Размещено на http://www.allbest.ru/

Сибирский государственный медицинский университет

РОЛЬ АКТИВНОСТИ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ В РАЗВИТИИ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Гулая Валерия Сергеевна

Аннотация

плацентарный недостаточность плод диагностика

В статье освещаются новые подходы к ранней диагностике хронической плацентарной недостаточности, которая чаще остальных предрасполагающих факторов служит фоном для развития задержки роста плода. Перспективными в роли биохимических маркеров, позволяющих спрогнозировать развитие данной патологии на ранних сроках гестации, являются протеолитические ферменты - трипсино- и эластазоподобные протеиназы. Активность протеолиза в организме, в свою очередь, регулируется ингибиторными системами, в частности б₁-протеиназным ингибитором. От соотношения активности системы протеолиза и активности ингибиторной системы организма зависят многие процессы метаболизма, а именно рефрактерность сосудов к вазопрессорам и формирование компенсаторно-приспособительных механизмов на тканевом уровне в системе «мать - плацента - плод».

Ключевые слова и фразы: трипсиноподобные протеиназы; эластазоподобные протеиназы; б₁-протеиназный ингибитор; задержка роста плода; хроническая плацентарная недостаточность.

Annotation

ROLE OF PROTEOLYTIC ENZYMES ACTIVITY IN DEVELOPING DELAY OF EMBRYO GROWTH SECONDARY TO CHRONIC PLACENTAL INSUFFICIENCY

Gulaya Valeriya Sergeevna Siberian State Medical University

The article highlights new approaches to the early diagnosis of chronic placental insufficiency, which more often than other predisposing factors serves as a backdrop for the development of embryo growth delay. The proteolytic enzymes - trypsin- and elastosis-like proteinases - are promising ones in the role of biochemical markers that allow predicting the development of this disease at the early stages of gestation. Proteolytic activity in the body, in its turn, is regulated by inhibitory systems, in particular by б₁-proteinase inhibitor. Many metabolic processes depend on the relation of proteolysis system activity and the activity of the inhibitory system of the body, namely the refractoriness of vessels to vasoconstrictors and the formation of compensatoryadaptive mechanisms at tissue level in the “mother - placenta - embryo” system.

Key words and phrases: trypsin-like proteinases; elastosis-like proteinases; б₁-proteinase inhibitor; delay of embryo growth; chronic placental insufficiency.

Основная часть

Задержка роста плода (ЗРП) - это отставание размеров и массы плода от предполагаемых при данном сроке беременности. Самой распространенной причиной развития ЗРП является плацентарная недостаточность [6].

Под хронической плацентарной недостаточностью (ХПН) понимают функциональную недостаточность плаценты, чаще всего возникающую вследствие морфологических изменений в ее тканях в ответ на осложненное течение беременности, экстрагенитальные заболевания или воздействие неблагоприятных факторов внешней среды. Своевременная диагностика данного заболевания трудна тем, что в основном беременные не предъявляют жалоб [5]. Существуют лабораторные исследования, которые имеют диагностическое значение для выявления у пациенток групп риска, не имеющих гипотрофии плода, компенсированной ХПН в III триместре беременности [2]. Лабораторные исследования направлены на оценку гормональной функции плаценты: определение в сыворотке крови общей и плацентарной щелочной фосфатазы с последующим определением её доли в общей фосфатазной активности; определение в сыворотке крови содержания плацентарного лактогена и окситоциназы; исследование экскреции с мочой эстриола [3]. Также проводят лабораторную диагностику в соответствии с алгоритмом обследования тех акушерских и экстрагенитальных заболеваний, на фоне которых развился синдром ХПН [1].

Все вышеперечисленные методы диагностики плацентарной недостаточности указывают на уже развившееся осложнение беременности. Для диагностики формирующейся плацентарной недостаточности также было предложено несколько методов. Известен способ прогнозирования плацентарной недостаточности путем биохимического исследования мочи с определением содержания малонового диальдегида до и после добавления дибунола (антиоксидант). Однако существенным недостатком данного способа является его низкая достоверность. Есть способ ранней диагностики плацентарной недостаточности путем определения белков зоны беременности [4]. Однако данный метод является длительным и дорогостоящим. Таким образом, на настоящий момент нет лабораторных методов исследования, с помощью которых можно с достаточной точностью предположить формирование ХПН, а на ее фоне и развитие ЗРП на ранних сроках гестации. В связи с этим остается актуальным вопрос, связанный с поиском более простых и дешевых методик ранней диагностики ХПН.

В представленной работе в качестве раннего маркера только формирующейся патологии плаценты предложена активность системы протеолиза в организме беременной женщины. Данная активность зависит от скорости образования протеолитических ферментов из неактивных предшественников и инактивации их специфическими ингибиторами. Среди протеолитических ферментов особый интерес представляют наиболее распространенные в организме сериновые протеиназы. Протеиназы плазмы крови представлены сериновыми трипсиноподобными ферментами свертывающей и фибринолитической систем, кининовой, ангиотензин-рениновой и системы комплемента. К сериновым протеиназам относятся также эластазоподобные протеиназы, в частности нейтрофильная эластаза. Доказана роль протеиназ в регуляции сперматогенеза, оплодотворения и развития плода [7]. Учитывая роль протеиназ в регуляции тонуса сосудов, ангиогенезе и развитии плода, логично предположить, что нарушения в системе протеолиза могут иметь патогенетическое значение для развития патологии беременности. В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в определении активности трипсино- и эластазоподобных протеиназ плазмы крови у беременных женщин с физиологической беременностью и при ее осложнении.

б1-протеиназный ингибитор (б1-ПИ) представляет собой наиболее изученный ингибитор семейства серпинов, угнетающих активность сериновых протеиназ. Механизм инактивации ферментов б1-ПИ осуществляется путем протеолитической атаки фермента на ингибитор как на субстрат. Остаток серина активного центра протеиназ ковалентно связывается с активным участком б1-ПИ. Данный показатель при ХПН наиболее полно отражает активность ингибиторов.

Было обследовано 70 беременных женщин в возрасте 21-30 лет. Из них 27 женщин - с физиологически протекающей беременностью и 43 - с хронической плацентарной недостаточностью: с компенсированной хронической плацентарной недостаточностью (кХПН) - 20 женщин, с декомпенсированной хронической плацентарной недостаточностью без задержки роста плода (дХПН без ЗРП) - 17 женщин, с декомпенсированной хронической плацентарной недостаточностью с задержкой роста плода (дХПН с ЗРП) - 6 женщин. В группу контроля вошли 28 небеременных практически здоровых женщин. Материалом исследования являлась плазма крови первородящих беременных женщин. Плазма крови для исследования была взята в первом триместре беременности. Активность ТрП определяли по их способности гидролизовать синтетический субстрат N-бензоил-L-аргинин этилового эфира (БАЭЭ). Активность ЭлП определяли по их способности гидролизовать N-бутил-оксикарбанил-L-D-аланин-пара-нитрофеноловый эфир (БАНЭ). Активность б1-ПИ определяли по торможению аргинин-эстеразной активности трипсина. Статистическая обработка результатов производилась с помощью пакета прикладных программ Statistic 6.0. Результаты исследования приведены в Таблице 1, где представлены в виде медианы (Ме), 25 (Q₁) и 75 (Q₃) квартилей.

В плазме крови здоровых беременных женщин активность ЭлП не изменяется по сравнению с группой контроля. Активность ТрП и б₁-ПИ достоверно увеличивается в 5,4 раза и 2,2 раза, соответственно, по сравнению с группой контроля.

В группе беременных с декомпенсированной ХПН без ЗРП наблюдается достоверное увеличение активности ЭлП и ТрП по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью в 2 раза и 3,5 раза соответственно. Активность б₁-ПИ в данной группе достоверно уменьшается на 74% по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью.

В плазме крови беременных с декомпенсированной ХПН с ЗРП, по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью, наблюдается выраженное увеличение активности ЭлП и ТрП в 3,5 и 4 раза соответственно. Активность б₁-ПИ в данной группе уменьшается на 90%, по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью.

Таблица 1

Активность эластазо-, трипсиноподобных протеиназ (ЭлП, ТрП) и a₁-протеиназного ингибитора (a₁-ПИ) в плазме крови небеременных и беременных женщин с физиологически протекающей беременностью и с хронической плацентарной недостаточностью, Ме (Q₁-Q₃)

Примечание: p - значимость различий по сравнению с группой контроля, р₁ - значимость различий по сравнению с физиологически протекающей беременностью, р₂ - значимость различий по сравнению с группой женщин с декомпенсированной ХПН без ЗРП

При сравнении между собой групп беременных с декомпенсированной ХПН выявлено статистически значимое увеличение активности ЭлП в 1,7 раза, уменьшение активности б₁-ПИ на 64% в группе с ЗРП по сравнению с группой без ЗРП. Активность ТрП в группе беременных с декомпенсированной ХПН без ЗРП статистически значимо не отличается от активности данного показателя в группе с ЗРП.

При декомпенсированной стадии ХПН (без ЗРП) происходит статистически значимое увеличение активности эластазоподобных и трипсиноподобных протеиназ. Можно предположить, что такое увеличение активности ферментов протеолиза необходимо для поддержания вазодилатации, усиленного кровоснабжения в ответ на нарушение маточно-плацентарного (МПК) и фетоплацентарного кровотока (ФПК) в условиях развития ХПН.

В случае развития ЗРП происходит дополнительное увеличение активности ЭлП и ТрП одновременно со значительным снижением активности б₁-ПИ. Снижение активности б1-ПИ происходит из-за окисления активного центра токсичными продуктами обмена и изменения его конформации, что ведет к невозможности инактивации протеолитических ферментов. Вследствие этого происходит значительное увеличение активности ТрП и ЭлП, что на фоне ухудшения МПК и ФПК приводит к повреждению клеток и тканей. Без купирования этого процесса может быть неблагоприятный прогноз.

Из полученных результатов следует заключить, что повышенный уровень ЭлП и ТрП является веской причиной для начала ранней профилактики развития хронической плацентарной недостаточности, что позволит избежать возникновения внутриутробной задержки развития плода.

Одним из самых неблагоприятных осложнений ХПН является развитие задержки роста плода. При определении активности протеиназ и б₁-протеиназного ингибитора в плазме крови, взятой в первом триместре беременности, можно с достаточной вероятностью предположить развитие декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности с задержкой роста плода. Это даст возможность начать раннюю профилактику развития данной патологии, что позволит избежать возникновения такого грозного осложнения беременности как задержка роста плода.

Список литературы

1. Айламазян Э. К. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. М., 2009. 1200 с.

2. Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека. Л., 1985. 159 с.

3. Доброхотова Ю. Э., Милованов А. П., Джобава Э. М., Дзейгова Э. А. Плацентарная недостаточность у беременных с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза и диагностики // Мать и дитя: материалы VII всеросс. научн. форума. М., 2006. С. 11-14.

4. Мамедалиева Н. М., Сидельникова В. М. Значение определения трофобластического-1-гликопротеида для ранней диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности у беременных с привычным невынашиванием // Акушерство и гинекология. 1991. № 11. С. 22-24.

5. Сидорова И. С., Кулакова В. И., Макарова И. О. Руководство по акушерству и гинекологии. М.: Медицина, 2006.

6. Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. Sixth edition. Philadelphia, 2009.

7. Sato B., Katagiri Y. U., Miyado K. Lipid Rafts Enriched in MonosialylGb5Cer Carrying the Stage-Specific Embryonic Antigen-4 Epitope Are Involved in Development of Mouse Preimplantation Embryos at Cleavage Stage // BMC Developmental Biology. 2011. Vol. 14. P. 11-22.

Размещено на Allbest.ru