Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией

14.03.03 - патологическая физиология; 14.01.11 - нервные болезни

Дедаев С.И.

Москва - 2012

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор Карганов Михаил Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Санадзе Александр Георгиевич

Официальные оппоненты:

Меркулов Юрий Александровичдоктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ общей патологии и патофизиологии» РАМН Главный научный сотрудник лаборатории нервно-мышечной патологии.

Сидорова Ольга Петровна доктор медицинских наук, ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Ведущий научный сотрудник отделения неврологии.

Ведущее учреждение ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится «___»__________2012 года в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.003.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН.

Автореферат разослан «___»__________2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Скуратовская Лариса Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы определяется неуклонным ростом частоты заболеваемости миастенией, которая к настоящему времени достигла 24 на 100000 населения. Несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза и лечении этого заболевания, по-прежнему имеется достаточно большое число вопросов, которые требуют ответов для уточнения некоторых аспектов патофизиологии миастении и определения эффективности современных методов патогенетического лечения.

Одной из ключевых проблем является выяснение роли концентрации аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР). Большинство исследователей считают, что именно эти антитела являются основной антигенной мишенью при миастении (Гехт Б.М. и др., 2002; Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г., 2012; Kelly R.B. et al., 1981; Lindstrom J., 1984; Warlow R.S. et al., 1985; Vincent A. et al., 2000; Vincent A. et al., 2008). Несмотря на то, что повышение концентрации антител к АХР наблюдается у 80-85% пациентов с миастенией, корреляции между выраженностью этого показателя и тяжестью клинических проявлений болезни не выявлено (Сиднев Д.В. и др., 2006; Roses A.D. et al., 1981; Zeitlhofer J. et al., 1986; Lindstrom J. et al., 1988; Lindstrom J., 1997; Aurangzeb S. et al., 2009).

Кроме того, помимо антител к АХР выявлены и другие антигенные мишени нервно-мышечного соединения и мышцы, такие как антитела к титину, рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, мышечной специфической тирозинкиназе и др., что в свою очередь позволило выделить серопозитивную и серонегативную формы миастении по отношению к АХР (Щербакова Н.И. и др., 2008; Janossy G. et al., 1986; Drachman D., 1987; Vieira M.L. et al., 1993; Skeie G.O. et al., 2003; Aurangzeb S. et al., 2009). Единственным информативным показателем оказалось изменение уровня антител к АХР в ответ на использование разных патогенетических методов терапии и хирургического вмешательства (тим(тимомтим)эктомии), но и в этом случае полученные результаты были неоднородными (Olanow C.W. et al., 1982; Limburg P.C. et al., 1983; Oosterhuis H.J. et al., 1983; Vincent A. et al., 1983; Oosterhuis H.J. et al., 1985; Pestronk A. et al., 1989; Kuks J.B. et al., 1991). В этой связи изучение изменения концентрации аутоантител к АХР в динамике у одного и того же пациента при применении разных методов патогенетического лечения представляет существенный теоретический и практический интерес.

Важным звеном патогенеза миастении, участвующим в выработке аутоантител к АХР и другим синаптическим и внесинаптическим мишеням, является тимус. Известно, что при сочетании миастении с тимомой повышается уровень антител не только к АХР, но и к титин-белку и рианодиновым рецепторам (Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2004; Mohan S. et al., 1994; Ааrli J.A. et al., 1998; Yamamoto A.M. et al., 2001; Aarli J.A., 2001; Romi F. et al., 2002; Chen X.J. et al., 2004). Все больные миастенией, сочетающейся с тимомой, относятся к группе серопозитивных по отношению к АХР (Сиднев Д.В. и др., 2006; Eymard B. et al., 1995; Cavalcante P. et al., 2011). Лечение этой группы больных связано с некоторыми трудностями, как правило, проявляющимися в недостаточном эффекте терапии (Санадзе А.Г., 2012; Billre-Turc F. et al., 1997). В этой связи особый интерес представляет анализ динамики клинического состояния больных и уровня антител после хирургического лечения (тим(тимомтим)эктомии).

В оценке состояния пациентов с миастенией общепринято использование Международной клинической классификации тяжести миастении MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). В оценке мышечной силы использовались шкалы мышечной силы MRC (Medical Research Council) и шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении QMGS (Quantitative Myasthenia Gravis Score), которые дают возможность качественного и количественного анализа выраженности двигательных нарушений у больных с миастенией.

Объективная оценка силы разных групп мышц, включая дыхательную и бульбарную мускулатуру, с учетом симптома патологической мышечной утомляемости, возможна с использованием шкалы QMGS, которая ранее не использовалась в оценке отечественной популяции больных с миастенией.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение особенностей взаимозависимости клинического и иммунологического статусов больных миастенией и оценка обратимости двигательных расстройств на фоне патогенетического лечения в зависимости от концентрации антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР).

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические характеристики тяжести двигательных расстройств у больных миастенией по критериям MGFA и QMGS до и на фоне: 1) глюкокортикоидной терапии; 2) комбинации глюкокортикоидной терапии с последующим хирургическим удалением вилочковой железы.

2. Определить методом радиоиммунного анализа изменение концентрации аутоантител к АХР у больных миастенией на фоне использованных методов патогенетического лечения.

3. Изучить патофизиологическую взаимосвязь между изменением концентрации антител к АХР и динамикой клинических показателей при проведении патогенетического лечения у больных миастенией.

4. Выявить целесообразность определения концентрации аутоантител к АХР в оценке эффективности патогенетического лечения и прогнозе течения миастении.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование, включающее не только изменение клинических и электрофизиологических показателей, но и учитывающее динамику концентрации аутоантител к АХР при использовании разных методов патогенетического лечения миастении. Впервые на российской популяции показано, что клиническое улучшение состояния больных при оценке через 2-4 месяца после назначения глюкокортикоидов и 9-12 месяцев после проведения тимэктомии в большинстве случаев сопровождается снижением концентрации аутоантител, причем значительное клиническое улучшение совпадает с достоверным уменьшением уровня антител.

Показано, что клиническое улучшение состояния через 4-6 недель после удаления тимуса, против ожидания сопровождается временным увеличением уровня антител к АХР с последующим его снижением в дальнейшем. Данное наблюдение, по всей вероятности, является проявлением неспецифического иммунного ответа на хирургическое вмешательство. Впервые в оценке эффективности лечения использована шкала количественной оценки выраженности двигательных нарушений - QMGS. Использованный подход к оценке состояния пациентов с миастенией позволяет объективно оценить выраженность двигательного дефекта и степень его компенсации на фоне использованных методов патогенетического лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты комплексной оценки состояния больных с миастенией, получавших глюкокортикоидные препараты, подтверждают, что клинический эффект патогенетического лечения больных миастенией ассоциирован с уменьшением концентрации антител к АХР.

Однако направленность изменения иммунологических показателей и выбранных клинических параметров оценки улучшения не всегда совпадают в случаях комбинации иммуносупрессорной терапии с хирургическим удалением тимуса: на ранних этапах после операции у многих больных наблюдается парадоксальное увеличение концентрации антител несмотря на несомненную положительную клиническую динамику. Хорошо известно, что любое хирургическое вмешательство является стрессорным фактором для организма, приводящим к ряду неспецифических реакций, в том числе увеличению общего пула иммуноглобулинов сыворотки крови, к которым относятся и антитела к АХР.

Это обстоятельство позволяет рассматривать феномен временной гиперпродукции антител к АХР в послеоперационном периоде как проявление иммунологического ответа на операционный стресс.

Данное наблюдение является теоретически и практически важным для случаев, когда пациент с миастенией в стадии ремиссии вынужден подвергаться стрессорному воздействию, которое в свете неспецифичности иммунологических реакций в ответ на повреждающий фактор может вызвать обострение болезни.

Использование иммунологического исследования концентрации аутоантител к АХР, наряду с клиническими и электрофизиологическими методами позволяет объективно оценить степень улучшения и в перспективе прогнозировать вероятность экзацербации у больных с миастенией, имеющих парадоксальное увеличение концентрации антител к АХР, несмотря на клиническое улучшение.

Полученные в настоящем исследовании результаты используются в лекционных курсах для специалистов неврологов по диагностике и лечению миастении. Алгоритм диагностики с использованием критериев количественной оценки двигательных нарушений (QMGS) и методы радиоиммунологического и иммуноферментного исследования концентрации антител внедрены в клиническую практику и применяется для объективной оценки эффективности патогенетического лечения миастении в Московском миастеническом центре ГБУЗ «ГКБ №51 ДЗМ», ФГБУ «Национальной медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, ФГБУ «НЦ неврологии» РАМН и др.

Положения, выносимые на защиту:

1. При проведении патогенетического лечения, приводящего к снижению активности патофизиологических механизмов аутоиммунного процесса, улучшение состояния больных миастенией сопровождается снижением уровня антител к АХР.

2. При проведении тимэктомии в послеоперационном периоде может наблюдаться парадоксальное увеличение антител к АХР, несмотря на наблюдаемое улучшение состояния.

3. Степень снижения концентрации антител к АХР в случае клинического улучшения не зависит от пола, возраста пациентов, наличия тимомы и фонового приема поддерживающих доз глюкокортикоидных препаратов.

4. Персистирующий высокий уровень антител на фоне положительного эффекта от лечения миастении глюкокортикоидными препаратами свидетельствует о сохраняющейся активности патофизиологического процесса, что указывает на высокую вероятность обострения болезни.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний нервной системы», 2010 г., г. Ярославль; XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2011 г., г. Москва.

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 8 статей, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационное исследование изложено на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Работа включает 34 рисунка и 10 таблиц. Список литературы содержит 265 источников, из них 37 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов проводилось в Московском Миастеническом центре на базе ГБУЗ «ГКБ №51ДЗМ». Диагноз миастении основывался на данных клинического осмотра, положительной фармакологической пробе с подкожным введением ингибиторов ацетилхолинэстеразы (0,05% раствор прозерина), результатах электромиографического исследования, а также повышенной концентрации антител к АХР, определенной с использованием метода радиоиммунного анализа.

Было обследовано 62 пациента с миастенией в возрасте от 16 до 69 лет. Средний возраст составлял 37,6 ± 17,4 лет (M среднее квадратичное отклонение ()). Среди них было 48 женщин (77%) и 14 мужчин (23%). Оперативное вмешательство на тимусе (тим(тимомтим)эктомия) и послеоперационные морфологические исследования вилочковой железы проводились в факультетской хирургической клинике им. Н.Н. Бурденко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ (отделение миастении и эндокринной хирургии) и в ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России. антигенный миастения двигательный терапия

Распределение пациентов по возрасту и полу, приведенное в абсолютных значениях и в процентах, отображено в табл. 1.

Таблица 1.

Распределение пациентов по возрасту и полу.

Как видно из представленных данных, наибольшее количество больных были в возрастной группе до 30 лет - 33 пациента (53%). В возрасте от 31 до 60 лет было 23 пациента (37%). В возрасте старше 60 лет - 6 пациентов (10%).

У 39 пациентов (31 женщина и 8 мужчин), проводилось лечение глюкокортикоидными препаратами. У 23 пациентов (17 женщин и 6 мужчин) проводилось хирургическое лечение, причем у 16 из них на фоне приема поддерживающих доз глюкокортикоидных препаратов.

Специальная выборка больных для обследования не проводилась.

Распределение по возрасту и полу в разных группах больных миастенией было следующим: соотношение мужчин и женщин при миастении в сочетании с тимомой - 1:1.5, при миастенией с поздним началом болезни - 1:1.1, по сравнению с группой больных с ранним началом миастении без тимомы - 1:3 и в целом не отличалось от данных литературы (Сиднев Д.В. и др., 2006; Санадзе А. Г., 2012; Oosterhuis H., 1984; Muller-Hermelink H. et al., 1994).Тяжесть заболевания обследованных больных до начала лечения приведена в табл. 2.

Таблица 2.

Тяжесть миастении у пациентов до начала лечения (по MGFA).

Для постановки диагноза и мониторинга состояния пациентов с миастенией применялись следующие методы оценки: клинический статус, состояние надежности нервно-мышечной передачи и иммунологических нарушений, имеющих место при этом заболевании.

Клинические методы. Сила мышц (однократное максимальное произвольное усилие) оценивалась по пятибалльной шкале MRC (Szobor A., 1976), где 1 балл - наличие минимальных движений в мышце, но вес конечности больной не удерживает; 2 балла - больной удерживает вес конечности; 3 балла - больной удерживает вес конечности и сопротивляется усилиям изменить ее положение, но сопротивление незначительно; 4 балла - больной хорошо сопротивляется усилиям изменить положение конечности, но имеется некоторое снижение силы; 5 баллов - сила мышцы соответствует возрастной и конституциональной норме обследуемого.