Сучасний погляд на фактори ризику злоякісних новоутворень щитоподібної залози: системний аналіз

У результаті пошуку було знайдено 297 джерел, серед яких для системного аналізу відібрано 119. Результати аналізу представлені у таблиці у вигляді показників взаємозв'язку ЗНЩЗ та досліджених факторів ризику.

Єдиним беззаперечним та повністю доведеним фактором ризику розвитку ЗНЩЗ, на думку багатьох дослідників, на даний момент була і залишається дія іонізуючого випромінювання (ІВ) [8]. Як свідчить Черенько С.М. зі співавт. (2017), серед 5092 прооперованих з приводу РЩЗ за період 2000-2015 р. 1/4 (25,84%) становили пацієнти, які потрапили під вплив ІВ внаслідок аварії на ЧАЕС та на момент аварії мали вік від 0 до 17 років (діти від 0 до 5 років 6,54%). Схожі результати, пов'язані з дозою опромінення, були отримані Zablotska L.B. et al. (2011) [9, 10]. Отже, латентний період виникнення радіаційно-індукованих випадків ЗНЩЗ починається через 4-5 років після опромінення і триває до сьогодні. Це означає, що особи, які потрапили під дію ІВ у відповідному віці у 1986 р. потребують довічного нагляду. Аналогічну точку зору стосовно найбільш забруднених радіойодом областях України та Росії, висловлює Фузік М.М. зі співавт. (2014), Іванов В.К. зі співавт. (2016) і Кащєєв В.В. зі співавт. (2015) [11-13]. Результати проведених чотирьох скринінгових досліджень у період 1998-2007 р. з охопленням 12 514 пацієнтів, яким на момент аварії було більше 18 років, за даними Brenner A.V. et al. (2011), встановили, що підвищений ризик РЩЗ, пов'язаний з I-131, зберігається і через два десятиріччя та призводить переважно до розвитку папілярних форм (94%) [14].

Присяжнюком А.Є. зі співавт. (2013) встановлено, що найбільш вагоме перевищення національного рівня захворюваності на РЩЗ спостерігається:

• в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС у 5 разів,

• в евакуйованих у 4,3 разу,

• у жителів найбільш забруднених радіонуклідами територій України в 1,3 разу [15].

Аналогічні показники простежувались в інших країнах світу, які зазнали впливу іонізуючого випромінювання у значних масштабах. Так, Furukawa K. et al. (2013) проаналізували дані захворюваності на РЩЗ з 1958 до 2005 р. осіб, які вижили після бомбардування Хіросіми і Нагасакі (n=105 401). Вони визначили, що 36% випадків РЩЗ це результат опромінення осіб до 20-річного віку [16]. Tsuda T. et al. (2016) повідомили про найвищий коефіцієнт захворюваності протягом 4 років після аварії на АЕС Фукусіма у центральному районі префектури, яка знаходилась на відстані 50-60 км від атомної електростанції, де мешканців не евакуювали [17]. Нещодавній мета-аналіз Kim J. et al. (2016) визначив, що проживання в радіусі менш ніж 20 км від атомних електростанцій також здатне підвищувати ризик виникнення РЩЗ (OR=1,75; 95% ДІ: 1,17-2,64), проте у дослідженнях високої якості даний зв'язок був негативним [18]. Отже, захворюваність на ЗНЩЗ серед населення, яке зазнало впливу іонізуючого випромінювання, в 1,3-5 разу вище, ніж у загальній популяції. На частку опромінених осіб віком 0-17 років припадає 25-36% усіх випадків РЩЗ, ризик виникнення РЩЗ й досі залишається підвищеним.

Крім того, багато авторів провели низку наукових пошуків для виявлення взаємозв'язку між ЗНЩЗ та діагностичнолікувальним опроміненням з приводу захворювань інших органів і систем у дитячому та дорослому віці. Adams M.J. et al. (2010) вивчили вплив променевої терапії у дитячому віці через захворювання тимусу в середній дозі 1,29 Гр: випадки РЩЗ діагностували у 4 рази частіше серед опромінених осіб порівняно з неопроміненими (RR=5,6; р<0,001); а відносний ризик залишався підвищеним протягом 40 років після радіотерапії [19]. Neta G. et al. (2013) спостерігали 13% статистично значуще збільшення ризику всіх патогістологічних типів РЩЗ на кожні 10 рентгенівських стоматологічних знімків (HR=1,13). Проте щодо інших видів рентгенівських процедур дана асоціація не простежувалась, що знайшло відображення в іншій роботі, проведеній Memon A. et al. (2010) [20, 21].

Zhang Y. et al. (2015) стверджують, що вплив будь-яких діагностичних рентгенологічних досліджень має зв'язок з ризиком розвитку ЗНЩЗ, а особливо з диференційованими мікрокарциномами ЩЗ (розмір пухлини <10 мм, OR=2,76; р=0,045). Найвищий та статистично значущий ризик спостерігався під час проведення досліджень у галузі ядерної медицини (OR=5,47, 95% ДІ: 2,10-14,23) [22].

На сьогодні існує багато досліджень з приводу зв'язку ЗНЩЗ з доброякісними захворюваннями ЩЗ, а саме: вузловим зобом, хронічним тиреоїдитом, аденомою, аденоматозом, тиреотоксикозом тощо. Актуальною для Київської області є робота Гульчія М.В. (2008), в якій було проаналізовано результати хірургічного лікування 677 хворих на РЩЗ і встановлено, що асоціація раку з іншою патологією ЩЗ становила 57,9% [23]. Аналогічні результати були продемонстровані в роботах Шевченко С.І. (2013), Мужичука А.В. зі співавт (2009) та Шевченко С.П. зі співавт. (2011), які засвідчили, що ЗНЩЗ розвиваються частіше за наявності передуючих доброякісних захворювань ЩЗ, серед яких превалюють зоб (16,5-48,4%), аутоімунний тиреоїдит (АІТ) (11-29,5%) та аденома (11-16,4%) [24-26]. Білооким В.В. (2014) та Кирьяновим Н.А. (2016) було визначено, що доброякісні захворювання ЩЗ діагностували тільки у 30-40% пацієнтів [27, 28]. Balasubramaniam S. et al. (2012) навели переконливі докази, що ризики виникнення РЩЗ серед чоловіків значно підвищені для певних тиреопатологій: аденома (RR=67,9), вузловий зоб (RR=77,8), гіпотиреоз (RR=6,4) і тиреоїдит (RR=23,9); і в багатьох випадках вони вищі за умов існування доброякісного захворювання ЩЗ за 5 років до діагностування тиреоїдної карциноми [29]. Схожі показники ризиків, проте без часової залежності, були наведені у дослідженнях Moazezi Z. et al. (2011) та Meinhold C.L. et al. (2010) [8, 30]. Особливої уваги заслуговує асоціація АІТ зі ЗНЩЗ, а саме частота найбільш поширеної форми РЩЗ папілярної карциноми на тлі тиреоїдиту Хашимото (ТХ), яка становить у середньому близько 20% [31, 32]. Так, за результатами мета-аналізу 27 досліджень Lai X. (2017), середня частота папілярного РЩЗ серед пацієнтів з ТХ становила від 1,12% до 40,11% [33]. В іншому мета-аналізі, який охопив дані досліджень 13 країн з 1955 до 2016 р., встановлено, що серед пацієнтів з папілярною карциномою 18,9% мали ТХ (RR=2,26; 95% ДІ: 1,55-3,29, р<0,001), у той час як зв'язку між фолікулярним, медулярним, анапластичним раком та ТХ знайдено не було [34]. У роботі Zhang L. et al. (2012) зазначено, що серед 653 пацієнтів з тиреоїдитом паралельно у 58,3% випадків був наявний папілярний РЩЗ [35]. Отже, фонова патологія ЩЗ асоціюється зі ЗНЩЗ у 30-94% випадках і частіше із зобом, АІТ та аденомою. Серед пацієнтів з папілярним РЩЗ тиреоїдит Хашимото зустрічався в середньому в 20% (OR=4,40; RR=2,26) випадків, у свою чергу папілярний РЩЗ серед хворих на ТХ був наявний у 29,7% (OR=2,12; RR=1,4) осіб.

Підвищений ризик ЗНЩЗ науковці досить часто пов'язують з рівнем ТТГ. За даними Golbert L. et al. (2017), пацієнти з РЩЗ демонструють більш високі показники ТТГ, ніж у групі хворих з доброякісними захворюваннями ЩЗ: 2,33 проти 1,27 мкг/мл за методом ECLIA (р=0,03) і 2,25 проти 1,50 мкг/мл за методом CLIA (р=0,04). Крім того, поширеність онкопатології в осіб із ТТГ >2,81 мкОд/мл порівняно з ТТГ <0,95 мкОд/мл, незалежно від методології дослідження, була значно вищою: 64% проти 23% [36]. Вірогідність злоякісності, розрахована Haymart M.R. et al. (2008), становила 16% при ТТГ<0,06 мМО/л проти 52% при ТТГ >5,00 мМО/л [37]. Аналогічні твердження були продемонстровані і в систематичному аналізі 28 досліджень McLeod D.S. et al. (2012) та роботі Danilovic D.L. (2016) [38, 39]. Однак наведені вище спостереження не знайшли підтвердження в роботі Rinaldi S. et al. (2014), де вірогідність диференційованого РЩЗ не була пов'язана з рівнем ТТГ, що демонструє необхідність подальшого вивчення цього питання [40]. Отже, навіть за нормальних значень ТТГ спостерігається підвищений ризик розвитку ЗНЩЗ, при цьому чим ближче ТТГ до верхньої межі норми, тим більший ризик. Встановлено, що поширеність РЩЗ при ТТГ >2,32 мкОд/мл становить 32-64%, у той час як при тТг <0,95 мкОд/мл дорівнює від 14% до 23%.

З огляду на участь аутоімунних процесів у канцерогенезі ЩЗ, предметом вивчення стала також роль системних аутоімунних процесів, наприклад системного черевного вовчаку (СЧВ). Зважаючи на гетерогенність та неоднозначність представлених раніше результатів, Zhang M. et al. (2014) було проведено мета-аналіз 7 досліджень, які в сукупності налічували 66 093 пацієнта із СЧВ. Об'єднаний SIR для ЗНЩЗ за наявності СЧВ виявився значно більшим, ніж у загальній популяції та дорівнював 2,22 (95% ДІ: 2,11-2,34) [41]. В іншому мета-аналізі за 2015 рік дане твердження також знайшло відображення у вигляді RR=1,78 (95% ДІ: 1,35-2,33) [42]. Загальнонаціональне крос-секційне Корейське дослідження Yun J.S. et al. (2017) продемонструвало, що поширеність РЩЗ серед хворих на СЧВ становила 1,81% проти 1,3% контрольної групи (p<0,001), до того ж ця асоціація була особливо виражена у жінок та у пацієнтів віком від 20 до 40 років [43]. Поширеність РЩЗ серед хворих на СЧВ становить 1,81%, а наявність СЧВ підвищує ризик виникнення ЗНЩЗ в 1,8 разу.

До інших факторів ризику, що асоціюються зі ЗНЩЗ відносяться вік і стать. Під час огляду публікацій було виявлено, що ЗНЩЗ частіше зустрічаються у віці 20-60 років порівняно з іншими віковими групами (83,8% проти 16,2%; р=0,004) [44]. У досліджені у Французькій Полінезії на вік 20-62 років припадало 96,5% усіх випадків диференційованого РЩЗ, серед яких 60,7% займав віковий проміжок від 30 до 49 років, в іншій роботі більше 70% випадків реєстрували у віці 30-59 років [45, 129]. Отже, пік захворюваності на ЗНЩЗ спостерігається у людей працездатного віку. Myung S.K. et al. (2017) і Patel D. еt al. (2015) визначили, що ризик розвитку РЩЗ у жінок вище, ніж у чоловіків у середньому у 3-4 рази [5, 46]. Превалювання ЗНЩЗ серед жінок дітородного віку вказує на роль естрогенів, прогестеронів та їхніх специфічних рецепторів (ERp, ERa) у ракових клітинах ЩЗ, проте що саме відповідає за їхню експресію не визначено [47, 48].

Також було проведено багато досліджень з приводу зв'язку ЗНЩЗ та менструальних і репродуктивних факторів, таких, як вік початку менархе і менопаузи, тривалість менструації, кількість вагітностей і пологів та інші параметри [49, 50], однак наведені докази непереконливі та суперечливі. Так, Braganza M.Z. et al. (2014) встановили, що настання природної менопаузи в більш похилому віці (>55 проти <50 років; HR=2,24), більша кількість овуляторних циклів (>490 проти <415 циклів; HR=2,40) та народження життєздатних дітей (>5 проти 1-2, HR=1,72), а також історія міоми матки (HR=1,72) були статистично пов'язані з надмірним ризиком РЩЗ [51]. Схожі результати щодо асоціації ЗНЩЗ з гістеректомією були отримані Luo J. et al. (2016) у жінок у постменопаузальному віці [52]. Xhaard С. et al. (2014) продемонстрували, що вірогідність виникнення ЗНЩЗ підвищується при штучній менопаузі (OR=4,5, 95% ДІ: 1,5-12,0) та за наявності в анамнезі >7 вагітностей OR=2,3 (р<0,05) [7]. За результатами мета-аналізу 21 дослідження (n=406 329) Zhou Y.Q. et al. (2015), ризик розвитку тиреоїдної карциноми у жінок, в анамнезі яких було >3 вагітностей, статистично збільшувався в 1,4 разу, як і при інтервалі з моменту останньої вагітності в <5 років [53]. Інше мета-аналітичне дослідження Cao Y. et al. (2015) визначило наступне: більш старший вік початку менопаузи й часті вагітності пов'язані з підвищенням ризику РЩЗ (RR=1,24; р=0,049 та RR=2,30; р=0,004 відповідно), тоді як тривале годування груддю, навпаки, помірно його знижувало [54]. Однак у багаточисельному досліджені Zamora-Ros R. et al. (2015) ці твердження були спростовані [55]. Отже, перелічені вище менструальні та репродуктивні фактори здатні підвищувати ризик виникнення ЗНЩЗ у жінок у середньому в 1,2-2,4 разу.

Роль антропометричних даних, таких, як надмірна вага, зріст та інше у розвитку ЗНЩЗ зацікавила багатьох науковців, дозволивши висловити припущення про їхній взаємозв'язок. Мета-аналіз Jing Z. et al. (2015) навів достовірні докази щодо збільшення ризику виникнення ЗНЩЗ з більш високим зростом як у чоловіків (RR=1,40; p=0,008), так і у жінок (RR=1,54; р<0,001), а сумарний RR на 5 см зросту дорівнював 1,16 (р<0,001) [56]. Об'єднаний аналіз 22 проспективних досліджень продемонстрував, що зріст, ІМТ, обсяг талії в зрілому віці статистично (р<0,05) пов'язані з більш високим поширенням багатьох типів РЩЗ [57]. За даними Xu L. et al. (2014), ризик РЩЗ у пацієнтів з ожирінням був приблизно у 4 рази вище, ніж в осіб з нормальною масою тіла, втім щодо зросту ця асоціація виявилася зворотною [58]. В іншій роботі зв'язок РЩЗ з ІМТ спостерігався в різних діапазонах, але найвищі показники були визначені для ІМТ >31,7 та зросту >170 см для жінок і >180 см для чоловіків [7]. Ще низка досліджень продемонструвала схожі результати щодо надмірної маси тіла та ожиріння як потенційного фактору ризику ЗНЩЗ [46, 59]. Мета-аналіз Ma J. et al. (2015), до якого було залучено 32 дослідження, також підтверджує розглянуті припущення щодо ожиріння (RR=1,33, 95% ДІ: 1,24-1,42), за виключенням медулярної карциноми [60]. Але всупереч перерахованому вище певні науковці наполягають на залежності тиреоїдної онкопатології від ІМТ тільки серед жіночого населення [8, 61]. Отже, антропометричні фактори ризику можуть відігравати певну роль в розвитку ЗНЩЗ високий зріст за деякими даними збільшує ризик їхнього виникнення в 1,2-1,6 разу, ІМТ >30 кг/м2 в 1,35-1,7 разу, а обсяг талії >90 см у жінок в 1,3 разу.

Відомо, що пацієнти з цукровим діабетом (ЦД) мають підвищений ризик виникнення різних видів раку, проте дані щодо його асоціації зі ЗНЩЗ досить неоднорідні. Як свідчить мета-аналіз Yео Y. et al. (2014), ЦД 2-го типу асоціювався з 1,38-кратним підвищенням ризику РЩЗ у жінок на відміну від чоловіків, де RR становив 1,11 та не мав статистичної значущості [62]. Більш пізній мета-аналіз Li H. et al. (2017) (n=10 725 884) навів достовірні дані стосовно асоціації ЦД з підвищеним ризиком РЩЗ (RR=1,20; р<0,001) [63]. Так як і попередній, об'єднаний аналіз показав відсутність наведеної вище асоціації серед чоловіків (RR=1,14; р=0,057) поряд з її наявністю у жінок (RR=1,11, р<0,001). Paulus Y.M. et al. (2014) визначили, що ЦД був значно більш поширений серед осіб з папілярним РЩЗ, віком < 44 років, ніж очікувалося згідно з даними національного обстеження стану здоров'я і харчування США [64]. Однак на думку Tseng C.H. (2012) та інших науковців взаємозв'язок між ЦД та РЩЗ відсутній, проте ризик розвитку даної онкологічної проблеми на фоні антидіабетичної терапії виявився збільшеним [65], RR при застосуванні сульфонілсечовини становив 1,88 (р=0,0057) [66]. Наявність ЦД може виступати як фактор ризику розвитку ЗНЩЗ, підвищуючи ризик їхнього виникнення в середньому на 18-20% та більш вагомо серед жіночої популяції.

Доброякісні та злоякісні новоутворення грудної залози можуть бути тісно пов'язані з ризиком розвитку ЗНЩЗ. Luo J. et al. (2017), Schonfeld S.J. et. al. (2012), Meinhold C.L. et. al. (2010) засвідчили, що у жінок, особливо у постменопаузальний період, з доброякісними захворюваннями грудної залози (ДЗГЗ) відносний ризик РЩЗ підвищується в 1,381,56 разу [8, 50, 67]. Всупереч наведеному свідчать роботи Braganza M.Z. et al. (2014), де зазначений вище взаємозв'язок підтверджено не було [51]. Також існує припущення, що РЩЗ може виникати як вторинна онкопатологія після раку грудної залози (РГЗ) і навпаки, про що свідчить мета-аналіз Nielsen S.M. et al. (2016) [68]. Інше мета-аналітичне дослідження 2015 р., а також роботи Lee K.D. et. al. (2008) і Jung H.K. et al. (2017) продемонстрували, що SIR раку щитоподібної і грудних залоз перевищували даний показник у загальній популяції більше ніж в 1,5 разу [69-71]. На сьогодні достовірно встановлено, що синдром Каудена виступає як єдиний пухлинний синдром, який збільшує ризик як РГЗ, так і диференційованого РЩЗ одночасно [72]. Ngeow J. et. al. (2011) у великому проспективному досліджені кількісно визначили, що мутації зародкової лінії в гені супресорі пухлин PTEN, які спостерігаються при синдромі Каудена, підвищують ризик розвитку епітеліального РЩЗ у більш ніж 70 разів порівняно з ризиком їхнього розвитку в загальній популяції [73]. Отже, у жінок з доброякісними захворюваннями грудної залози ризик розвитку ЗНЩЗ на 38-56% вищий, ніж у осіб без них. У свою чергу жінки, які перенесли РГЗ, мають ризик виникнення раку ЩЗ в 1,4-2,3 разу вище, ніж у загальній популяції.

Маловивченим на сьогодні залишається асоціація акромегалії (АМ) зі ЗНЩЗ, адже єдиної точки зору на рахунок впливу підвищених рівнів IGF-1 та соматотропного гормону (СТГ), якими супроводжується акромегалія, не існує. Проведені в 2014 та 2017 р. дослідження Wolinski K. et al. свідчать, що поширеність ЗНЩЗ коливалася від 0,8% до 11,8%, а ризик їхнього розвитку серед пацієнтів з АМ був у 4 рази вищим та статистично значущим, ніж в осіб без наведеної ендокринопатії [74, 75]. Схоже українське ретроспективне десятирічне дослідження Булдигіної Ю.В. зі співавт. (2017) підтвердило істотне збільшення випадків РЩЗ у пацієнтів з АМ (частота РЩЗ = 4,6%) [76]. За даними Князевої О.В. зі співавт. (2015), серед 125 обстежених хворих з АМ в 11,2% діагностували папілярний РЩЗ, що в 6,05 разу перевищувало показник контрольної групи (1,85%), з перевагою серед чоловічого населення та без взаємозв'язку з віком, рівнем IGF-1 та тривалістю перебігу активної фази АМ [77]. Древаль А.В. зі співавт. (2017) у 6,2% осіб з АМ встановили наявність ЗНЩЗ [78]. Крім того, автором було простежено, що відсоток перевищення верхньої межі норми IGF-1 в осіб із РЩЗ був у 2,3 разу вищим, ніж за умов його відсутності (р=0,012). Поширення РЩЗ серед осіб з АМ коливається у межах від 0,8% до 11,8%, ризик виникнення ЗНЩЗ при АМ підвищується в 4-6 разів.

Предметом розгляду для багатьох науковців була і залишається тема надмірного споживання алкоголю як предиктору багатьох патологічних процесів в органах і системах. Поряд з тим, що більшість досліджень свідчить про негативний зв'язок між ЗНЩЗ та помірним вживанням алкоголю (Sen A. et al. (2015) [79], Wang X. et al. (2016) [75]), Hwang Y. et al. (2016) демонструють, що в той час як легке та помірне вживання алкоголю пов'язано зі зменшенням ризику розвитку диференційованого РЩЗ, надмірна кількість (> 151 г) міцних напоїв прийнята в один прийом, навпаки, суттєво та статистично збільшує його як у чоловіків (OR=2,21), так і у жінок (OR=3,61). Крім того, алкозалежність протягом 31-40 років відзначалася двократним зростанням ризику диференційованих форм РЩЗ [80].

До неконтрольованих факторів ризику належить спадковість, яка досить часто виявляється обтяженою у пацієнтів зі ЗНЩЗ. Мужичуком А.В. зі співавт. (2009) встановлено, що в групі 304 хворих на РЩЗ 17,4% мали обтяжену онкологічну спадковість, представлену у родичів пробандів найчастіше раком травного тракту (47%) і раком грудної залози (26,4%), а також тиреоїдною неонкологічною патологією (22%), де у родичів частіше визначалася гіперплазія ЩЗ, вузловий і дифузний зоб. Автор наголошує, що ризик виникнення РЩЗ у 5 разів вище в родинах, де принаймні у двох родичів спостерігались доброякісні захворювання ЩЗ, ніж в тих, де немає жодного випадку цих патологій [45]. Przybylik-Mazurek E. et al. (2011) встановили, що патологія ЩЗ частіше була виявлена серед членів родини пацієнтів з диференційованим РЩЗ, ніж у групі здорових учасників дослідження: у 18,5% батьків та у 16,8% братів і сестер хворих [81]. Крім того, наявність захворювань ЩЗ по лінії батька підвищувала ризик виникнення диференційованого РЩЗ у 7 разів у чоловіків та у 5 у жінок. У свою чергу обтяжений анамнез по лінії матері збільшував дану вірогідність майже в 17 разів лише у чоловіків. Інше дослідження показало, що сімейна історія РЩЗ у родичів першого ступеня була значно та статистично пов'язана з ризиком папілярного РЩЗ (OR=4,6), особливо у тих пацієнтів, чиї брати або сестри мали онкопатологію ЩЗ (OR=7,4) [82]. Myung S.K. et al. (2017) навели дані, згідно з якими за наявності ЗНЩЗ у родичів першого ступеня шанс виникнення РЩЗ становить OR=4,39 (95% ДІ: 1,73-11,15) [5]. Asif F. et al. (2015), Xhaard C. et al. (2014) та Gomes E.M. et al. (2011) оприлюднили схожі показники [6, 7, 83].

Останнім часом найбільш дискутабельним залишається питання впливу вітаміну D на розвиток патологічних процесів у тканині ЩЗ. Roskies М. et al. (2012), проаналізувавши рівні вітаміну D у 212 осіб після тиреоїдектомії, отримали підтвердження вищого ризику злоякісності (75% проти 37,5%) при недостатності 25(OH)D (<37,5 нмоль/л) [84]. Дослідження меншої вибірки Heidari Z. et al. (2017) виявило менший рівень 25(OH)D (8,00±3,7 нг/мл) у хворих на папілярний РЩЗ, ніж у здорових осіб (13,4±7,90 нг/мл; р=0,046), аналогічну закономірність також визначили Stepien Т. et al. (2010) [85, 86]. Penna-Martinez M. et al. (2012) окрім наголошеної залежності з'ясували, що деякі гаплотипи метаболізуючого вітамін D гену CYP24A1 також можуть впливати на підвищення ризику РЩЗ шляхом зміни біодоступності 25(OH)D і 1,25(OH)2D [87]. Однак окрім наведеного вище існує низка досліджень, які спростовують описаний зв'язок [39, 88]. Відомості про участь інших вітамінів у канцерогенезі ЩЗ досить суперечливі, та здебільшого дослідження спростовують їхнє значення. Недостатність і, відповідно, дефіцит вітаміну D можуть зумовлювати розвиток ЗНЩЗ, збільшуючи шанс їхнього розвитку у 2-6 разів.

Існують також припущення щодо впливу низьких рівнів селену в сироватці крові на вірогідність підвищеного ризику ЗНЩЗ. Нагієва С.В. (2012), вивчаючи асоціацію зростання онкологічної захворюваності з гіпоселенемією (<50 мкг/л), виявила зв'язок. Вміст селену в сироватці крові 105 онкологічних хворих у середньому становив 37,3 мкг/л, а для осіб із РЩЗ 27,8±2,13 мкг/л [89]. Проте інші дослідження не знайшли докази попереднього твердження [88, 90].

Багаточисельні дані демонструють, що надмірне або недостатнє надходження йоду в організм людини здатне не тільки провокувати розвиток РЩЗ, а й змінювати співвідношення його основних патогістологічних форм. Так, дефіцит йоду може призводити до превалювання фолікулярного типу РЩЗ, а при проведені йодної профілактики, навпаки папілярної, про що свідчать дослідження Dong W. et al. (2013) та Kim H.J. et al. (2017) [91, 92]. Пов'язаний з йодом зсув від фолікулярного до папілярного гістологічного типу може бути зумовлений частотою мутації BRAF (V600E) [92]. Один з недавніх мета-аналізів, проведений Cao L.Z. et al. (2017), налічував 8 досліджень (n=4974) й повідомляв про зниження ризику розвитку ЗНЩЗ (OR=0,74; р=0,007) в осіб, які отримують йод у дозі >300 мкг/добу [93]. Результати китайського дослідження констатували, що у пацієнтів з відносно низькими показниками йоду в сечі (<300 мкг/л) ризик виникнення ЗНЩЗ був значно вищим порівняно з тими, в кого вони дорівнювали 300-2499 мкг/л (OR=1,52; p=0,011), проте пацієнти з його надмірним виділенням з організму (>2500 мкг/л) також мали підвищену вірогідність виникнення РЩЗ (OR=1,87; p=0,022), ніж особи з рівнями йоду в сечі 300-2499 мкг/л [94].

Аналіз літературних джерел дозволив виділити певні антропогенні фактори, які можуть бути причетні до зростання захворюваності на ЗНЩЗ. Zhou Z. (2017) вивчав дію бісфенолу А (ВРА) та визначив, що сечовий рівень ВРА >2,84 нг/мл був фактором ризику для папілярного РЩЗ (OR=3,57; р=0,01) [95]. Багаточисельне дослідження Ward M.H. et al. (2010) довело, що підвищена середня концентрація нітратів >2,46 мг/л у системі загального водопостачання підвищувала ризик розвитку ЗНЩЗ у 2,2 разу (р=0,02), а надходження нітратів з продуктів харчування у 2,9 разу (р=0,046) [96]. Роботу з вивчення асоціації нітратів і нітритів з продуктів харчування зі ЗНЩЗ було проведено Kilfoy B.A. et al. (2011): за 7 років спостереження тільки у чоловічого населення виявився позитивний зв'язок з наявністю нітратів у раціоні харчування (RR=2,28; р<0,001). Водночас вживання нітритів асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку тільки фолікулярного РЩЗ у чоловіків (RR=2,74; р=0,04) [97]. У проспективному досліджені 73 317 жінок у Шанхаї не виявлено залежності між зростанням захворюваності на ЗНЩЗ та нітратами, на відміну від нітритів. Так, найбільш вагомим виявилося надходження нітриту із солоного, консервованого та копченого м'яса (RR=1,96; p<0,01) [98]. Zeng F. et al. (2017) визначив, що особи, які будь-коли піддавалися професійному впливу біоцидів, були значно та статистично пов'язані з підвищеною вірогідністю розвитку ЗНЩЗ (OR=1,65) [99].

Існують повідомлення на рахунок харчових продуктів, які здатні прямо чи опосередковано сприяти злоякісному переродженню клітин ЩЗ. За результатами дослідження Truong T. et al. (2010), вживання великої кількості хрестоцвітих овочів (>65,4 г/день) не було статистично пов'язано з РЩЗ у малейнезійських жінок (OR=1,62; р=0,09), проте на тлі недостатнього вживання йоду (<96 мкг/день) дана асоціація була більш вираженою (OR=1,86; р=0,06) [100]. Польське дослідження демонструє, що часте вживання хрестоцвітих овочів було пов'язано з 1,5-кратним збільшенням ризику онкопатології ЩЗ [101]. Przybylik-Mazurek E. et al. (2012) засвідчили, що овочі, фрукти, солона риба і сир у дієті хворих на диференційовані форми РЩЗ були наявні в меншій кількості, ніж у контрольній групі здорових осіб, а продукти з високим вмістом крохмалю (особливо білий хліб) навпаки зустрічалися частіше [102]. За даними Braganza M.Z. et al. (2015) вживання м'яса птиці (курки, індика) та солодких хлібобулочних виробів підлітками мало позитивну асоціацію з РЩЗ (HR=1,59; р=0,04), серед дорослих осіб, у яких в раціоні часто була присутня броколі, зафіксовано примноження ризику більше ніж у два рази [103]. Faiza Asif et al. (2015) виявили, що споживання фаст-фуду і смаженої їжі більше 2 днів на тиждень підвищує ризик ЗНЩЗ у 3,7 та 2,3 разу відповідно [6]. Окрім наведеного, Xiao Q. et al. (2014) констатували, що ризик РЩЗ був позитивно асоційований з одним із типів флавоноїдів флаванонами (HR=1,46; p=0,01), але кількість досліджень з цього приводу обмежена [104].

В інших літературних джерелах повідомлялось, що професійні фактори можуть також чинити канцерстимулюючу дію через вплив іонізуючого випромінювання або однієї чи декількох хімічних речовин. Нещодавнє дослідження Ba Y. et al. (2016) 462 пацієнтів із ЗНЩЗ продемонструвало значний ризик виникнення онкопатології ЩЗ у лікарів-клініцистів (OR=1,71; р=0,020) та лікарів діагностичного профілю (OR=1,80; р=0,034), робітників харчової промисловості (OR=4,13; р=0,044), працівників по прибиранню будівель та боротьбі зі шкідниками (OR=2,36; р=0,046), працівників роздрібної торгівлі (OR=3,13; р=0,013). Також спостерігалося пограничне зростання ризику для працівників з технічного обслуговування приміщень і прилеглих територій (OR=2,12; р=0,053) та для представників служби підтримки клієнтів (OR=3,07; р=0,05) [105]. Chen T.Y. et al. (2017) повідомили про значний ризик розвитку захворювань ЩЗ, зокрема ЗНЩЗ, у лікарів (OR=1,89, 95% ДІ: 1,22-2,95) порівняно з іншими професіями в цілому [106]. Аналогічні результати демонструє огляд публікацій Aschebrook-Kilfoy B. et al. (2014), які наголошують на більш частому розвитку ЗНЩЗ у працівників сільськогосподарського виробництва, а також робітників системи охорони здоров'я, що підлягають систематичному опроміненню [107].

Окрім професії дискутабельним та мало вивченим залишається також питання впливу сімейного статусу. Так, згідно з корейським дослідженням 2017 року, особи, які овдовіли або були розлученими, мали підвищений ризик виникнення ЗНЩЗ (OR=2,38; 95% ДІ: 1,54-3,67) [5]. Faiza Asif et al. (2015) також виявили залежність між РЩЗ і сімейним статусом жінок (OR=2,15; р=0,024) [6].

Про взаємозв'язок між ЗНЩЗ та фізичною активністю на сьогодні відомо небагато, але як свідчить об'єднаний аналіз п'яти проспективних досліджень, суб'єкти, чия фізична активність була високою (>2,75-5 год/тиж, >3 разів на тиждень або при метаболічному еквіваленті навантажень (МЕТ) >50 год/тиж), мали підвищений ризик РЩЗ (HR=1,18, 95% ДІ: 1,00-1,39) [108]. За результатами роботи Cash S.W. et al. (2013), у жінок, які дотримувались впродовж тривалого терміну фізичної активності у середньому на рівні 5,5 год на тиждень (згідно з МЕТ), ризик папілярного РЩЗ був нижче на 23%, але недостовірно, порівняно з фізично неактивними особами (RR=0,77, 95% ДІ: 0,57-1,04) [109]. Аналогічні дані навело дослідження Xhaard C. et al. (2016) [110]. Окрім фізичної активності маловивченим залишається залежність ЗНЩЗ від тривалості сну. Так, нещодавня робота Gu F. еt al. (2016) (n=297 185) засвідчила, що ризик розвитку РЩЗ у чоловіків при тривалості сну менше ніж 5 год на добу порівняно з 7-8 год може підвищуватись більше ніж у 2 рази (HR=2,30, 95% ДІ: 1,06-5,02) [111].

Віруси відповідають практично за 20% всіх злоякісних пухлин світу, але їхні канцерогенні механізми варіюються залежно від конкретного вірусу, клітин-мішеней та індивідуальних факторів людини [112]. Wang J.H. et al. (2008) [113] продемонстрували, що серед 112 зразків ЩЗ прооперованих пацієнтів різними методами було виявлено ДНК парвовірусу В19 (EVB19) у папілярному РЩЗ (63,2-97,4%), що суттєвою перевищувало показники контрольних зразків (р<0,001). У дослідженнях Etemadi A. et al. (2017) EVB19 був присутнім більше ніж у 85% зразках РЩЗ, крім того наявність EVB19 мало значну позитивну кореляцію з прозапальними цитокінами IL-6 (OR=12,4; p<0,001) та TNF-a (OR=5,8; p<0,01) на відміну від контрольних зразків, що демонструє можливу вирішальну роль даного вірусу в розвитку пухлинного процесу через запальні механізми [114, 115]. Ларін О.С. зі співавт. (2012) наголосив, що ДНК вірусу простого герпесу 1-го і 2-го типів (HSV1, HSV2) були присутніми частіше (47,7%; р=0,045) при РЩЗ, ніж при доброякісних новоутвореннях ЩЗ, крім того, HSV1 асоціювався з розміром пухлини (р=0,02), а HSV2 з метастазами в лімфовузли (р=0,026). Онкогенні мутації були виявлені у 70% HSV-позитивних пухлин ЩЗ [116]. Antonelli A. et al. (2007) було встановлено, що серед хворих на HCV випадки РЩЗ зустрічалися значно частіше, ніж у контрольній групі, як з дефіцитних на йод територій (p=0,001), так і з областей з його нормальним вмістом (р=0,003) [117]. Lee M.H. et al. (2012) повідомили про високі показники смертності з приводу РЩЗ у HCV-позитивних пацієнтів (HR=8,22, 95% ДІ: 1,36-49,66) [118]. Мета-аналіз 5 досліджень (n=751 551), проведений Wang P. et al. (2017), продемонстрував наявність значного зв'язку між HСV та ризиком розвитку РЩЗ (RR=2,86; p=0,003) [119].

Висновки

Найбільш вагомими факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень щитоподібної залози (ЗНЩЗ) виступають: вплив іонізованого випромінювання (збільшує захворюваність в 1,3-5 разів); фонова патологія ЩЗ (асоціюється з ЗНЩЗ у 30-94% випадків, частіше зоб, аденома та АІТ у 29,7%, OR=2,12; RR=1,4); спадковість (наявність ЗНЩЗ у родичів І ступеня збільшує шанс виникнення у >4 рази), системні аутоімунні захворювання (системний черевний вовчак підвищує ризик виникнення ЗНЩЗ в 1,8 разу), цукровий

Список літератури

1. Pellegriti G., Frasca F., Regalbuto C., et al. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. J Cancer Epidemiol. -965212.

2. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Михайлович Ю.Й. зі співавт. Рак в Україні, 2016-2017. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби // Бюлетень національного канцер-реестру України. Київ. 2018. № 19. С. 60-61.

3. Новосад С.В., Рогова М.О., Мартиросян Н.С., с соавт. Современные прогностические модели стратификации риска рака щитовидной железы // Гинекология Эндокринология. 2016. № 8 (125) № 9 (126). С. 52-56.

4. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Михайлович Ю.Й. зі співавт. Рак в Україні, 1998-2000. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби // Бюлетень національного канцер-реестру України. Київ. 2001. № 2. С. 91-94.

5. Myung S.K., Lee C.W., Lee J., et al. Risk Factors for Thyroid Cancer: A HospitalBased Case-Control Study in Korean Adults. Cancer Res Treat. 2017. 49(1). P. 70-78.

6. Asif F., Ahmad M.R., Majid A. Risk Factors for Thyroid Cancer in Females Using a Logit Model in Lahore, Pakistan. Asian Pac J Cancer Prev. 2015. 16(15). Р. 6243-7.

7. Xhaard C., Ren Y., Clero E., et al. Differentiated thyroid carcinoma risk factors in French Polynesia. Asian Pac J Cancer Prev. 2014. 15(6). 2675-80.

8. Meinhold C.L., Ron E., Schonfeld S.J., et al. Nonradiation risk factors for thyroid cancer in the US Radiologic Technologists Study. Am J Epidemiol. 2010. 171(2). P. 242-52.

9. Черенько С.М., Смоляр В.А., Шаповал Н.О. Рак щитоподібної залози серед «Дітей Чорнобиля»: чи актуальна ця проблема через 30 років після аварії на ЧАЕС? // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2017. № 1 (57). с. 30-39.

10. Zablotska LB., Ron E., Rozhko A.V. et al. Thyroid cancer risk in Belarus among children and adolescents exposed to radioiodine after the Chornobyl accktent. Br J Cancer. 2011. 104 (1). Р. 181-7.

11. Фузік М.М., Присяжнюк А.Є., Базика Д.А. зі співавт. Захворюваність на рак щитоподібної залози. Населення України після аварії на ЧАЕС // Здоров'я та суспільство. 2014. №2. С. 62-69.

12. Иванов В.К., Кащеев В.В., Чекин С.Ю. с соавт. Рак щитовидной железы: уроки Чернобыля и их применение к ситуации в Фукусиме // Радиация и риск. 2016. Т. 25. № 2. С. 5-19.

13. Кащеев В.В., Чекин С.Ю., Максютов М.А с соавт. Оценка радиационных рисков и эффекта скрининга рака щитовидной железы среди населения Брянской и Орловской областей Российской Федерации // Радиация и риск. 2015. Т. 24. № 1. С. 8-22.

14. Brenner A.V., Tronko M.D., Hatch M. et al. I-131 dose response for incident thyroid cancers in Ukraine related to the Chornobyl accident. Environ Health Perspect. 2011. 119 (7). P. 933-9.

15. Присяжнюк АЄ., Базика Д.А., Романенко А.Ю. зі співавт. Ризик раку у групах населення, яке потерпіло внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС // Здоров'я та суспільство. 2013. №3. С. 34-41.