Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Прокаин-пенициллин в лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом

14.00.11 - кожные и венерические болезни

На правах рукописи

Гаджиева Халимат Магомедовна

Москва 2006 г.

Работа выполнена в отделении сифилидологии ФГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава»

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Ольга Казимировна Лосева

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Наталья Владиславовна Фриго

Доктор медицинских наук, профессор Константин Михайлович Ломоносов

Ведущее научное учреждение: Российский Университет Дружбы народов (г. Москва)

Защита диссертации состоится «_____» __________ 2006 г. на заседании диссертационного совета Д 208.115. 01 в ГУ «ЦНИКВИ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д.3, корпус 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «ЦНИКВИ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Автореферат разослан «_____» ______________ 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук Наталья Константиновна Иванова

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Антибиотиком выбора при лечении сифилиса уже более 60 лет остается пенициллин. Однако, подбор препарата пенициллина, адекватного стадии заболевания, является и сегодня актуальной задачей.

С конца 40-х годов и до настоящего времени одним из ведущих препаратов в лечении этого заболевания является прокаин-пенициллин (ПП), в частности, в Европе, и в меньшей мере в США. Литературные данные отражают эффективность прокаин-пенициллина при лечении сифилиса, однако, работы по сравнительной эффективности ПП и других препаратов пенициллина немногочисленны. Особенно актуальным является сопоставление эффективности ПП и дюрантных препаратов пенициллина при лечении больных сифилисом с относительно большой давностью инфекции (в частности, при вторичном и скрытом раннем сифилисе).

Прокаин-пенициллин G - это депо-препарат пенициллина с замедленным всасыванием, представляющий собой водную суспензию микрокристаллической новокаиновой соли пенициллина для внутримышечного введения. Однократное внутримышечное введение препарата обеспечивает присутствие пенициллина в организме в течение суток.

Комитет экспертов ВОЗ в 1988 году рекомендовал при лечении ранних форм сифилиса вводить прокаин-пенициллин по 600 000 ЕД 1 раз в сутки в течение 10-15 дней. Европейские схемы в настоящее время предусматривают при всех ранних формах сифилиса, введение прокаин-пенициллина - в ежедневной дозе 600 000 ЕД в течение 10-14 дней.

В то же время имеются зарубежные литературные данные, рекомендующие другую длительность терапии (7, 10, 17 и 20 дней) и другие разовые дозы ( 1 200 000 ЕД и 2 400 000 ЕД).

Отечественные Протоколы ведения больных сифилисом 2003 г. рекомендуют введение прокаин-пенициллина при вторичном и скрытом раннем сифилисе по 1 200 000 ЕД в течение 20 дней. Разнообразие приведенных выше рекомендаций позволяет рассматривать вопрос о дозировках и длительности лечения прокаин-пенициллином как дискуссионный.

Укорочение методик лечения привлекательно не только с точки зрения удобства для пациента и медицинского персонала и не только с точки зрения экономической эффективности, но также и в связи с тем, что препарат у некоторых больных может вызвать осложнения, в том числе и аллергического характера, риск которых возрастает при увеличении продолжительности терапии.

В настоящее время при лечении ранних форм сифилиса основным препаратом в амбулаторных условиях является дюрантный препарат пенициллина - бензатинбензилпенициллин (ББП). Вопрос выбора препарата - дюрантного или средней дюрантности - при лечении вторичного и скрытого раннего сифилиса нуждался в дополнительной аргументации.

Таким образом, дополнительного изучения требовали следующие вопросы, связанные с лечением больных сифилисом прокаин-пенициллином:

- оптимальная длительность терапии;

- величина разовой дозы ПП;

- отдаленные результаты;

- выбор ПП или ББП при вторичном и скрытом раннем сифилисе.

В связи с этим целью нашего исследования стала сравнительная оценка эффективности лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином по двум методикам различной длительности - 14 дней и 20 дней, при ежедневной дозе препарата 1 200 000 ЕД, а также сравнение эффективности лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином и бензатинбензилпенициллином на основании отдаленных результатов.

Задачи исследования

ранний сифилис пенициллин бензатинбензилпенициллин

1. Изучение концентрации пенициллина в сыворотке крови больных после внутримышечного введения прокаин-пенициллина в дозе 1 200 000 ЕД.

2. Сопоставление отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином, по двум методикам - длительностью 14 дней и 20 дней.

3. Сравнение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином и дюрантными препаратами пенициллина.

Научная новизна

Впервые проведено сравнение эффективности прокаин-пенициллина в лечении вторичного и скрытого раннего сифилиса по двум методикам различной длительности - 14 дней и 20 дней (при равной суточной дозе препарата 1 200 000 ЕД).

Впервые на основании отдаленных результатов установлена сравнительная эффективность лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином и бензатинбензилпенициллином на основании отдаленных результатов.

Практическая значимость

Сравнительное изучение двух методик лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином позволило установить нецелесообразность включения укороченной 14-дневной методики в Протоколы ведения больных сифилисом. Даны рекомендации по применению прокаин-пенициллина и бензатинбензилпенициллина у больных вторичным и скрытым ранним сифилисом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень концентрации пенициллина в сыворотке крови больных после внутримышечного введения прокаин-пенициллина в разовой дозе 1 200 000 ЕД в десятки раз превышает МТК, что подтверждает достаточный трепонемоцидный эффект антибиотика. В то же время значительные индивидуальные колебания концентрации пенициллина при лечении прокаин-пенициллином указывают на целесообразность использования разовой дозы 1 200 000 ЕД, а не 600 000 ЕД.

2. Изучение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином по двум методикам различной длительности - 14 и 20 дней - показало, что 14-дневная методика при этих формах сифилиса менее эффективна (различия статистически значимы) и не может быть рекомендована для практического применения.

3. Изучение сравнительной эффективности лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом ПП и ББП на основании отдаленных результатов показало, что при лечении больных вторичным сифилисом указанные препараты близки по эффективности, в то время как при скрытом раннем сифилисе прокаин-пенициллин более эффективен.

Апробация работы:

Полученные результаты представлены на 5-ой научно-практической конференции дерматовенерологов «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии». Москва. 28-29 сентября 2005 г. (стендовый доклад).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 84 страницах и состоит из введения, литературного обзора, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 20 рисунками. Список литературы содержит 127 источников, из которых 89 отечественных и 38 зарубежных.

Материалы и методы исследования

В исследование вошли 2 группы пациентов.

Основную группу составили 115 больных, получавших лечение прокаин-пенициллином (98 женщин и 17 мужчин). Вторичным сифилисом страдали 78 человек, скрытым ранним - 37.

Контрольная группа состояла из 109 больных - 47 мужчин и 62 женщин, получивших лечение бензатинбензилпенициллином; вторичным сифилисом страдали 56 пациентов, скрытым ранним - 53 (таб. 1).

Таблица 1. Распределение больных по диагнозам и методикам лечения в основной и контрольной группах

Диагноз ставился на основании клинических данных, результатов комплекса серологических реакций (КСР), а также специфических реакций - иммунофлюоресценции (РИФ) и иммобилизации бледных трепонем (РИБТ).

Больные основной группы получали лечение прокаин-пенициллином в однократной суточной дозе 1 200 000 ЕД. Пациенты этой группы были разделены на 2 подгруппы (группа 1А и группа 1В). Сравнивалась эффективность двух различающихся по длительности методик терапии вторичного и скрытого раннего сифилиса - 14 и 20 дней. Распределение больных по длительности получаемого курса лечения было следующим: по укороченной 14-дневной методике проводилось лечение 59 больным (группа 1В), из которых 46 страдали вторичным сифилисом и 13 - скрытым ранним сифилисом. Остальные 56 пациентов получали терапию по 20-дневной методике (группа 1А). В этой группе больных 32 страдали вторичным сифилисом и 24 - скрытым ранним.

Больные контрольной группы получали лечение бензатинбензилпенициллином ( экстенциллином - 82, ретарпеном - 27), в разовой дозе 2 400 000 ЕД, 1 раз в 7 дней, на курс 3 инъекции.

Эффективность лечения больных контрольной группы сравнивалась с эффективностью лечения основной группы больных, которые получали антибиотикотерапию в течение 20 дней.

У 21 больного была изучена концентрация пенициллина в сыворотке крови в течение первых 24 часов после внутримышечной инъекции прокаин-пенициллина в однократной дозе 1 200 000 ЕД (через 1; 1,5; 2; 3; 6 и 24 часа).

Определение концентрации пенициллина проводилось микробиологическим методом диффузии в агар с тест-микробами Staphylococus аureus штамм 209 P и Sarcina lutea.

Исследование уровня концентрации пенициллина в сыворотке крови было проведено, чтобы определить оптимальную дозу антибиотика при лечении сифилитической инфекции, учитывая, что в Америке и в Европе рекомендуют при лечении ранних форм сифилиса применять разовую дозу прокаин-пенициллина - 600 000 ЕД.

После лечения больные основной и контрольной групп находились на клинико-серологическом контроле (КСК) в течение от 1 до 4 лет. У больных вторичным сифилисом прослеживались сроки регресса сифилидов. Изучались отдаленные результаты лечения: отмечалась стойкая негативация КСР, либо снижение позитивности КСР без негативации, либо констатировалась серорезистентность. Оценивалась также динамика специфических серологических тестов - РИФ и РИБТ (негативация, снижение позитивности, неизменный результат).

Полученные данные были статистически обработаны классическим методом, с определением достоверности различий с помощью t - критерия Стьюдента.

Результаты собственных исследований:

При изучении концентрации пенициллина после инъекции прокаин-пенициллина были выявлены довольно существенные индивидуальные колебания уровня концентрации антибиотика; особенно заметны эти различия в первые часы после введения.

Пик концентрации наблюдался через 1-3 часа (индивидуальные колебания от 0,62 мкг/мл до 9 мкг/мл) (рис. 1). Затем концентрация пенициллина постепенно снижалась и через 6 часов составляла от 1,0 мкг/мл до 6,5 мкг/мл. В дальнейшем продолжалось плавное ее падение, так что через 24 часа, перед следующей инъекцией, уровень антибиотика равнялся 0,03 - 1,9 мкг/мл, т.е. перед следующей инъекцией у всех обследуемых пациентов был отмечен уровень концентрации, равный или выше минимального трепонемоцидного.

Рисунок 1. Средние значения концентрации пенициллина после введения ПП в дозе 1 200 000 ЕД

Пиковая концентрация пенициллина, как было показано, в несколько десятков раз превышала минимальную трепонемоцидную (МТК). Уровень пенициллина перед следующей инъекцией в подавляющем большинстве случаев также во много раз превышал МТК.

Полученные данные показывают, что прокаин-пенициллин дает достаточно высокую концентрацию пенициллина в сыворотке крови больных, тем самым обеспечивая клиническую эффективность препарата при лечении больных сифилисом.

Был отмечен единственный случай, когда концентрация пенициллина перед следующей инъекцией равнялась 0,03 мкг/мл, т.е. совпадала с МТК. Наличие даже и единичного случая, когда концентрация антибиотика не превышала МТК перед следующим введением препарата, заставляет предположить возможность низкой концентрации антибиотика у некоторой части больных, если увеличить число обследованных.

Это подтверждает целесообразность применения прокаин-пенициллина в разовой дозе 1 200 000 ЕД, а не 600 000 ЕД, как рекомендовано в Европейских схемах.

В основной группе были отмечены следующие сроки регресса сифилидов у больных вторичным сифилисом: розеола туловища исчезала через 3-9 дней, папулы туловища через 4-10 дней, специфическая ангина через 4-12 дней, папулы ладоней и подошв через 7-12 дней, эрозивные папулы языка - 7-14 дней, специфические заеды - 7-14 дней, гипертрофические папулы гениталий - 12-15 дней.

Сроки регресса сифилидов в контрольной группе существенно не отличались: розеола туловища регрессировала через 2-9 дней, папулы туловища через 5-12 дней, специфическая ангина через 8-12 дней, папулы ладоней и подошв - 8-15 дней, эрозивные папулы языка - 6-12 дней, специфические заеды - 6-14 дней, гипертрофические папулы гениталий - 12-14 дней.

Таким образом, сроки регресса сифилидов в обеих группах были практически идентичны и ничем не отличались от широко известных из литературы.

У подавляющего большинства пациентов переносимость лечения была хорошей. У 2 пациенток возникли побочные реакции, которые привели к прекращению терапии прокаин-пенициллином и переводу на резервные антибиотики.

В процессе клинико-серологического наблюдения в основной группе из 115 больных 5 выбыли в связи с неявкой на контроль. При прослеживании сроков негативации КСР было проведено сопоставление результатов, полученных при применении прокаин-пенициллина по двум методикам различной длительности. После 14-дневного лечения прокаин-пенициллином в группе больных вторичным сифилисом (39 пациентов) негативация КСР наступила у 21 больного (54%), в сроки от 6 до 32 месяцев. У 12 больных (31%) произошло снижение позитивности КСР, и у 6 больных (15%) отмечена серорезистентность.

В группе больных, получавших 20-дневную терапию, за тот же период из 32 больных вторичным сифилисом негативация КСР наступила у 30 (94%), в сроки от 6 до 29 месяцев. У 1 больного (3%) произошло снижение позитивности КСР, и у 1 пациента (3%) отмечена серорезистентность (рис. 2).

14 дней

20 дней

Рисунок 2. Динамика КСР у больных вторичным сифилисом леченных прокаин-пенициллином в течение 14 и 20 дней

В группе больных скрытым ранним сифилисом, леченных по укороченной методике, негативация КСР наступила у 7 из 13 пациентов (54%), в сроки от 8 до 34 месяцев. У 3 (23%) произошло снижение позитивности КСР, без негативации, и у 3 (23%) больных констатирована серорезистентность.

Из 24 больных скрытым ранним сифилисом, леченных по 20-дневной методике, негативация КСР наступила у 22 (92%), в сроки от 4 до 27 месяцев. У 1 больного (4%) произошло снижение позитивности КСР. В этой группе пациентов был отмечен 1 случай (4%) серорезистентности (рис. 3).

Клинических и серологических рецидивов не наблюдалось.

14 дней

20 дней

Рисунок 3. Динамика КСР у больных скрытым ранним сифилисом леченных прокаин-пенициллином в течение 14 и 20 дней

Сравнение динамики КСР в двух описываемых группах больных позволило выявить существенное, статистически достоверное различие результатов в пользу 20-дневной терапии в сравнении с 14-дневной.

По группе больных вторичным сифилисом различие достоверно при p < 0,02, по группе больных скрытым ранним сифилисом - p < 0,05. Объединение этих групп повысило достоверность различий до весьма высокой степени (p < 0,001).

Динамике трепонемных тестов мы придавали второстепенное значение, поскольку эти тесты сохраняют позитивность, как правило, длительное время после лечения. При прослеживании результатов РИФ и РИБТ существенных различий между изучаемыми группами больных не получено. Основными в оценке эффективности лечения являются нетрепонемные тесты, которые дали совершенно очевидные, приведенные выше результаты.

Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что при вторичном и скрытом раннем сифилисе укороченный 14-дневный метод лечения недостаточен; 20-дневная терапия дает существенно лучшие результаты.

Проводилось также сравнение данных клинико-серологического контроля больных, получавших лечение ПП и ББП. Под наблюдением находились 88 больных вторичным сифилисом, из которых 32 (группа 1А), получали прокаин-пенициллин по 20-дневной методике и 56 - экстенциллин или ретарпен.

В группе 1А, за период клинико-серологического контроля (1 - 4 года), из 32 больных вторичным сифилисом негативация КСР наступила у 30 больных (94%), в сроки от 6 до 29 месяцев, снижение позитивности КСР без негативации у 1 больного (3%), и у 1 больного (3%) была отмечена серорезистентность.

В группе сравнения среди больных вторичным сифилисом имели негативацию КСР 52 пациента (92%), в сроки от 2 до 38 месяцев. У 2 больных (4%) произошло снижение позитивности КСР без негативации, и у 2 больных (4%) констатирована серорезистентность (рис. 4).

Клинических и серологических рецидивов не наблюдалось.

ПП

ББП

Рисунок 4. Динамика КСР у больных вторичным сифилисом леченных ПП и ББП

Как видно из полученных данных, у больных вторичным сифилисом существенных различий в результатах лечения ПП и ББП не отмечалось.

Проводилось клинико-серологическое наблюдение 77 больных скрытым ранним сифилисом, из которых 24 лечились прокаин-пенициллином, а 53 - экстенциллином или ретарпеном.

Из 24 больных скрытым ранним сифилисом, леченных прокаин-пенициллином, негативация КСР наступила у 22 больных (92%), в сроки от 4 до 27 месяцев, снижение позитивности КСР без негативации у 1 больного (4%), и у 1 больного (4%) была отмечена серорезистентность.

ПП

ББП

Рисунок 5. Динамика КСР у больных скрытым ранним сифилисом леченных ПП и ББП

В контрольной группе из 53 больных скрытым ранним сифилисом негативация КСР произошла у 32 (61%), в сроки от 5 до 41 месяца, снижение позитивности КСР без негативации - у 12 (22%) и серорезистентность отмечена у 9 больных (17%) (рис. 5).

Таким образом, при лечении больных скрытым ранним сифилисом, на основании отдаленных результатов, более высокой эффективностью обладает прокаин-пенициллин. Различия достоверны с высокой степенью значимости (p < 0,003).

Обобщая результаты данного исследования, можно выделить следующие основные положения: 1) изучение концентрации пенициллина в сыворотке крови после введения прокаин-пенициллина, позволяет утверждать, что этот препарат при лечении сифилиса обладает высокой трепонемоцидной активностью; в связи со значительными индивидуальными колебаниями концентрации антибиотика предпочтительна разовая доза 1 200 000 ЕД.

2) сравнительное изучение двух методик лечения прокаин-пенициллином разной длительности (14 и 20 дней) у больных вторичным и скрытым ранним сифилисом показало преимущество 20-дневной методики, что не дает возможности рекомендовать укороченный метод для практического применения.

3) сравнение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином и бензатинбензилпенициллином показало, что при лечении больных вторичным сифилисом можно с равным успехом назначать как прокаин-пенициллин, так и дюрантные препараты пенициллина. При лечении больных скрытым ранним сифилисом преимущество имеет прокаин-пенициллин.

Выводы

1. Изучение в динамике концентрации пенициллина в сыворотке крови больных, получавших лечение прокаин-пенициллином, указывает на то, что используемая доза прокаин-пенициллина (1 200 000 ЕД) обеспечивает достаточный трепонемоцидный эффект антибиотика при сифилитической инфекции. Отмечается высокий пик после введения препарата (в среднем 3,1 мкг/мл), и высокий уровень пенициллина (в среднем 0,6 мкг/мл) через 24 часа, т.е. перед следующей инъекцией. Ввиду больших индивидуальных колебаний концентрации антибиотика снижение разовой дозы до 600 000 ЕД нецелесообразно.

2. Лечение больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином по укороченной 14-дневной методике в сравнении с 20-дневным курсом менее эффективно (различия показателей эффективности лечения статистически достоверны). 14 - дневная методика применения прокаин-пенициллина при этих формах сифилиса не может быть рекомендована из-за высокой частоты как серорезистентности (при вторичном сифилисе - 15%, скрытом раннем сифилисе - 23%), так и замедленной негативации нетрепонемных тестов (при вторичном сифилисе - 31%, скрытом раннем сифилисе - 23%); 20-дневная терапия обеспечивает существенно лучшие результаты (у больных вторичным сифилисом полная негативация КСР наступила в 94% случаев, у больных скрытым ранним сифилисом - в 92% случаев).

3. Сравнение результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином и дюрантными препаратами пенициллина (экстенциллином и ретарпеном) показало, что при лечении больных вторичным сифилисом указанные препараты близки по эффективности.

При скрытом раннем сифилисе более высокой эффективностью обладает прокаин-пенициллин (негативация КСР наступила у 92% больных, снижение позитивности КСР - у 4% больных и серорезистентность отмечена у 4%). Соответствующие показатели при лечении дюрантными препаратами: негативация КСР - у 61% больных, снижение позитивности КСР - у 22% больных и серорезистентность у 17% больных.

Практические рекомендации

На основании результатов данного исследования рекомендовать при лечении больных вторичным сифилисом можно как прокаин-пенициллин, так и дюрантные препараты пенициллина. При лечении больных скрытым ранним сифилисом преимущество имеет прокаин-пенициллин, в сравнении с дюрантными препаратами пенициллина.

При лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином рекомендуемой остается 20-дневная методика, при разовой дозе препарата 1 200 000 ЕД. В связи со значительными индивидуальными колебаниями концентрации антибиотика, необходимо четко соблюдать 24-часовой интервал между инъекциями.

Работы опубликованные по теме диссертации

1. Концентрация пенициллина в сыворотке крови больных вторичным и скрытым ранним сифилисом после введения прокаин-пенициллина. / Гаджиева Х.М., Лосева О.К. // 8-ая Всероссийская конференция дерматовенерологов. - Москва, 2004. - С. 34. Тез. док.

2. Прокаин-пенициллин в лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. / Гаджиева Х.М., Лосева О.К., Боровик В.З. и др. // 9-ый Всероссийский съезд дерматовенерологов. - Москва, 2005. - Том 2. - С. 58-59. Тез. док.

3. Отдаленные результаты лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом прокаин-пенициллином по двум методикам различной длительности (14 и 20 дней). / Гаджиева Х.М., Лосева О.К., Боровик В.З. и др. // Клиническая Дерматология и Венерология 2006. - № 3. - С. 27-29.

4. Оценка эффективности прокаин-пенициллина в сравнении с бензатинбензилпенициллином при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. / Гаджиева Х.М. // Российский журнал кожных и венерических болезней 2006. - № 3. - С. 49-51.

Размещено на Allbest.ru