего приводит к стимуляции эозинофилопоэза с усилением активации и дегрануляции эозинофилов [35, 61]. эозинофильный лейкоцит иммунокомпетентный клетка

Согласно современным данным, инвазия O. felineus, ассоциированная с высокой эозинофилией, сопровождается увеличением количества клеток эозинофильного ряда, экспрессирующих ИЛ-3R, ИЛ-4R, ИЛ-5R и ГМ-КСФ-R. Повышенная презентация данных рецепторных структур на эозинофилах при описторхозе может быть результатом избыточной продукции соответствующих медиаторов иммунокомпетентными клетками [34, 42, 67]. Вместе с тем, усиление экспрессии рецепторного аппарата на эозинофильных лейкоцитах, выявляемое при злокачественных заболеваниях системы крови, с одной стороны, может быть обусловлено компенсацией дефицита ростовых и активационных медиаторов. С другой стороны, возможна аутокринная стимуляция эозинофилами собственной дифференциации и активации за счет способности клеток продуцировать большой спектр гемопоэтических и противовоспалительных цитокинов [22, 49, 50, 52]. Следует отметить, что при миелопролиферативных заболеваниях, сопровождающихся высокой эозинофилией, клетки-предшественники эозинофильного ряда экспрессируют на своей поверхности высокоаффинные рецепторы для ИЛ-5, что обусловливает их повышенную цитотоксичность [16, 49].

Таким образом, цитокининдуцированное усиление экспрессии рецепторного аппарата эозинофилами может обусловливать дисбаланс в системе кооперативного взаимодействия клеток и являться одним из основных механизмов, лежащих в основе пролонгированного пребывания эозинофильных гранулоцитов в периферической крови при патологических процессах разного генеза.

Длительная эозинофилия и появление в кровотоке эозинофильных лейкоцитов с увеличенным сроком рециркуляции при различных заболеваниях могут быть обусловлены подавлением системы апоптотической гибели эозинофилов или ее дефектами [5, 8]. Как известно, апоптоз представляет собой общебиологический механизм, ответственный за поддержание постоянства численности клеток в макроорганизме, а также элиминацию дефектных клеток [3, 30, 31, 47, 48]. Нарушение реализации программированной клеточной гибели приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза [30].

На сегодняшний день известно, что многие цитокины являются индукторами апоптоза как в норме, так и при патологических процессах разного генеза. Так, ИЛ-12 индуцирует реализацию программированной клеточной гибели натуральных киллеров, ИЛ-4 и ИЛ-10 - периферических моноцитов человека, ИЛ-10 - Т-лимфоцитов [56, 63, 68]. Вместе с тем выявлена большая группа цитокинов, при действии которых запускается эндогенная программа защиты клеток от апоптоза. Так, по данным Н.М. Бережной и соавт. (2005), ИЛ-5 активирует эозинофилы периферической крови и увеличивает их выживаемость in vitro, задерживая апоптоз [5]. Аналогичные данные были получены в эксперименте M. Lampinen и соавт. (2004) при культивировании эозинофильных гранулоцитов в присутствии ИЛ-3 и ГМ-КСФ [58]. При этом показано, что последний участвует не только в процессах пролиферации и созревания эозинофилов, но и в реализации апоптотической гибели в связи с отсутствием стимулирующего действия хемотаксинов. В свою очередь, эотаксин и другие хемотаксические факторы сами по себе не способствуют выживанию или, напротив, апоптозу лейкоцитов эозинофильного ряда [8, 62].

Как уже указывалось ранее, эозинофил является одной из наиболее агрессивных эффекторных клеток воспаления. Следует отметить, что цитотоксический потенциал эозинофильных гранулоцитов, направленный на элиминацию чужеродных антигенов (гельминты, опухолевые клетки и т.д.), осуществляется за счет различных механизмов микробицидности [5, 12, 16]. Компоненты гранул эозинофилов могут участвовать как в кислородзависимых (с преимущественным выделением токсичных метаболитов кислорода и оксида азота), так и в кислороднезависимых механизмах киллинга, связанных с секрецией катионных протеинов (большого основного, эозинофильного катионного, Х-белка, пероксидазы) [5, 26, 42, 45]. В системе in vitro показана также возможность спонтанной цитотоксичности эозинофилов [21, 45].

По данным ряда исследователей, при различных заболеваниях (гельминтозы, аллергозы, гемобластозы), сопровождающихся синдромом эозинофилии, регистрируется увеличение содержания компонентов гранул эозинофилов, обладающих протеолитической активностью, и активных форм кислорода, осуществляющих кислородзависимый лизис клеток-мишеней [5, 11, 42]. Вместе с тем в ходе исследования цитотоксического потенциала эозинофилов перитонеальной полости мышей, инфицированных мезоцистоидами, было установлено, что эозинофилы гетерогенны по уровню микробицидности и при сниженной плотности гранул в этих клетках их активность была значительно выше. Такие эозинофилы экспрессировали мРНК перфорина, гранзима В и FasL. При этом использование ингибиторов различных путей биоцидной активности низкоплотностных эозинофилов показало, что основным механизмом их цитотоксичности является гранзим-В-зависимый [5, 16, 26].

Следует отметить, что повышенное содержание цитотоксических компонентов цитоплазмы эозинофилов у пациентов со злокачественными заболеваниями крови и описторхозной инвазией может быть обусловлено влиянием различных хемотаксических факторов. Среди них особую роль играют цитокины (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-4, ГМ-КСФ), секретируемые как мононуклеарны-ми клетками, так и самими эозинофилами, потенции-руя тем самым функциональную активность последних [1, 2, 5, 14, 16, 17].

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о способности ИЛ-5 стимулировать цитотоксические Т-лимфоциты и участвовать в апоптозе, что было показано в опытах с ИЛ-5 чувствительной эритролейкемической линией TF-1, позволивших предположить возможную противоопухолевую активность цитокина [50, 61]. Данное обстоятельство подтверждает ряд экспериментальных исследований о цитотоксическом действии активированных ИЛ-5 эозинофилов в отношении клеток-мишеней. При этом активированные ИЛ-5 эозинофильные лейкоциты способны повреждать опухолевые клетки путем выделения катионного и большого основного протеинов [5, 60, 64]. Кроме того, влияние ИЛ-3, Г-КСФ и ГМ-КСФ усиливает антителозависимую цитотоксичность эозинофилов с накоплением эозинофилов низкой плотности [49, 64]. ГМ-КСФ способен повышать также цитолитическую активность зрелых лейкоцитов эозинофильного ряда за счет усиления презентации молекул адгезии на мембране последних [68]. Следует отметить, что лизис клеток-мишеней при гельминтозах и опухолевом росте может осуществляться с участием ФНО-б [4, 5]. ФНО-б-зависимая цитотоксичность происходит с включением пероксидазы, что объясняет повреждение различных тканей при эозинофилиях, протекающих с повышением уровня ФНО-б [3, 6]. Так, значительное напряжение механизмов микробицидности лейкоцитов эозинофильного ряда обусловливает формирование их высокого цитотоксического потенциала, действие которого может реализоваться не только в отношении антигенных структур, но и клеток макроорганизма, что являяется причиной повреждения тканей и определяет негативное влияние длительной эозинофилии крови при типовых патологических процессах.

Заключение

Таким образом, патологические процессы разного генеза, ассоциированные с выраженной эозинофилией периферической крови, сопровождаются нарушением продукции ряда ключевых иммунорегуляторных цитокинов, регулирующих процессы пролиферации, дифференцировки и активации лейкоцитов эозинофильного ряда. Следует признать, что в настоящее время обозначены не все теневые стороны дисбаланса цитокинового каскада в механизмах формирования данного феномена. Углубленное изучение закономерностей нарушений цитокин-рецепторной кооперации иммунокомпетентных клеток и эозинофильных гранулоцитов позволит расширить существующие сегодня представления о патогенезе синдрома эозинофилии при патологических процессах разного генеза и даст возможность разработать новые подходы к патогенетически оправданной коррекции данного синдрома.

В статье приводятся результаты исследований, поддержанных Советом по грантам при Президенте Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ Российской Федерации №НШ-1051.2003.4. Исследование выполнено в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 гг.» (государственные контракты №02.442.11.7056 и 02.445.11.7110).

Литература

1. Анаев Э.Х. Эозинофилы и эозинофилии // Пульмонология и аллергология. 2002. №3. С. 15-18.

2. Беклемишев И.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа // Иммунология. 1998. №5. С. 15-20.

3. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопр. биологии, медицины и фарм. химии. 1998. №4. С. 15-23.

4. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1. №1. С. 45-61.

5. Бережная Н.М., Чехун В.Ф., Сепиашвили Р.И. Эозинофилы, базофилы и иммуноглобулин Е в противоопухолевой защите // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. №1. С. 38-49.

6. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. №5. С. 11-16.

7. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. 572 с.

8. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 1. М., 2002. 280 с.

9. Воробьев А.И., Кременецкая А.М., Лорие Ю.Ю. и др. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы // Терапевт. арх. 2000. №7. С. 9-13.

10. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. Динамическая теория регуляции кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза // Мед. иммунология. 2001. Т. 3. №4. С. 487-497.

11. Гриншпун Г.Д., Виноградова Ю.Е. Эозинофилы и эозинофилии // Терапевт. арх. 1983. №10. С. 87-90.

12. Джальчинова В.Б., Чистяков Г.М. Эозинофилы и их роль в патогенезе аллергических заболеваний // Рос. вест. пренатологии и педиатрии. 1999. №5. С. 42-45.

13. Ешану В.С. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. №5. С. 11-16.

14. Кашкин К.Е. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клинич. лаб. диагностика. 1998. №11. С. 21-31.

15. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гумморального иммунитета // Иммунология. 2002. №2. С. 77-79.

16. Комарова Л.С., Зуева Е.Е., Михайлова Н.Б. Опыт определения триптазы эозинофильного катионного белка у пациентов с эозинофилией различного происхождения // Мед. иммунология. 2004. Т. 6. №3-5. С. 353-354.

17. Литвинова Л.С., Колобовникова Ю.В., Григорьева Е.С. и др. Изменение продукции ИЛ-4 иммунокомпетентными клетками при хроническом описторхозе // Науч. труды I съезда физиологов СНГ. Сочи, Дагомыс, 19-23 сент. 2005 / Под ред. Р.И. Сепиашвили. Т. 2. С. 118-119.

18. Литвинова Л.С., Колобовникова Ю.В., Рязанцева Н.В. Иммунорегуляторная роль интерлейкина-4 при гемобластозах // Материалы междунар. конгр. «Иммунитет и болезни: от теории к терапии». Москва, 3-7 окт. 2005. С. 170.

19. Литвинова М.А. Описторхоз с позиций биологической медицины // Паразитар. болезни. 2003. №2. С. 32-37.

20. Логинов А.С., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Екисенина Н.И. Эозинофильный гастроэнтерит // Терапевт. арх. №2. 1998. С. 77-79.

21. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE // Иммунология. 1993. №5. С. 11-18.

22. Минеев В.Н., Иванова В.В., Нестерович И.И. Костный мозг и эффекторные клетки при аллергии // Аллергология. 2000. №5. С. 27-35.

23. Мокеева Р.А., Цветаева Н.В., Семенова Е.А. и др. Патология сердца при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме // Терапевт. арх. №12. 2000. С. 59-62.

24. Озерецковская Н.Н. Органная патология в острой стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2000. №3. С. 3-6.

25. Озерецковская Н.Н. Органная патология в хронической стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2000. №4. С. 9-13.

26. Озерецковская Н.Н. Эозинофилия крови и иммуноглобулинемия Е: особенности регуляции при гельминтозах и аллергический болезнях // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1997. №2. С. 3-7.

27. Основы иммунологии / Под ред. А. Ройта. М.: Мир, 1991. С. 328.

28. Основы иммунологии / Под ред. А.А. Ярилина. М.: Медицина, 1999. 60 с.

29. Пинегин Б.В., Чередеев А.Н., Хаитов Р.М. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения // Вестн. РАМН. 1999. №5. С. 11-13.

30. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. №4. С. 237-243.

31. Самуилов В.И. Программируемая клеточная смерть // Биохимия. 2000. Т. 65. Вып. 8. С. 1032-1041.

32. Семенкова Е.Н., Моисеев С.В., Наместникова О.Г. Клинические аспекты гиперэозинофилии // Клинич. медицина. №2. 2004. С. 28-31.

33. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. №2. С. 16-21.

34. Трапезников Н.Н., Поддубная И.В., Артамонов Т.И. Справочник по онкологии. М.: Каппа, 1996. 624 с.

35. Токмалаев А.К. Гельминтозы человека // Рос. мед. журн. 2001. Т. 9. №16.

36. Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции // Иммунология. 2001. №5. С. 7-10.

37. Тугуз А.Р., Данилина Д.В., Громова Е.Г. и др. Спонтанная и стимулированная интерлейкином-2 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором продукция цитокинов нейтрофильными гранулоцитами здоровых доноров // Иммунология. 2002. №3. С. 156-158.

38. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вестн. РАМН. 1999. №5. С. 28-32.

39. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. №5. С. 4-7.

40. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. 431 с.

41. Хорошко Н.Д., Мокеева Р.А., Туркина А.Г. и др. Гипер-эозинофильный вариант PH-положительного хронического миелолейкоза // Терапевт. арх. 1998. №7. С. 30-36.

42. Черногорюк Г.Э. Эозинофилия при хроническом описторхозе как фактор риска эрозивно-язвенной патологии желудка и воспалительных заболеваний бронхолегочной системы (клинико-морфологические аспекты): Дис. … д-ра мед. наук. Томск, 2002. 215 с.

43. Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания // Терапевт. арх. 2003. №3. С. 5-15.

44. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. СПб., 2000. 446 с.

45. Яковлева В.В., Степанова Т.Ф., Андросова Е.В. и др. Рост содержания лизосомальных катионных белков полиморфно-ядерных лейкоцитов как ответ организма на описторхозную инвазию // Мед. паразитология. 2003. №3. С. 7-10.

46. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе // Вестн. РАМН. 1999. №4. С. 25-29.

47. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунология. 2001. №4. С. 16-20.

48. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. №5. С. 7-14.

49. Barnes P.J. Differential regulation of human eosinophil IL3, IL5, and GM-CSF receptor alpha-chain expression by cytokines // J. Immunol. 2003. №5. P. 175.

50. Bochner B.S. Systemic activation of basophils and eosinophils: markers and consequences // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 5. №2. P. 292-302.

51. Finkelman F.D., Madden K.B., Cheever A.W. et al. Effects of interleukin 12 on immune responses and host protection in mice infected with intestinal nematode parasites // J. Exp. Med. 1994. V. 156. №9. P. 1463-1471.

52. Foster P.S., Mould A.W., Yang M. et al. Elemental signals regulating eosinophil accumulation in the lung // Immunol. Rev. 2001. V. 6. №7. P. 179-181.

53. Hamelmann E., Gelfand E.W. IL 5-induced airway eosinophilia - the key to asthma? // Immunol. Rev. 2001. V. 5. №2. P. 179-182.

54. Helmby H. IL18 Regulates intestinal mastocytosis and Th2 cytokine production independently of IFN-г during trichinella spiralis infection // J. Immunol. 1993. V. 169. P. 2553-2560.

55. Hsu S.M., Xie S.S., Hsu P.L. Interleukin-6, but not interleukin-4, is expressed by Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease with or without histologic features of Castleman's disease // Am. J. Pathol. 1992. V. 141. №1. Р. 129-138.

56. Ishizaka A. The inductive effect of interleukin-4 on IgG-4 and IgE synthesis in human peripheral blood lymphocytes // Hokkaido Igaku Zasshi. 1991. V. 66. №4. Р. 502-509.

57. Kuroda J., Kimura S., Akaogi T. Aggressive natural killer leukemia/lymphoma // Ann. Hematol. 2000. V. 9. №9. P. 519-520.

58. Lampinen M., Carlson M., Hakansson L.D. Cytokine-regulated accumulation of eosinophils in inflammatory disease // Allergy. 2004. V. 8. №10. P. 425-430.

59. Mainou-Fowler T., Proctor S.J., Taylor P.R. Interleukin-4 production by peripheral blood lymphocytes in patients with classical Hodgkin lymphoma // Leun. Res. 2004. V. 28. №2. Р. 159-166.

60. Merz H., Fliedner A., Orscheschek K. et al. Cytokine expression in T-cell lymphomas and Hodgkin's disease. Its possible implication in autocrine or paracrine production as a potential basis for neoplastic growth // Am. J. Pathol. 1991. V. 139. №5. Р. 1173-1180.

61. Mordvinov V.A., Sanderson C.J. Regulation of IL 5 expression // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2001. V. 5. №1. P. 345-351.

62. Nagase H., Miyamasu M., Yamaguchi M. et al. Regulation of chemokine receptor expression in eosinophils // Int. Arch. Allergy Immunol. 2001. V. 1. №10. P. 29-32.

63. Newcom S.R., Ansari A.A., Gu L. Interleukin-4 is an autocrine growth factor secreted by the L-428 Reed-Sternberg cell // Blood. 1992. V. 79. №1. Р. 191-197.

64. Ohmiya N., Ustun S., Turgay N. et al. Interleukin (IL) 5 levels and eosinophilia in patients with intestinal parasitic diseases // J. Exp. Med. 1997. V. 172. №7. P. 1563-1572.

65. Pritchard D.I., Ohta A., Tashiro T. et al. Manipulation of Th1/Th2 balance in vivo by adoptive transfer of antigen-specific Th1 or Th2 cells // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1993. V. 15. №6. P. 45-68.

66. Serrano D., Ghiotto F., Roncella S. et al. The patterns of IL2, IFN-gamma, IL4 and IL5 gene expression in Hodgkin's disease and reactive lymph nodes are similar // Haematologica. 1997. V. 82. №5. Р. 542-549.

67. Steel C., Nutman T. Regulation of IL 5 in onchocerciasis. A critical role for IL 2 // J. Immunol. 1993. V. 150. №3. P. 5511-5518.

68. Steinke J.W. Interleukin-3, but not granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-5, inhibits apoptosis of human basophils through phosphatidylinositol 3-kinase: requirement of NF-kappaB-dependent and -independent pathways // Immunology. 2002. V. 3. №5. P. 306-309.

69. Sturm D., Menzel J., Gottstein B. et al. Interleukin-5 is the predominant cytokine produced by peripheral blood mononuclear cells in alveolar echinococcosis // Infect. Immun. 1995. V. 63. №8. P. 1688-1697.

70. Vella A.T., Pearce E.J. CD4⁺ Th2 response induced by Schistosoma mansoni eggs develops rapidly, through an early, transient, Th0-like stage // J. Immunol. 1992. V. 148. P. 2283-2290.

Размещено на Allbest.Ru