В статье представлены данные по описательной эпидемиологии врожденных пороков развития центральной нервной системы, регистрируемых в системе мониторинга РФ - анэнцефалии, спинномозговой грыжи, энцефалоцеле и врожденной гидроцефалии. Результаты исследования основаны на анализе объединенной базы данных за период 2000-2006 г. г. Впервые определены уровни пороков развития и относительные риски в зависимости от различных параметров (пол ребенка, масса тела при рождении, возраст матери и порядковый номер родов). Для всех пороков выявлена ассоциация с низкой массой тела при рождении. Для анэнцефалии и спинномозговых грыж обнаружены повышенные уровни относительных рисков для матерей молодого возраста (до 19 лет) и старшего возраста (выше 35 лет). При гидроцефалии относительный риск увеличен для женщин старшей возрастной группы. Проведено сравнение полученных данных с данными литературы.

Одним из важных преимуществ единой системы мониторинга врожденных пороков развития является возможность анализа объединенных данных разных регистров. Общая база содержит огромный материал, обеспечивая уникальную возможность изучения редких аномалий, что невозможно сделать в отдельно проведенных исследованиях. Помимо оценок популяционной частоты пороков, могут быть получены эпидемиологические характеристики рассматриваемых аномалий развития. Описание эпидемиологических характеристик заболеваний и пороков важно для более глубокого понимания природы их возникновения, выявления факторов риска и выделения групп повышенного риска [1].

Принимая во внимание такую возможность, на материале объединенной базы данных единого мониторингового регистра Российской Федерации проведен анализ взаимосвязи пороков развития с некоторыми регистрируемыми при мониторинге врожденных пороков развития показателями, что дало нам возможность впервые получить эпидемиологические характеристики отдельных форм изолированных пороков развития. К анализируемым параметрам относятся пол ребенка, масса тела при рождении, возраст матери, порядковый номер родов.

В данной статье приведены данные по описательной эпидемиологии пороков развития центральной нервной системы, включающих анэнцефалию, спинномозговые грыжи, энцефалоцеле и врожденную гидроцефалию, полученные за 7-летний период мониторинга врожденных пороков развития с 2000 по 2006 годы. В анализ включены данные мониторинга 24 региональных регистров (Архангельская область, Белгородская область Брянская область, Воронежская область, Калужская область, Кировская область, Красноярский край, Курская область, Липецкая область, Московская область, Нижегородская область, Омская область, Оренбургская область, Пермская область, Республика Башкортостан, Республика Северная Осетия-Алания, Рязанская область, Самарская область, Саратовская область, Сахалинская область, Свердловская область, Удмуртская республика, Чувашская республика, Ярославская область).

Для каждого порока определялись частота и относительный риск в зависимости от пола пораженного ребенка, массы тела при рождении, возраста матери и порядкового номера родов. Частота врожденного порока развития рассчитывалась как отношение числа всех случаев порока развития к общему числу живо - и мертворожденных: При определении частот отдельных нозологических форм врожденных аномалий полученное отношение умножалось на 10000, т.е. частота отдельных форм ВПР рассчитывалась на 10000 рождений. Относительный риск показывает, во сколько раз увеличивается (или уменьшается) соответствующий показатель при наличии исследуемого фактора [2].

Анэнцефалия. В анализ было включено 512 случаев анэнцефалии. В таблице 1 представлены частоты и относительные риски анэнцефалии по отобранным параметрам. Как видно из таблицы, частота анэнцефалии значимо выше среди детей с низкой массой тела, а также среди пораженных женского пола.

Обнаружена также зависимость частоты порока от возраста матери. Наблюдаемый уровень рождения детей с пороком выше у молодых женщин (до 19 лет) и у женщин старше 35 лет по сравнению с основной (самой многочисленной) группой женщин 20-24 лет, образуя так называемое U-образное распределение частоты порока в зависимости от возраста матери (рис.1). Таким образом, эти возрастные группы имеют повышенные уровни относительных рисков (RR=1,67 и RR=2,30 соответственно). Для анэнцефалии не обнаружено зависимости частоты порока от порядкового номера родов.

Спинномозговая грыжа. Всего в анализ включено 1295 случаев спинномозговых грыж. По анатомической локализации в данной выборке самой частой формой оказалась spina bifida поясничного отдела (77,69%), затем грыжи грудного отдела (9,5%), крестцового отдела (8,4%) и к относительно редким формам относится грыжа шейного отдела (4,41%). Такое распределение анатомических типов спинномозговых грыж соответствует другим известным литературным данным [3]. В общем 75% спинномозговых грыж имеют люмбосакральную локализацию и 25% - все остальные отделы. Среди всех форм в 54,6% случаев порок сопровождался гидроцефалией, в 47,4% случаев гидроцефалии не наблюдалось.

Как видно из таблицы 2, среди пораженных незначительно преобладает женский пол, выявлена выраженная ассоциация спинномозговой грыжи с низкой массой тела, а также повышено значение относительного риска для женщин моложе 19 лет и старше 35 лет.

Энцефалоцеле. Из всех дефектов невральной трубки это самый редкий порок, число его в исследуемых регионах за период 2000 - 2006 г. г. составило 151 случай. Из всех случаев энцефалоцеле, как и следовало ожидать, большую часть составили грыжи затылочной локализации (69,7%), грыжи лобной и носолобной локализации составили 10,9% и 19,4% - грыжи другой локализации или неуточненные случаи. По состоянию при рождении дети с этим пороком разделились на две почти равные группы: 53% живорожденных и 47% мертворожденных. При анализе рассматриваемых параметров значимые различия получены только по массе тела новорожденных: относительный риск выше для детей с низкой массой тела (RR=6,87). По возрасту матери наблюдается тенденция возрастания риска у молодых матерей, но различия не носят статистически значимого характера (таблица 3).

Таким образом, для пороков развития центральной нервной системы, входящих в группу дефектов нервной трубки, обнаружены особенности их распределения в зависимости от изучаемых факторов. Так, в ходе исследования выявлены U-образная зависимость уровня пороков от возраста матери для анэнцефалии и спинномозговой грыжи, а также преобладание женского пола среди пораженных детей для всей группы пороков развития нервной трубки. Однако статистически значимые половые различия обнаружены только для анэнцефалии: 1,7Ж: 1М; для спинномозговых грыж и энцефалоцеле наблюдается небольшое преобладание женского пола среди пораженных, но различия носят статистически недостоверный характер. Ассоциация с низкой массой отмечается для всей группы дефектов нервной трубки, но особенно она выражена для анэнцефалии.

Анализ зарубежной литературы показал, что есть работы, в которых не обнаружено связи порока с различными материнскими факторами риска (возрастом, порядковым номером беременности, профессией матери) [4; 5]. Однако, в большинстве исследований, проведенных в разных странах, выявляется различное распределение детей с дефектами нервной трубки в зависимости от различных параметров. Из более ранних работ известно исследование частоты и эпидемиологических характеристик дефектов нервной трубки по совокупным данным 16 регистров EUROCAT (1663 случая), в котором обнаружено преобладание женского пола среди пораженных, причем более выраженное в странах континентальной Европы по сравнению с Великобританией [6]. В 2001 году опубликовано исследование по эпидемиологии дефектов нервной трубки в Чили, по результатам которого среди детей с данными пороками развития было 57% девочек и 42% мальчиков [7]. Примерно такое же, как и в нашем исследовании, соотношение полов среди больных детей выявлено в Китае, где по данным регистра, функционирующего на больничной основе, выявлено преобладание женского пола в целом в 1,8-2,1 раза для анэнцефалии и спинномозговой грыжи [8, 9]. Те же закономерности выявляются и в исследованиях, проведенных на небольших выборках. Так, по данным Университетского госпиталя в Турции соотношение полов при анэнцефалии и спинномозговой грыже равно 1,2Ж: 1М [10]. Соотношение 2,5Ж: 1М при анэнцефалии получено в небольшом ретроспективном исследовании, проведенном в Хорватии [11]. Таким образом, выявленные нами закономерности распределения пороков развития нервной трубки в зависимости от пола в основном согласуются с данными других исследований. Хотелось бы особенно подчеркнуть, что характерное для дефектов нервной трубки распределение по полу (преобладание женского пола) наблюдается по данным мониторинговых регистров, функционирующих как на популяционной, так и на больничной основе, а также в выборочных исследованиях. По всей видимости, это отражает реальную ситуацию и является определенным доказательством участия в возникновении порока генетических факторов, что следует из теории мультифакториального наследования, объясняющей неравное распределение полов их различной наследственной предрасположенностью к пороку.

Выявленный нами U-образный характер зависимости пороков нервной трубки от возраста матери отмечен при анализе данных динамического мониторинга пороков развития центральной нервной системы в Китае [8]. Согласно данному исследованию частота этих пороков выше среди детей женщин моложе 20 лет и старше 30 лет, а также отмечается ассоциация пороков из группы дефектов нервной трубки с низкой массой тела новорожденных. В работе Nazer J. et al. [12], основанной на анализе 30-летнего мониторинга пороков развития в Латиноамериканской системе ECLAMC, показано статистически значимое увеличение частоты этих пороков среди новорожденных с массой менее 1500 г и среди детей женщин моложе 19 лет, что также соответствует полученным в нашей работе результатам.

Отсутствие связи частоты пороков нервной трубки с порядковым номером родов также согласуется с данными других исследований, посвященных данной проблеме. В 2004 году была опубликована работа A. R. Vieira, в которой с помощью мета анализа данных из разных исследований не удалось обнаружить взаимосвязь дефектов нервной трубки с этим параметром, хотя на основании проведенных расчетов автором сделан вывод о повышении риска рождения детей со спинномозговой грыжей с возрастанием порядкового номера родов [13].

Врожденная гидроцефалия. Эпидемиологические характеристики еще одного порока обязательного учета - врожденной гидроцефалии представлены в таблице 4. Анализ проведен на 1124 случаях порока. Доли живорожденных и мертворожденных детей с врожденной гидроцефалией составляет соответственно 57,9% и 42,1%. В соотношении полов среди пораженных наблюдается небольшое преобладание мальчиков - 1,2М: 1Ж. Соответственно относительный риск по гидроцефалии выше для мужского пола. Среди больных детей с гидроцефалией отмечается значительное преобладание маловесных детей (RR = 6,35). Также увеличен относительный риск для женщин старше 35 лет (RR=1,64).

Аналогичные результаты распределения больных детей в зависимости от возраста матери, т.е. статистически значимая ассоциация старшего возраста матерей (выше 37 лет) и риска гидроцефалии получены в Чехии на основании ретроспективного анализа данных за период 1961-2000 годы [4]. С другой стороны, в исследовании J. Reefhuis and M. A. Honein напротив выявлена связь гидроцефалии с молодым возрастом матерей (от 15 до 19 лет) [14]. Таким образом, данные неоднозначны и не позволяют сделать окончательные выводы.

Обобщая результаты, выявленные в ходе эпидемиологического анализа по всем мониторирумым видам порокам развития центральной нервной системы, можно сказать, что постоянной характеристикой всех пороков развития является снижение массы тела новорожденного ребенка с пороком развития. Важным фактором риска в нашем исследовании оказался возраст матери: при анэнцефалии, спинномозговых грыжах и гидроцефалии наблюдается та или иная зависимость частоты порока от возраста матери. Этому фактору риска придается все большее значение в последние годы, т.к. в большинстве развитых стран все большее число женщин рожает детей в старшем возрасте. В этой связи очень важно понять связь дефекта с возрастом матери. Обобщенное исследование о связи возраста матери с пороками нехромосомной природы проведено на базе данных регистра врожденных аномалий Метрополитен Атланты с 1968 по 2000 годы. Общее число детей с пороками составило 32816 среди 1050616 рождений (3,12%). В результате было показано, что молодой возраст матери (менее 19 лет) связан с такими пороками, как анэнцефалия (RR=1,81), гидроцефалия (RR=1,56), расщелина губы (RR=1,88), омфалоцеле и гастрошизис (RR=2,08 и 7,18 соответственно). Со старшим возрастом матерей (более 35 лет) связаны все врожденные пороки сердца (RR=1,12) и гипоспадия (RR=1,85) [14]. Влияние возраста матери на частоту пороков выявлено и в другом крупном исследовании по данным регистра (1988-1994 годы) штата Техас США. Показано, что дополнительный риск за счет возрастного фактора составляет около 1% для женщин старше 35 лет [15]. По этим данным, относительный риск возрастает для врожденных пороков сердца (RR=3,95) и гидроцефалии у детей женщин старше 40 лет. Как подчеркивают авторы, причины наблюдаемых ассоциаций неясны. Исследуя связь пороков с возрастом матери по данным мониторинга, Croen L. A. и Shaw G. M. [16] показали, что распределение изолированных врожденных пороков развития в зависимости от возраста матери носит U-образный характер, что наблюдалось и нами для таких пороков как анэнцефалия и спинномозговая грыжа. Более того в исследовании было показано, что среди детей женщин моложе 20 лет чаще встречаются тяжелые формы врожденных аномалий. Таким образом, поскольку, возраст матери связан с повышением, иногда значительным, риска порока развития у ребенка, очевидно, что женщины, откладывающие деторождение до более позднего возраста, должны быть предупреждены о повышенном риске не только хромосомной патологии, но и других пороков развития, для которых выявлены ассоциации с возрастом матери.

Несмотря на то, что в большинстве случаев полученные в настоящей работе данные представляют собой в большей степени новый фактологический материал, который нуждается в дальнейшем углубленном изучении, уже сейчас очевидно, что все рассмотренные показатели следует учитывать при комплексной оценке риска рождения ребенка с врожденным пороком развития, особенно в случаях проспективного консультирования семей.

мониторинг врожденный порок центральная нервная система

Литература

1. Bhatti T.R., Dott M., Yoon P.W. et al. Descriptive Epidemiology of infantile cataracts in metropolitan Atlanta, GA. 1968-1998. Arch. Pediatr. Adolesc. Med 2003; 157: 4: 341-347.

2. Norell S. Workbook of Epidemiology. - New Yore, Oxford: Oxford Univ. Press, 1995; 317 p.

3. Morales R., Guzman Juarez L., Guarneros Cortes C. Maternal risk factors associated with anencephaly. Gynecol. Obstet. Mex 2000; 68: 476-481.

4. Sipek A., Gregor V., Horacek J et al. Congenital hydrocephalus 1961-2000 - incidence, prenatal diagnosis and prevalence based on maternal age. Ceska Gynekol 2002; 67: suppl.1: 33-35.

5. Aguiar M.J., Campos A. S., Aguiar R. A. et al. Neural tube defects and associated factors in liveborn and stillborn infants. J. Pediatr 2003; 79: 2: 129-134.

6. The EUROCAT working group. No authors listed. Prevalence of neural tube defects in 16 regions of Europe, 1980-1983. Int. J. Epidemiol 1987; 16: 2: 246-251.

7. Cortes F., Mellado C., Hertrampf E. et al. Frequency of neural tube defects in public maternity during 1999 in Santiago, Chile. Rev. Med. Chil 2001; 129: 3: 277-284.

8. Dai L., Zhu J., Zhoy G. et al. Dynamic monitoring of neural tube defects in China during 1996 to 2000. Zhonghua yu Fang Yi Xue Za Zhi 2002; 36: 6: 402-405.

9. Pei L.J., Li Z., Li S. et al. Sex distribution of neural tube defects and their birth outcome in high - and low-prevalence areas of China. Zhonghua yu Fang Yi Xue Za Zhi 2003; 37: 5: 338-341.

10. Tuncbilek E, Boduroglu K, Alikasifoglu M. Neural tube defects in Turkey: prevalence, distribution and risk factors. Turk. J. Pediat 1999; 41: 3: 299-305.

11. Loncarek R., Mustac E., Frkovic A. et al. Prevalence of anencephaly in the region of Rijeka, Croatia. Eur. J. Epidemiol 2001; 17: 3: 241-244.

12. Nazer J., Lopez-Camelo J., Castilla E. ECLAMC: 30-year study of epidemiological surveillance of neural tube defects in Chile and Latin America. Rev Med Chil 2001; 129: 5: 531-539.

13. Vieira A.R. Birth order and neural tube defects: a reappraisal. J. Neurol. Sci 2004; 217: 1: 65-72.

14. Reefhuis J., Honein M.A. Maternal age and non-chromosomal birth defects, Atlanta - 1968-2000: teenager or thirty - something, who is risk? Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol 2004; 70: 9: 572-579.

15. Hollier L.M., Leveno F.J., Kelly M.A. et al. Maternal age and malformations in singleton births. Obstet. Gynecol 2000; 96: 5: 701-706.

16. Croen L.A., Shaw G.M. Young maternal age and congenital malformations: a population-based study. Am. J. Public. Health 1995; 85: 5: 710-713.

Приложения