Якість життя пацієнтів з негоджкінськими лімфомами й хронічною лімфоцитарною лейкемією, її клініко-лабораторні предиктори та зв'язок з виживанням

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Стаття є фрагментом науково- дослідної роботи Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» «Встановити комплекс прогностичних факторів для оцінки перебігу та стратифікації лікувальної тактики у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію», № державної реєстрації 0116U000176.

Вступ. Діагноз гематологічного новотвору та його лікування потенційно призводять до симптомів і ускладнень, що впливають на якість життя (ЯЖ) хворих. Потреба в покращенні ЯЖ таких пацієнтів стала актуальнішою із зростанням виживання, і це завдання є особливо важливим для невиліковних хвороб [10]. Не дивлячись на розуміння важливості залежної від здоров'я ЯЖ пацієнтів, відносно небагато досліджень стосуються гематологічних хворих. Хоча, в останні роки їх стало більше, зокрема проводяться дослідження ЯЖ пацієнтів з лімфопроліферативними новотворами. Встановлено, що в цих хворих ЯЖ знижена порівняно з загальною популяцією, як перед призначенням лікування, так і в процесі терапії, а також після проведеного лікування в різні терміни [5]. Аналізуючи дані 24 статей, S. Oerlemans et al. [14] з'ясували, що хворі, які перенесли негоджкінські лімфоми (НГЛ), мають знижене фізичне функціонування й життєздатність, порушення апетиту й поганий фінансовий стан.

Зниження ЯЖ в хворих на гематологічні неоплазії пов'язане з багатьма клінічними чинниками, такими як конкретний діагноз [14, 16], пізня стадія пухлини [11, 18], прогресування хвороби [9], важкість симптомів [18], екстранодальні ураження та підвищений рівень лактатдегідрогенази в сироватці хворих на лімфоми [11], перенесена хіміотерапія [14] тощо. ЯЖ пацієнтів з лімфопроліферативними хворобами пов'язана з соціодемографічними, соціоекономічними й психосоціальними чинниками [1, 4, 8]. Визначивши ЯЖ в 263 пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ) перед призначенням хіміотерапії за схемою R-CHOP, H.A. Jung et al. [11] встановили, що рівень ЯЖ є добрим прогностичним маркером, предиктором їх загального виживання. Зв'язок ЯЖ хворих на зріло- клітинні лімфоїдні новотвори з метаболічними й гемостазіологічними показниками не досліджено. Також не вивчено, які саме показники ЯЖ пацієнтів пов'язані з їх виживанням.

Мета дослідження - вивчити ЯЖ хворих на НГЛ і хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ), встановити її клінічні й біологічні предиктори та прогностичне значення.

Об'єкт і методи дослідження. Обстежено 45 пацієнтів з В-зрілоклітинними лімфоїдними новотворами - 26 чоловіків і 19 жінок віком від 26 до 80 років (медіана 60 років): 36 хворих на НГЛ і 9 хворих на ХЛЛ, серед них 19 пацієнтів із вперше діагностованою хворобою. Критерії виключення з дослідження були такі: інфекційні й інші запальні хвороби, тромбози й тромбоемболії впродовж останніх 3 місяців, лікування антикоагулянтами, хірургічні втручання або променева терапія за останні 2 тижні. Серед хворих на НГЛ більшість становили пацієнти з ДВВКЛ - 23 особи, в інших діагностовано лімфому з малих клітин - в 2, маргінальної зони - в 3, з клітин мантії - в 2, фолікулярну лімфому - в 2, лімфоплазмацитарну лімфому (ЛЛ) - в 4 пацієнтів. В 30 хворих на НГЛ (після виключення 4 пацієнтів з ЛЛ і 2 хворих з рецидивом) визначено такі стадії хвороби за Ann Arbor: І стадія - в 4 хворих (13,3%), II - в 8 (26,7%), III - в 4 (13,3%), IV - в 14 (46,7%); серед хворих на ХЛЛ II стадію за Rai встановлено в 1 (11,1%), ІІІ - в 3 (33,3%) і IV - в 5 (55,6%) осіб.

Дослідження проводили перед початком курсу хіміотерапії. Поряд із загальноклінічним і спеціалізованим гематологічним обстеженням визначали метаболічні показники в крові: протеїнограма, рівні тригліцеридів, загального холестеролу (ЗХС), хо- лестеролу ліпопротеїнів низької й високої щільності (ХС-ЛПВЩ) ферментативними методами. Визначали концентрацію в крові прозапальних цитокінів інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) і фактору некрозу пухлин -а (ФНП-а) імуноферментним методом з допомогою набору реагентів А-8768 «ИНТЕРЛЕЙКИН-6-ИФА- БЕСТ» та А-8756 «а-ФНО-ИФА-БЕСТ», відповідно. Для оцінки стану коагуляційної ланки гемостазу проводили визначення рівня фібриногену, активованого часткового тромбопластинового часу з допомогою набору «BIO-KSEL» з використанням коагулометра «СС-3003», концентрації розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК) ортофе- нантроліновим тестом реактивами фірми «Технология-Стандарт», D-димеру імуноферментним методом з допомогою набору реагентів D-9120 «D-димер-ИФА-БЕСТ». Підвищені рівні РФМК понад 4 мг/дл та D-димеру понад 250 мкг/л розцінювалося як гіперкоагуляцію.

Оцінювали загальний функціональний стан пацієнтів, використовуючи систему Східної кооперативної групи з онкології - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), яка є одним із способів оцінки ЯЖ [15]. За шкалою ECOG визначають бали від 0 до 5, де 0 означає цілковите здоров'я, а 5 - смерть. Для оцінки ЯЖ в 24 пацієнтів (20 хворих на НГЛ і 4 - на ХЛЛ, 12 чоловіків і 12 жінок віком 26-80 років, медіана 57 років) застосовано опиту- вальник Європейської організації з дослідження й лікування раку - EORTC-QLQ-C30, версію 3.0 [16]. В результаті математичного опрацювання опитува- льника отримано функціональні параметри ЯЖ та показники шкали проявів. Значення показників знаходяться в межах між 0 і 100. Вищий показник для функціональних шкал відповідає кращому рівню функціонування, а вище значення для окремих проявів відповідає важчій симптоматиці й гіршому самопочуттю. В хворих на НГЛ вираховували міжнародний прогностичний індекс (МПІ).

Проводилося спостереження за пацієнтами впродовж 35 місяців (медіана 23 місяці) із визначенням їх загального й безподійного виживання та його зв'язку з показниками ЯЖ на час клініко- лабораторного обстеження. Кінцевими точками загального виживання була смерть від будь-яких причин, а безподійного виживання - рецидив, прогресія й смерть від будь-яких причин. Виживання оцінювали за кривими Каплана-Майєра, які порівнювали з допомогою F-критерію Кокса. Для з'ясування кореляційних зв'язків застосовували критерій тау (т) Кендалла. Статистичну обробку результатів дослідження проводили, застосовуючи пакет програм “Statistica for Windows 6.0” (Statsoft, USA).

Дослідження виконані з дотриманням основних положень «Правил етичних принципів проведення наукових медичних досліджень за участю людини», затверджених Гельсінською декларацією (19642013 рр.), ICH GCP (1996 р.), Директиви ЄЕС № 609 (від 24.11.1986 р.), наказів МОЗ України № 690 від 23.09.2009 р., № 944 від 14.12.2009 р., № 616 від 03.08.2012 р. Кожен пацієнт підписував інформовану згоду на участь у дослідженні.

Результати досліджень та їх обговорення. За важкістю порушень ЯЖ обстежених пацієнтів її показники розподілялися таким чином (від гірших до кращих значень) - функціональна шкала: загальний стан здоров'я/ЯЖ, рольове, емоційне, фізичне, пізнавальне й соціальне функціонування; шкала проявів: втома, фінансові труднощі, безсоння, задишка, біль, втрата апетиту, нудота й блювання, закрепи, проноси (табл. 1). Таким чином, з функціональної точки зору хворі оцінювали найнижче свій стан здоров'я, який відображає їх ЯЖ загалом, а найвище - соціальне функціонування. Щодо проявів хвороби, то найважчими були ознаки втоми, а найрідше турбувало пацієнтів порушення функції кишок.

Таблиця 1 - Показники якості життя хворих на негод- жкінські лімфоми й хронічну лімфоцитарну лейкемію

Примітки: ЯЖ - загальний стан здоров'я/якість життя, ФФ - фізичне, РФ - рольове, ЕФ - емоційне, ПФ - пізнавальне, СФ - соціальне функціонування, Вт - втома, Нб - нудота й блювання, Бі - біль, Зд - задишка, Бс - безсоння, Ап - втрата апетиту, Зк - закрепи, Пр - проноси, Фі - фінансові труднощі.

Для з'ясування предикторів погіршення ЯЖ обстежених пацієнтів було вивчено кореляційні зв'язки між значеннями показників ЯЖ та іншими клініко-лабораторними даними. Отримані значущі кореляції подано в таблиці 2. Більшість із виявлених асоціацій може мати логічне пояснення. Наприклад, дослідження C.L. Lafortuna et al. [13] доводить, що метаболічні чинники можуть незалежно впливати на моторні функції та відчуття втоми в пацієнтів з ожирінням.

У пацієнтів з оціненою ЯЖ встановлено такі стадії хвороби: в хворих на НГЛ І стадія - в 3 хворих (18,8%), II - в 4 (25,0%), III - в 3 (18,8%) і IV - в 6 (37,5%); серед хворих на ХЛЛ IN і IV стадії мали

по 2 пацієнти. Бали МПІ та відповідну групу ризику визначено в 10 хворих на НГЛ: 0-1 бал (низький ризик) в 5, 2 бали (низький проміжний ризик) в 2 і 3 бали (високий проміжний ризик) в 3 осіб. Виявлені кореляційні зв'язки свідчать, що функціональні порушення соціального й пізнавального плану в обстежених хворих наростали в міру прогресування хвороби - із збільшенням її стадії та групи ризику за МПІ (табл. 2).

Таблиця 2 - Кореляційні зв'язки між показниками якості життя та клініко-лабораторними даними в пацієнтів з негоджкінськими лімфомами й хронічною лімфоцитарною лейкемією

Встановлено, що кількість балів ECOG зворотно корелювала з рівнями функціонування рольового (т = -0,30, р = 0,041), пізнавального (т = -0,35, р = 0,021) і соціального (т = -0,54, р = 0,0003). Це підтверджує, що показник загального стану ECOG є одним з функціональних параметрів ЯЖ пацієнтів. Гірший загальний стан за ECOG асоціювався із зниженням рівня гемоглобіну (табл. 2). В 14 обстежених пацієнтів (58,3%) виявлено анемію.

Ці результати відображають зв'язок між погіршенням ЯЖ пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ та іншими маркерами несприятливого прогнозу, такими як вищі стадія хвороби й група ризику за МПІ, а також наявність анемії.

З фізичним функціонуванням виявилася пов'язаною ціла низка лабораторних показників. Його погіршення асоціювалося з активацією системного запалення за зростанням рівнів фібриногену й ІЛ-6 та зниженням рівня альбуміну в крові (табл. 2). За цими показниками системну запальну відповідь організму на пухлину виявлено в 19 пацієнтів (79,2%). Показник фізичного функціонування значущо корелював із важкістю втоми (т = -0,58, р = 0,00008). Аналіз літератури свідчить, що виникнення тривалої втоми пов'язане з системним запаленням і асоціюється з підвищеним рівнем прозапа- льного цитокіна ІЛ-6 за даними досліджень, проведених в пацієнтів з персистентною радикулопатією [17] та в тих, хто вижив після раку яєчників [7]. З іншого боку, в осіб похилого віку із втратою маси тіла зниження рівня цитокінів внаслідок лікування меге- стролу ацетатом корелює з підвищенням рівня альбуміну в крові, покращенням апетиту та ЯЖ [20].

Погіршення фізичного й соціального функціонування асоціювалося із наростанням гіперкоагуляції за підвищенням концентрації, відповідно, РФМК і D-димеру (табл. 2). Гіперкоагуляцію виявлено в 15 з 24 пацієнтів (62,5%). В 45 обстежених хворих загальної групи рівні РФМК і D-димеру прямо корелювали з балами МПІ (т = 0,43, р = 0,019 і т = 0,35, р = = 0,040, відповідно), а також з рівнями ІЛ-6 (т = 0,29, р = 0,006) і ФНП-а (т = 0,25, р = 0,016), відповідно. кров метаболічний лімфома лейкемія

Таким чином, зниження функціонування, гіподинамія пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ асоціюється з системним запаленням і гіперкоагуляцією, які пов'язані між собою та мають несприятливе прогностичне значення [2, 6].

Погіршення соціального функціонування хворих на НГЛ і ХЛЛ корелювало із зниженням рівня ЗХС в крові, а погіршення загального стану за ECOG - із зниженням рівня ХС-ЛПВЩ (табл. 2). Концентрація ЗХС <4,2 ммоль/л виявлялася в 5 хворих (20,8%), ХС-ЛПВЩ <1,03 ммоль/л в чоловіків і <1,29 ммоль/л в жінок - в 8 пацієнтів (33,3%). Відомо, що важкий перебіг хронічних і онкологічних хвороб супроводжується гіпохолестеролемією [19]. Дослідження Whitehall II, проведене в 6802 державних службовців, виявило асоціацію між низькою концентрацією ХС-ЛПВЩ в крові та зниженим фізичним функціонуванням за опитувальником SF-36 [12]. Встановлено, що в чоловіків з ожирінням зниження рівня ХС-ЛПВЩ сприяє появі й наростанню втоми [13]. За нашими даними, низький рівень ХС-ЛПВЩ має несприятливе прогностичне значення в хворих на НГЛ і ХЛЛ [3].

За час спостереження 35 місяців в загальний групі 45 хворих на НГЛ і ХЛЛ померло 16 хворих (35,6%), в 4 (8,9%) розвинувся рецидив неоплазії і в 1 (2,2%) хвороба прогресувала. Проаналізовано виживання пацієнтів у зв'язку з показниками їх функціонального стану за шкалою ECOG на час обстеження. Частота встановлення балів ECOG в пацієнтів була такою: 0 балів - в 7 осіб (15,6%), 1 бал - в 27 (60,0%), 2 бали - в 3 (6,7%), 3 бали - в 5 (11,1%) і 4 бали - в 3 хворих (6,7%). Показник ECOG понад 1 бал (в 11 хворих, 24,4%), який означає низьку функціональну спроможність пацієнта, був пов'язаний із значущо гіршим загальним і без- подійним виживанням (табл. 3). Таким чином, загальний стан хворого на НГЛ і ХЛЛ має значення для прогнозу перебігу хвороби.

Таблиця 3 - Функціональні показники якості життя як предиктори виживання хворих на негоджкінські лімфо- ми й хронічну лімфоцитарну лейкемію

Серед 24 пацієнтів з оціненою ЯЖ за час спостереження 29 місяців (медіана 27 місяців) померло 9 осіб (37,5%), в 2 (8,3%) розвинувся рецидив і в 1 (4,2%) - прогресування хвороби. Емпірично встановлено порогові точки показників ЯЖ, які дозволили отримати значущу різницю в виживанні пацієнтів із значеннями вищими і нижчими від цих точок (табл. 3). Значення порогових точок окремих показників ЯЖ були близькими до значення їх медіан в обстежений групі хворих (табл. 1). Визначено, що значущо прогностично несприятливим щодо загального виживання було зниження фізичного й пізнавального функціонування, а щодо безподійно- го виживання - зниження загального стану здоро- в'я/ЯЖ, фізичного, рольового, пізнавального й соціального функціонування (табл. 3). Показники проявів не мали значущого зв'язку з виживанням обстежених пацієнтів.

Таким чином, в пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ знижені показники ЯЖ є предикторами погіршення їх виживання, що може бути зумовлене низкою пов'язаних з ЯЖ клініко-лабораторних чинників. В клінічній практиці доцільною є оцінка ЯЖ цих хворих для покращення прогнозування їх перебігу.

Висновки

1. Хворі на негоджкінські лімфоми і хронічну лімфоцитарну лейкемію характеризуються зниженою якістю життя, особливо низьким загальним станом здоров'я та вираженими проявами втоми.

2. Клініко-лабораторними предикторами погіршення якості життя цих пацієнтів є пізні стадії хвороби й вищі групи ризику, анемія, системне запалення, гіперкоагуляція, гіпохолестеролемія та знижений рівень холестеролу ліпопротеїнів високої щільності.

3. Низькі функціональні показники якості життя та статус ECOG є несприятливими прогностичними чинниками щодо загального й безподійного виживання цих хворих.

Перспективою подальших досліджень є створення прогностичної моделі для хворих на негоджкінські лімфоми і хронічну лімфоцитарну лейкемію із включенням низки клініко-лабора- торних показників та параметрів якості життя.