Розробка складу та технології шипучих таблеток комплексної дії для лікування захворювань органів дихання

17

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 615.014.21:615.453.6:615.23

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК КОМПЛЕКСНОЇ ДІЇ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ОРГАНІВ ДИХАННЯ

БАСАКІНА ІРИНА ІВАНІВНА

Харків - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри заводської технології ліків.

Офіційні опоненти: заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук, доктор фармацевтичних наук, професор ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аптечної технології ліків ім. Д. П. Сала;

кандидат фармацевтичних наук, доцент БУЦЬКА ВІКТОРІЯ ЄВГЕНІВНА,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, доцент кафедри промислової, клінічної фармації та клінічної фармакології, м. Київ.

Захист відбудеться «___» жовтня 2011 року о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «___» вересня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професор О. В. Посилкіна

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання бронхолегеневої системи залишаються однією з найбільш актуальних проблем у галузі охорони здоров'я України та всього світу. Так, майже кожна шоста людина в нашій країні має патологію органів дихання, а в структурі захворюваності дітей хвороби бронхолегеневої системи посідають перше місце і складають понад 60 %. За останні роки захворюваність у межах зазначеної патології має стрімку тенденцію до зростання, що перш за все обумовлено несприятливою екологічною ситуацією та пригніченням імунної системи.

Запалення слизової оболонки дихальних шляхів, гіперсекреція бронхіальних залоз, утворення в'язкого мокротиння, порушення бронхіальної прохідності та бронхоспазм погіршують мукоциліарний транспорт, блокують респіраторні ходи і тому потребують ефективної та своєчасної фармакологічної корекції з метою попередження небезпечних ускладнень, а також інверсії захворювання в хронічну форму.

На сьогодні, з метою комплексного підходу до симптоматичної та патогенетичної терапії захворювань бронхолегеневого тракту використовують бронхолітичні, муколітичні, бронхосекреторні та протизапальні засоби, одночасний прийом яких створює певні труднощі як для пацієнта, так і для лікаря.

В останні роки пильну увагу вчених привертають швидкорозчинні га-зоутворювальні (шипучі) лікарські форми, що вигідно відрізняються від кла-сичних таблеток високою швидкістю реалізації фармакотерапевтичної дії, зниженням подразливої дії на слизову шлунково-кишкового тракту, зручністю застосування у педіатричній і геріатричній практиці тощо, що у свою чергу дозволяє підвищити конкурентоспроможність низки ліків. Але варто зазначити, що вітчизняний фармацевтичний ринок шипучих лікарських засобів розширюється лише за рахунок імпортних поставок, а швидкорозчинні препарати для лікування кашлю представлені лише трьома дорогими найменуваннями іноземних виробників: «Проспан форте» («Engelhard Arzneimittel», Німеччина), «АЦЦ» («Hexal AG», Німеччина) та «Флуiмуцил» («Zambon Group», Італія).

Враховуючи вищевикладене, розробка і впровадження комбінованих препаратів, що здатні впливати на головні ланки патогенезу захворювань органів дихання, у формі таблеток шипучих є досить перспективним напрямком фармацевтичної науки і практики. Останнє, у свою чергу, дозволить розширити асортимент вітчизняних ліків за рахунок створення ефективних, безпечних і доступних препаратів та підвищить ефективність лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження», № державної реєстрації 0103U000475; «Фармакогностичне вивчення біологічно ак-тивних речовин, створення засобів рослинного походження», № державної реєстрації 0103U000476) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є наукове обґрунтування складу, розробка технології та методик контролю якості нового комбінованого лікарського засобу у формі таблеток шипучих під умовною назвою «Комбітусин» з бронхосекреторною, муколітичною та бронхолітичною дією для застосування у терапії гострих і хронічних запальних захворювань органів дихання, що супроводжуються утворенням важковідокремлюваного мокротиння та бронхообструкцією.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

– провести аналітичну оцінку даних наукової літератури в розрізі новітніх уявлень щодо проведення раціональної фармакотерапії захворювань бронхолегеневої системи, методичних підходів до створення шипучих лі-карських форм, а також стану розробки ліків для застосування у пульмонології в Україні та світі;

– дослідити асортимент лікарських засобів для лікування кашлю, наявних на фармацевтичному ринку України;

– вивчити фізико-хімічні і технологічні властивості субстанцій діючих речовин;

– теоретично та експериментально обґрунтувати оптимальний склад та розробити раціональну технологію виготовлення лікарського препарату;

– провести дослідження зі встановлення основних показників якості розроблених таблеток, обґрунтувати умови зберігання і терміни придатності;

– розробити проект методів контролю якості і проект технологічного регла-менту та обґрунтувати шляхи впровадження у промислове виробництво;

– виявити специфічну фармакологічну активність і безпечність розроблених таблеток.

Об'єкти дослідження. Ацетилцистеїн, сальбутамолу сульфат, амброксолу гідрохлорид, кислота аскорбінова, олія анісова, допоміжні речовини, таблеткові маси, гранульовані таблеткові маси та комбіновані таблетки на їх основі «Комбітусин».

Предмет дослідження. Розробка та оптимізація складу і раціональної технології комбінованого лікарського засобу у формі шипучих таблеток для застосування у пульмонологічній практиці та дослідження його властивостей.

Методи дослідження. З метою вирішення поставлених завдань у роботі були використані органолептичні, фармакотехнологічні (вологовміст, плинність, кут природного укосу, насипна густина до та після усадки), фармакопейні (однорідність маси, стираність, стійкість до роздавлювання, розпадання), фізичні (кристалографія), фізико-хімічні (термогравіметричний і рентгеноструктурний аналіз, високоефективна рідинна і газова хроматографія), мікробіологічні, біологічні та математичні (статистична обробка результатів) методи досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розроблено науково-методичний підхід до створення комбінованого лікарського засобу у формі шипучих таблеток з бронхолітичною, муколітичною та бронхосекреторною дією, що містять ацетилцистеїн, сальбутамолу сульфат, амброксолу гідрохлорид, кислоту аскорбінову і олію анісову.

Методами математичного планування експерименту науково обґрунтовано склад і технологію лікарського засобу.

За допомогою планів дисперсійного аналізу встановлено взаємозв'язок між фізичними і технологічними характеристиками діючих, допоміжних речовин та властивостями таблеток.

Запропоновано методики аналізу якості розробленого препарату, визначено оптимальні умови і термін зберігання.

Уперше доклінічними дослідженнями доведена висока специфічна активність і нешкідливість розробленого препарату.

За результатами проведених досліджень отримано патенти України на корисну модель (№ 56756, Бюл. № 2 від 25.01.2011 р.) та винахід (№ 94871, Бюл. № 11 від 10.06.2011 р.).

Практичне значення отриманих результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий вітчизняний комбінований лікарський препарат «Комбітусин» у формі шипучих таблеток для лікування гострих та хронічних запальних захворювань органів дихання.

Розроблено проект методів контролю якості на запропонований препарат та опрацьовано проект технологічного регламенту на його виробництво. Технологія виготовлення та методики аналізу таблеток апробовані в промислових умовах ПАТ «Луганський хіміко-фармацевтичний завод» (акт апробації від 19.05.2011 р.)

Розроблено та затверджено Українським центром наукової методичної інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ України інформаційний лист «Технологія виготовлення в умовах аптек комбінованих шипучих гранул для лікування захворювань органів дихання» № 43 (протокол № 67 від 16.02.2011 р.), який упроваджено в роботу аптек (акти впровадження від 07.09.2011 р. та від 12.09.2011 р.).

Фрагменти роботи упроваджені в начальний процес кафедри технології ліків, організації та економіки фармації ДЗ «Луганський державний медичний університет» (акт впровадження від 14.02.2011 р.), кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 24.02.2011 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 25.03.2011 р.), кафедри біологічно активних сполук, фармації і біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 30.03.2011 р.), кафедри фармацевтичних дисциплін Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського (акт впровадження від 11.04.2011 р.), кафедри промислової технології лікарських препаратів Санкт-Петербурзької державної хіміко-фармацевтичної академії (акт впровадження від 21.04.2011 р.), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 27.04.2011 р.), кафедри технології лі-карських засобів Одеського національного медичного університету (акт впровадження від 29.04.2011 р.), кафедри організації, економіки фармації і технології лікарських форм Казахського національного медичного університету ім.
С. Д. Асфендіярова (акт впровадження від 30.05.2011 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізовано та узагальнено дані наукової та вітчизняної літератури щодо етіології, патогенезу і сучасних методів фармакокорекції захворювань органів дихання, розглянуті сучасні тенденції створення шипучих лікарських форм; проведено дослідження вітчизняного фармацевтичного ринку лікарських засобів для лікування кашлю; обґрунтовано склад та розроблено технологію виготовлення комбінованого препарату у формі шипучих таблеток для лікування бронхолегеневих захворювань; проведено фізико-хімічні, фармакотехнологічні та біофармацевтичні дослідження запропонованих таблеток; узагальнено, систематизовано і статистично оброблено результати експериментальних досліджень з використанням методу математичного планування, сформульовано висновки; розроблено проекти МКЯ і технологічного регламенту на опрацьований склад препарату.

Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами працях (Дмитрієвським Д. І., Лук'янчуком В. Д., Кравцем Д. С., Грошовим Т. А., Комісаренко А. М., Кошовим О. М., Бобрицькою Л. О., Гербіною Н. А., Тригубчак О. В., Коріневською Г. М.) вказується за текстом дисертації, а також в авторефераті у списку фахових публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: VІІ Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених (84-й щорічний науковий форум) (Чернівці, 2010); ХІV Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2010); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2010); VІ Регіональній науково-практичній конференції молодих вчених та студентів «Фармацевтична наука: історичні аспекти формування та шляхи вдосконалення» (Луганськ, 2010); VІІ Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010); Всеросійській науковій конференції студентів і аспірантів з міжнародною участю «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2011); ХV Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових праць, зокрема 6 статей у наукових фахових виданнях, 2 патенти, 7 тез доповідей та 1 інформаційний лист.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 166 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, п'яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, додатків. Обсяг основного тексту - 118 сторінок. Робота ілюстрована 24 таблицями, 32 рисунками. Бібліографія містить 174 джерела літератури, з яких 39 іноземних авторів.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертаційної роботи сформульовані актуальність теми, мета та основні завдання досліджень, викладені наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі «Захворювання органів дихання: сучасний стан проблеми та перспективи створення шипучих таблеток комплексної дії для їх фармакотерапії» розглянуто та узагальнено дані наукової літератури щодо етіопатогенетичних особливостей порушень функції органів дихання і проаналізовано сучасні аспекти їх фармакокорекції. Проведено дослідження вітчизняного ринку лікарських засобів для лікування кашлю. Показано, що асортимент ліків досліджуваної групи представлений здебільшого імпортними препаратами, а серед лікарських засобів вітчизняних виробників має місце явище дублювання. Визначені актуальні питання створення та виробництва шипучих таблеток. Наведено перелік сучасних допоміжних речовин та оптимальних умов для виго-товлення шипучих лікарських форм. Доведено, що застосування шипучих таблеток при лікуванні багатьох хвороб сприяє підвищенню ефективності терапії.

Обґрунтовано доцільність розробки та упровадження нових вітчизняних комбінованих препаратів у формі таблеток шипучих для лікування захворювань органів дихання з метою підвищення рівня забезпечення населення ефективними, безпечними та доступними лікарськими засобами.

У другому розділі «Обґрунтування загальної концепції та методів дослідження» наведено методичний підхід до створення комбінованих шипучих таблеток, визначена загальна концепція проведення досліджень, описано об'єкти та методи досліджень.

Враховуючи те, що порушення зовнішнього дихання супроводжуються спазмом бронхів, запаленням і набряком слизової оболонки дихальних шляхів, підвищенням трансудації, обструкцією бронхів секретом бронхіальних залоз, до складу комбінованих таблеток введено: амброксолу гідрохлорид, який володіє вираженою секретолітичною та відхаркувальною дією; сальбутамолу сульфат, що розслаблює гладеньку мускулатуру бронхів, тим самим виявляє бронхолітичну дію; ацетилцистеїн, що розріджує мокротиння, збільшує його об'єм, полегшує виділення та сприяє відхаркуванню, а також володіє протизапальною активністю; олію анісову, яка покращує відхаркування мокротиння, його роз-рідження та евакуацію, чинить бактерицидну дію. З метою підвищення резистентності організму до застудних захворювань застосовано кислоту аскорбінову, яка володіє антиоксидантними властивостями.

При розробці складу і технології таблеток були використані допоміжні речовини, що забезпечували швидке змочування та проникнення води всередину лікарської форми, викликаючи шипучу реакцію всього об'єму таблетки: сорбіт, маніт, глюкоза, лактоза, кислота винна, кислота лимонна б/в, натрію гідрокарбонат, кислота фумарова, ПЕО-4000, лейцин, гліцин, натрію стеарилфумарат, ПВП с/м, Kollidon 90, Plasdone S630, Kollidon 25, які відповідали сучасним вимогам нормативної документації.

При вивченні властивостей таблеткових мас, гранулятів і готових таблеток були використані загальноприйняті органолептичні, фармакотехнологічні, фі-зичні, фізико-хімічні, мікробіологічні, біологічні методи і методи математичного планування експерименту, які дозволяють з найменшими витратами обґрунтувати оптимальний склад лікарського препарату й об'єктивно оцінити його якість.

У третьому розділі «Розробка складу і технології шипучих таблеток для лікування захворювань органів дихання» наведені результати обґрунтування та розробки складу і технології комбінованого лікарського засобу у формі шипучих таблеток.

Враховуючи велику кількість фірм-постачальників лікарських субстанцій, які в деяких випадках відрізняються за своїми кристалографічними, фізико-хімічними та технологічними показниками, насамперед доцільно було вивчити саме ці характеристики, результати чого дозволили теоретично обґрунтувати склад та подальшу технологію виготовлення твердої лікарської форми.

Технологічні параметри порошків обумовлені головним чином їх дис-персністю та формою кристалів, тому на першому етапі досліджень було проведено оцінку розмірів і форми їх частинок, визначаючи таким чином можливість використання цих порошків у виробництві. Отримані результати кристалографічних та кристалооптичних досліджень свідчать про те, що кристали всіх речовин оптично прозорі, а за іншими показниками мають місце значні розбіжності, як за формою, так і за розмірами.

Результати досліджень фізико-хімічних і технологічних властивостей використаних субстанцій наведені в табл. 1, з якої видно, що такий важливий показник, як вміст вологи складає близько 0,1 % для всіх речовин. Недостатнє вологопоглинання сприяє зменшенню сили зчеплення частинок між собою і, як наслідок, впливає на показники стійкості до роздавлювання, значення яких не досягає 10 Н, а сальбутамол при цьому і зовсім не підлягає пресуванню. Слід також зазначити, що розмір частинок субстанцій амброксолу гідрохлориду та сальбутамолу сульфату від 10 до 50 мкм обумовлює значну поверхню контакту частинок між собою, що, у свою чергу, призводить до зниження плинності порошків, що підтверджується експериментальними даними. Найбільш оптимальні значення плинності та кута природного укосу має субстанція ацетилцистеїну.

Таблиця 1 Фізико-хімічні та технологічні властивості досліджуємих субстанцій

Субстанція	Плинність, с/100 г	Волого-вміст, %	Кут природного укосу, град	Пресує-мість, Н	Насипна густина до усадки / насипна густина після усадки, г/мл
Ацетил-цистеїн	5,16 ± 0,49	0,16 ± 0,07	33,40 ± 2,72	9,08 ± 0,52	0,85 ± 0,01/ 0,99 ± 0,01
Амброксолу гідрохлорид	45,86 ± 7,75	0,12 ± 0,06	57,20 ± 2,84	6,06 ± 0,26	0,61 ± 0,01/ 0,87 ± 0,01
Сальбутамолу сульфат	55,64 ± 1,74	0,14 ± 0,07	65,60 ± 2,86	Не пре- сується	0,30 ± 0,01/ 0,43 ± 0,01
Кислота аскорбінова	14,51 ± 0,86	0,12 ± 0,06	45,00 ± 2,92	9,56 ± 0,52	0,88 ± 0,01/ 1,02 ± 0,01

Примітка. Кількість вимірювань n = 5, Р = 0,95.

З метою визначення можливості хімічної взаємодії між діючими компонентами комплексного препарату, яка може призвести до небажаного фармакологічного ефекту, на наступному етапі роботи були проведені термогравіметричні дослідження (рис. 1) (на базі кафедри фізики НФаУ під керівництвом проф. Тіманюка В. О.) та рентгенодифрактометричний аналіз (рис. 2) (на базі кафедри фiзичного матерiалознавства для електронiки і гелiоенергетики НТУ «ХПІ» під керівництвом доц. Бєлозьорова В. В.) окремих діючих речовин та їх суміші у запропонованому співвідношенні.

Рис. 2. Дифрактограма суміші діючих речовин

Отримані результати дозволили стверджувати, що всі субстанції є стабільними у діапазоні температур від 22 0С до 106 0С, і хімічної взаємодії між компонентами не спостерігається, про що свідчить відсутність нових піків на диференційній кривій змін теплових ефектів на дериватограмі суміші діючих речовин. Наявність дифракційних відображень, які відповідають речовинам у складі композиції, на дифрактограмах і відсутність змін міжплощинних відстаней препаратів, які входять до складу суміші, не простежуються. Це також свідчить про відсутність взаємодії між діючими речовинами.

Попередніми дослідженнями було встановлено, що досліджувані речовини, теоретично, не можуть бути використані для прямого пресування, що обумовлено дрібним розміром частинок субстанцій, які використовуються у маленьких дозах (амброксолу гідрохлорид і сальбутамолу сульфат) та великою різницею показників насипних густин. Тому таблетки готували методом сумісного вологого гранулювання всіх компонентів (діючих, допоміжних речовин та газоутворювальної системи) з використанням як гранулювального агента неводного розчину зв'язувальної речовини. Цей метод дозволяє спростити технологію та підвищити стабільність препарату завдяки зменшенню питомої поверхні контакту та реакційної здатності компонентів лікарської форми.

При створенні умов для виробництва конкурентоспроможних твердих лікарських форм суттєве значення має науково обґрунтований підбір якісних допоміжних речовин. На підставі цього, метою наступного етапу роботи було проведення аналізу впливу допоміжних речовин на якість гранулятів та готових шипучих таблеток для обґрунтування оптимального складу та раціональної технології лікарської форми.

Перелік допоміжних речовин, які було використано при створенні таблеток, наведено у табл. 2.

Таблиця 2 Допоміжні речовини, які вивчалися при створенні таблеток

Фактори	Рівні факторів
А. Структуроутворювальні речовини	а1 - сорбіт а2 - маніт а3 - глюкоза а4 - лактоза
В. Зв'язувальні речовини	b1 - 5% спиртовий розчин ПВП с/м b2 - 5% спиртовий розчин Kollidon 90 b3 - 5% спиртовий розчин Plasdone S630 b4 - 5% спиртовий розчин Kollidon 25
С. Обпудрювальні речовини	с1 - кислота фумарова с2 - поліетиленоксид-4000 (ПЕО-4000) с3 - лейцин с4 - гліцин

З метою зменшення помилки експерименту та кількості дослідних зразків був застосований метод математичного планування - трифакторний дробовий план на основі латинського квадрата 4Ч4, який дозволив при проведенні 16 дослідів встановити вплив 12-ти допоміжних речовин на фоні добрих у статистичному значенні властивостей. Складали пропис таблеток у розрахунку на одну дозу: ацетилцистеїну - 0,1 г; сальбутамолу сульфату - 0,002 г; амброксолу гідрохлориду - 0,015 г; олії анісової - 0,05 г; кислоти аскорбінової - 0,025 г; амонію хлориду - 0,027 г; кислоти лимонної - 0,41 г; натрію гідрокарбонату - 0,53 г; антифрикційних речовин - 0,06 г; наповнювача - до отримання таблеток масою 2,0 г. З метою поліпшення розчинності ефірної олії анісової і зниження летких властивостей анетолу нами запропоновано введення амонію хлориду (1,35 %). Слід зазначити, що при проведенні досліджень вперше було введено діючу речовину, а саме олію анісову, до лікарської форми у складі зволожувача. Отриману вологу масу гранулювали. Після висушування при температурі 40-50 0С до залишкової вологості 0,5-1,5 % гранулят калібрували, після чого його обпудрювали і таблетували. Матриця планування експерименту та отримані результати наведені у табл. 3

Таблиця 3 Трифакторний дробовий план експерименту на основі латинського квадрата 4Ч4 та результати досліджень таблеток

№ серії	А	В	С	y1	y2	y3	y4	y5	y6	D
1	а1	в1	с1	14,41	0,43	39,8	69,66	0,10	161	0,52
2	а2	в1	с2	12,26	0,48	37,2	50,40	0,12	132	0,80
3	а3	в1	с3	11,26	0,46	41,6	32,34	0,52	80	0,47
4	а4	в1	с4	11,24	0,38	38,4	41,16	0,96	102	0,38
5	а1	в2	с2	15,47	0,40	37,2	46,20	0,12	91	0,44
6	а2	в2	с1	10,88	0,50	33,4	81,70	0,09	133	0,87
7	а3	в2	с4	10,52	0,43	37,4	78,30	0,13	127	0,84
8	а4	в2	с3	12,20	0,48	37,6	13,52	0,48	70	0
9	а1	в3	с4	14,53	0,41	36,4	95,94	0,17	151	0,60
10	а2	в3	с3	10,89	0,49	34,2	50,70	0,19	185	0,64
11	а3	в3	с1	13,98	0,43	39,2	24,78	0,20	150	0,40
12	а4	в3	с2	15,89	0,40	41,0	23,88	0,40	129	0
13	а1	в4	с3	14,03	0,44	35,2	62,94	0,14	218	0
14	а2	в4	с4	12,76	0,44	32,2	111,72	0,44	93	0,89
15	а3	в4	с2	16,15	0,36	44,4	10,02	0,46	64	0
16	а4	в4	с1	12,12	0,44	37,8	60,80	1,18	83	0

Примітка. y1 - плинність гранулята, с/100 г зразка; y2 - насипна густина гранулята, г/мл; y3 - кут природного укосу гранулята, град; y4 - стійкість таблеток до роздавлювання, Н; y5 - стираність таблеток, %; y6 - розпадання таблеток, с; D - функція бажаності.

На наступному етапі були проведені множинні порівняння отриманих результатів за допомогою критерію Дункана і побудовані ранжовані ряди переваг. Пошук кращих поєднань здійснювали за допомогою узагальненого показника - функції бажаності. На підставі порівняння отриманих середніх значень рівнів вивчених факторів можна зробити висновки, що за сукупністю шести відгуків із використанням функції бажаності ряди переваг можна відобразити такими залежностями: а2 > а1 = а3 > а4; b1 = b2 = b3 > b4; с4 > с1 = с2 = с3. Отже, для по-дальших досліджень як структуроутворювальна речовина був відібраний маніт, для обпудрювання - гліцин, а із зразків зв'язувальних речовин - спиртовий розчин ПВП с/м, який чинить ідентичний з Kollidon 90 і Plasdone S630 вплив, але при цьому вигідно переважає останні за ціновим фактором. бронхолегеневий лікарський пульмонологія медичний

У сучасній фармацевтичній технології таблетування лікарських препаратів особлива увага приділяється прямому пресуванню, яке має низку переваг перед іншими методами таблетування: скорочення часу технологічного циклу за рахунок ліквідації деяких операцій і стадій, виключення використання де-кількох елементів обладнання, можливість одержання таблеток з волого-, термолабільних і несумісних речовин, меншою мікробною забрудненістю. Враховуючи вищенаведене, доцільно було провести додаткові дослідження в частині порівняння методів прямого пресування та вологої грануляції при отриманні таблеток і визначити найбільш оптимальний, який би дозволив отримати таб-летки, що відповідають вимогам стабільності.

Беручи до уваги те, що головними допоміжними речовинами шипучих лікарських форм є газоутворювальні компоненти, паралельно проводили до-слідження з вибору відповідної газоутворювальної суміші. Зважаючи на від-носну фармакологічну індиферентність та високу газоутворювальну здатність, нами було досліджено натрію гідрокарбонат, кислоту лимонну б/в і кислоту винну, які найбільш часто застосовуються у шипучих лікарських формах, а також готову суміш для виробництва шипучих таблеток Sorb-Cel від Blanver Pharmoquimica, що вже містить кислоту лимонну, натрію гідрокарбонат, полівінілпіролідон, манітол, сорбітол і поліетиленгліколі. Фактори та їх рівні, що підлягали дослідженню, наведені в табл. 4.

Таблиця 4 Фактори та їх рівні, що вивчалися при створенні таблеток

Фактори	Рівні факторів
А. Спосіб одержання, комбінація газоутворювальної суміші	а1 - пряме пресування, Sorb Cel а2 - пряме пресування, натрію гідрокарбонат + кислота винна а3 - пряме пресування, натрію гідрокарбонат + кислота лимонна б/в а4 - вологе гранулювання, натрію гідрокарбонат + кислота винна
В. Антифрикційні речовини	b1 - гліцин (3 %) b2 - лейцин (3 %) b3 - лейцин (3 %), натрію стеарилфумарат (1 %)

За допомогою двофакторного плану 4Ч3 із трьома повторними дослідами складали пропис таблеток з розрахунку на одну дозу: ацетилцистеїну - 0,1 г; сальбутамолу сульфату - 0,002 г; амброксолу гідрохлориду - 0,015 г; олії анісової - 0,05 г; амонію хлориду - 0,027 г; кислоти аскорбінової - 0,025 г; газоутворювальної суміші - 0,92 г; маніту - до отримання таблеток масою 2,0 г. Варто зауважити, що при використанні методу прямого пресування анісову олію у відповідній кількості попередньо додавали до маніту у вигляді спиртового розчину, після чого останній висушували і добавляли до таблеткової маси. Для дослідження отримували таблетки діаметром 20 мм. Результати випробувань наведені в табл. 5. Слід зазначити, що наявність повторних дослідів у кожній комірці плану дозволяє більш коректно, ніж в експерименті без повторень, проводити аналіз результатів: відкинути помилкові спостереження, оцінити похибку відтворюваності експерименту (похибка усередині комірки), зробити перевірку статистичних гіпотез більш чутливою. Повторні досліди дають можливість оцінити гіпотезу про відсутність взаємодії між факторами.

На підставі порівняння отриманих середніх значень рівнів вивчених факторів можна зробити висновки, що за сукупністю всіх відгуків із використанням функції бажаності ряди переваг можна відобразити такими залежностями: вологе гранулювання, натрію гідрокарбонат + кислота винна > пряме пресування, Sorb Cel > пряме пресування, натрію гідрокарбонат + кислота лимонна б/в > пряме пресування, натрію гідрокарбонат + кислота винна; лейцин (3 %) і натрію стеарилфумарат > гліцин (3 %) = лейцин (3 %).

Отже, на підставі проведених комплексних досліджень щодо вибору оптимальних допоміжних речовин та раціонального способу отримання таблеток встановлено, що метод сумісного вологого гранулювання з використанням натрію гідрокарбонату та кислоти винної дозволяє отримувати таблетки, які відповідають фармакотехнологічним вимогам і вимогам щодо стабільності, і запропонувати наступний склад лікарського засобу під умовної назвою «Комбітусин»: г %

Сальбутамолу сульфат0,002 0,10

Ацетилцистеїн0,100 5,00

Амброксолу гідрохлорид0,015 0,75

Олія анісова0,050 2,50

Кислота аскорбінова0,025 1,25

Амонію хлорид0,027 1,35

Маніт0,75137,55

Натрію гідрокарбонат0,53026,50

Кислота винна0,41020,50

Лейцин0,060 3,00

Натрію стеарилфумарат0,020 1,00

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблиця 5 Двофакторний план 4Ч3 із трьома повторними дослідами та результати дослідження таблеток

Се-рія	A	B	у1	у1/	у1//	у2	у2/	у2//	у3	у3/	у3//	у4	у4/	у4//	у5	у5/	у5//	у6	у6/	у6//	у7	у7/	у7//	у8	у8/	у8//	D1	D2	D3
1	а1	b1	0,49	0,50	0,50	19,2	18,9	17,7	35	38	40	5	4	5	5	4	4	0,15	0,30	0,20	70,9	65,5	64,0	145	150	155	0,85	0,76	0,76
2	а1	b2	0,48	0,47	0,47	18,2	16,8	15,5	35	33	37	5	5	5	5	4	4	0,25	0,20	0,30	58,8	55,9	62,4	130	160	158	0,79	0,74	0,76
3	а1	b3	0,48	0,47	0,48	17,2	15,5	16,9	35	33	30	5	5	5	5	4	5	0,26	0,24	0,27	70,8	69,3	71,2	154	161	157	0,83	0,80	0,86
4	а2	b1	0,57	0,57	0,56	19,8	22,0	19,2	35	30	35	3	3	3	3	3	3	0,75	0,69	0,70	24,2	25,8	25,4	141	148	139	0	0	0
5	а2	b2	0,54	0,53	0,54	21,6	22,1	23,2	30	35	30	5	4	4	3	4	4	0,75	0,65	0,73	37,3	38,4	37,9	138	150	135	0,24	0,28	0,26
6	а2	b3	0,54	0,53	0,54	21,7	23,2	23,8	35	35	37	5	4	5	4	4	4	0,60	0,70	0,64	51,0	46,3	52,4	137	144	135	0,50	0,45	0,47
7	а3	b1	0,55	0,55	0,55	24,4	23,9	24,0	40	37	35	3	3	3	3	3	3	0,40	0,70	0,65	40,1	38,9	37,4	135	146	134	0,38	0,20	0,26
8	а3	b2	0,56	0,56	0,56	23,7	24,0	23,4	35	35	37	3	3	3	3	3	3	0,45	0,65	0,70	38,5	41,3	39,4	134	125	127	0,35	0,31	0,22
9	а3	b3	0,55	0,56	0,55	22,1	23,5	23,9	30	35	30	3	4	3	3	4	3	0,75	0,40	0,40	49,7	48,5	49,1	143	151	148	0,31	0,60	0,52
10	а4	b1	0,48	0,47	0,48	13,6	14,5	13,3	25	30	30	5	4	5	5	5	4	0,25	0,30	0,25	80,3	80,8	79,6	160	150	154	0,86	0,88	0,88
11	а4	b2	0,44	0,45	0,44	11,2	12,5	10,1	30	30	25	5	5	5	5	5	5	0,30	0,31	0,26	78,9	83,1	82,4	152	168	150	0,87	0,77	0,89
12	а4	b3	0,43	0,42	0,43	13,6	14,0	12,8	25	25	30	5	5	5	5	5	5	0,24	0,15	0,20	90,1	92,3	94,4	150	160	155	0,87	0,82	0,86

Примітка. y1, y1/, y1// - насипна густина таблеткових мас до усадки, г/мл;

y2, y2/, y2// - плинність с/100 г;

y3, y3/, y3// - кут природного укосу таблеткових мас, град;

y4, y4/, y3// - пресування, бали;

y5, y5/, y5// - зовнішній вигляд, бали;

y6, y6/, y6// - стираність таблеток, %;

y7, y7/, y7// - стійкість таблеток до роздавлювання, Н;

y8, y8/, y8// - розпадання таблеток, с,

D, D/, D// - функція бажаності.

При отриманні гранулятів газоутворювальних компонентів і наступному їх сушінні важливим питанням є визначення припустимої залишкової вологості гранул. З одного боку, гранулят з низьким вмістом вологи погано піддається пресуванню, а з іншого - висока вологість гранул і таблеток активує під час зберігання взаємодію газоутворювальних компонентів і таким чином сприяє зниженню стабільності лікарського препарату. Як правило, значення цього показника вважається оптимальним у межах 0,5-2,0 %. Однак для шипучих лікарських форм збільшення залишкової вологості понад 1,5-2,0 % не виключає можливості реакції між компонентами під час зберігання.

Враховуючи вищенаведене, доцільно було провести дослідження в частині вивчення адсорбції гранулятом вологи повітря. Експеримент проводили в ексикаторі при відносній вологості 90 % з експозицією 6 год та 48 год. Вивчення адсорбції гранулятом вологи повітря через кожні 0,5 год протягом 6 год наведено на рис. 3, із якого видно, що у перші 0,5 год значення вологовмісту знаходилось у межах норми і складало 0,88 %, що незначно відрізнялось від початкового рівня, результати якого не перевищували 0,75 %. Але вже після 1,0 год відмітці спостереження реєструється неприпустимий рівень вологовмісту, який перевищує значення у 1,5 %, після чого відзначається поступове збільшення останнього більш ніж у 6 разів у порівнянні з первинним рівнем.

Дослідження вологопоглинання гранулята з експозицією протягом 48 год наведено на рис. 4, із якого видно, що вже в перші 12 год вологовміст перевищує 10 %-й бар'єр, після чого спостерігається поступове збільшення значення вологовмісту на 5-6 % кожні 12 год експозиції.



Рис. 3. Дослідження вологопоглинання гранулята протягом 6 год

Рис. 4. Дослідження вологопоглинання гранулята протягом 48 год

Таким чином, на підставі проведених досліджень можна зробити висновок щодо раціонального упакування отриманої лікарської форми: тара без доступу повітря, зокрема спеціальні пенали з поліпропілену, кришки яких містять вологопоглинач (силікагель).

Загальну схему технологічного процесу наведено на рис. 5.



Рис. 5. Технологічна блок-схема виробництва таблеток «Комбітусин»

У четвертому розділі «Стандартизація та дослідження стабільності таблеток шипучих «Комбітусин» наведено результати розробки методів стандартизації запропонованого лікарського препарату і вивчення мікробіологічної чистоти.

Ідентифікацію та кількісне визначення активних компонентів у складі комбінованих шипучих таблеток «Комбітусин» проводили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (для сальбутамолу сульфату, амброксолу гідрохлориду, ацетилцистеїну та кислоти аскорбінової) під керівництвом доц. Ханіна В. А. і газової хроматографії (для олії анісової) на базі лабораторії фармакопейного аналізу ДНЦЛЗ під керівництвом зав. лабораторії Зінченка А. А.

Мікробіологічні випробування проводились на базі ДУ «Інститут мікробіології та імунології ім. І. І. Мечникова АМН України» під керівництвом зав. лабораторії біохімії мікроорганізмів та живильних середовищ, к. біол. н., ст. наук. співроб. Осолодченко Т. П. Встановлено, що за рівнем мікробної контамінації досліджуваний препарат відповідає вимогам ДФУ до препаратів для внутрішнього застосування.

Для вивчення стабільності отримані таблетки були закладені на зберігання у спеціальні пенали з поліпропілену, кришки яких містили вологопоглинач силікагель, у сухому, захищеному від світла місці при дотриманні температурного режиму від 15 0С до 25 0С протягом 27 міс. Через 6, 12, 18, 24 та 27 місяців проводили дослідження щодо відповідності основних показників якості, які закладені у МКЯ, а саме: опис, ідентифікація, середня маса, однорідність маси, розпадання, стираність, кількісне визначення, мікробіологічна чистота. Проведені дослідження дозволили стверджувати, що на всіх контрольних етапах експериментів отримано позитивні показники щодо стабільності розробленого препарату і встановлено термін придатності 2 роки.

У п'ятому розділі «Фармакологічні властивості шипучих таблеток «Комбітусин» наведені результати досліджень специфічної фармакологічної активності та гострої токсичності запропонованих шипучих таблеток.

Дослідження було виконано на базі кафедри фармакології ДЗ «Луганський державний медичний університет» (зав. каф. проф. Лук'янчук В. Д.) під керівництвом доц. Кравця Д. С.

Дослідження бронхолітичної активності проводили на моделі ацетилхолін-індукованого бронхоспазму у щурів. Бронхосекреторну дію та муколітичну активність оцінювали за модифікованим методом Perry W. R. і Boyd E. M., визначаючи вплив досліджуваних препаратів на кількість трахеобронхіального секрету у кролів.

За результатами фармакологічних досліджень встановлено, що шипучі таблетки «Комбітусин» чинять бронхолітичну активність на рівні препарату порівняння (таблетки «Сальброксол», Борщагівський ХФЗ, Україна), а за бронхосекреторною та муколітичною дією розроблений препарат значною мірою перевищує референтний лікарський засіб (рис. 6).

Рис. 6. Динаміка муколітичного і бронхосекреторного ефектів препарату «Комбітусин»

При вивченні гострої токсичності встановлено, що досліджуваний препарат, за класифікацією Сидорова К. К., належить до V класу токсичності «Практично нетоксичні речовини» (ЛД50 > 10000 мг/кг).

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На підставі проведених фармакотехнологічних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано і розроблено оптимальний склад і раціональну технологію виробництва шипучих таблеток під умовною назвою «Комбітусин», що містять сальбутамолу сульфат, амброксолу гідрохлорид, ацетилцистеїн, олію анісову і кислоту аскорбінову як діючі речовини, і можуть бути використані для лікування гострих та хронічних запальних захворювань органів дихання.

2. Теоретично узагальнені сучасні підходи до створення шипучих лі-карських форм. Проведено дослідження асортименту лікарських засобів для лікування кашлю. Обґрунтовано актуальність і перспективність подальшої розробки комбінованих препаратів у формі шипучих таблеток пульмонологічного призначення.

3. На підставі результатів фізико-хімічних, кристалографічних, фармакотехнологічних досліджень і з використанням методів математичного планування експерименту (планів дисперсійного аналізу: трифакторний дробовий план на основі латинського квадрата 4Ч4 та двофакторний план 4Ч3 із трьома повторними дослідами) обґрунтовано вибір допоміжних речовин і раціо-нальну технологію таблеток, яка полягає у сумісному вологому гранулюванні всіх компонентів (діючих та допоміжних речовин) із застосуванням як гранулювального агента спиртового розчину ПВП с/м 5 % з додаванням олії анісової, а оптимальною комбінацією газоутворювальної суміші є кислота винна та натрію гідрокарбонат.

4. Запропоновано методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у складі таблеток. Проведено дослідження з вивчення мікробіологічної чистоти лікарського препарату. Доведено стабільність препарату і визначено умови і термін його придатності - протягом 2 років у пеналах з поліпропілену у сухому, захищеному від світла місці при температурі від 15 0С до 25 0С.

5. Розроблено проекти МКЯ і технологічного регламенту на виробництво шипучих таблеток «Комбітусин» й апробовано їх у промислових умовах ПАТ «Луганський хіміко-фармацевтичний завод» (акт апробації від 19.05.2011 р.)

6. Фармакологічними дослідженнями встановлено, що препарат «Комбітусин» чинить виражену бронхосекреторну та муколітичну дію і володіє бронхолітичною активністю. Розроблені таблетки належать до практично нетоксичних лікарських засобів.

7. Проведені комплексні дослідження дозволяють рекомендувати комбіновані шипучі таблетки «Комбітусин» для лікування гострих та хронічних запальних захворювань органів дихання, що супроводжуються утворенням важкоокремлюваного мокротиння та бронхообструкцією.

8. Фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес вищих навчальних закладів України ІІІ та ІV рівнів акредитації, Російської Федерації та Республіки Казахстан.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Басакіна І. І. Аналітичний огляд вітчизняного ринку лікарських засобів для лікування кашлю / І. І. Басакіна, Д. І. Дмитрієвський // Український журнал клiнiчної та лабораторної медицини. - 2009. - Т. 4, № 3. - С. 15-19. (Особистий внесок: маркетинговий аналіз асортименту ЛЗ, узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

2. Дмитрієвський Д. І. Фармакотехнологічні аспекти створення шипучих таблеток комбінованого складу для застосування у пульмонологічній практиці / Д. І. Дмитрієвський, І. І. Басакіна // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т. 12, № 4. - С. 74-77. (Особистий внесок: проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

3. Дмитрієвський Д. І. Вибір допоміжних речовин для отримання шипучих таблеток пульмонологічного призначення комплексної дії методом вологої грануляції / Д. І. Дмитрієвський, І. І. Басакіна, Н. А. Гербіна // Вісник фармації. - 2010. - № 4 (64) - С. 10-12. (Особистий внесок: планування та проведення експерименту, підготовка зразків, статистична обробка результатів, оформлення статті).

4. Сучасний стан створення виробництва та дослідження таблетованих лікарських препаратів. Повідомлення 4. Сучасні аспекти створення та вироб-ництва шипучих таблеток / І. І. Басакіна, Д. І. Дмитрієвський, О. В. Тригубчак, Г. М. Коріневська, Т. А. Грошовий // Фармацевтичний часопис. - 2010. - № 4 (16). - С. 82-86. (Особистий внесок: узагальнення актуальних питань створення та виробництва шипучих таблеток, аналіз отриманих даних, оформлення статті).

5. Дослідження гострої токсичності шипучих таблеток «Комбітусин» для застосування в пульмонології / В. Д. Лук'янчук, Д. С. Кравець, І. І. Басакіна, Д. І. Дмитрієвський // Клінічна фармація. - 2010. - № 4. - С. 58-61. (Особистий внесок: планування експерименту, підготовка дослідних зразків, аналіз та узагальнення експериментальних даних, оформлення статті).

6. Дослідження бронхолітичних та мукосекреторних властивостей шипучих таблеток «Комбітусін» в експерименті / В. Д. Лук'янчук, Д. С. Кравець, І. І. Басакіна, Д. І. Дмитрієвський // Український медичний альманах. - 2010. - Т. 13, № 6. - С. 92-94. (Особистий внесок: підготовка дослідних зразків, аналіз результатів експерименту, оформлення статті).

7. Пат. 56756 Україна, МПК А 61 К 31/137, А 61 К 9/20, А 61 К 31/198, А 61 Р 11/00 Фармацевтична композиція комплексної дії у формі шипучих таблеток для лікування захворювань органів дихання / Басакіна І. І., Дмитрієвський Д. І., Комісаренко А. М., Кошовий О. М., Бобрицька Л. О.; заявник і патентовласник Комісаренко А. М. - № u201008474; заявл. 07.07.2010; опубл. 25.01.2011, Бюл. № 2. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, розробка складу таблеток, оформлення патенту).

8. Пат. на винахід 94871 Україна, МПК А 61 К 31/137, А 61 К 31/195, А 61 К 36/23, А 61 К 9/46, А 61 Р 11/08, А 61 Р 11/10, А 61 Р 11/12, А 61 Р 11/14 Фармацевтична композиція комплексної дії у формі шипучих таблеток для лікування захворювань органів дихання / Басакіна І. І., Дмитрієвський Д. І., Комісаренко А. М., Кошовий О. М., Бобрицька Л. О.; заявник і патентовласник Комісаренко А. М. - № а201008497; заявл. 07.07.2010; опубл. 10.06.2011, Бюл. № 11. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, розробка складу таблеток, оформлення патенту).

9. Басакіна І. І. Лікарські препарати для лікування захворювань бронхолегеневої системи: реалії та перспективи / І. І. Басакіна // Хист. - 2010. - Вип. 12, дод. : матеріали VІІ Міжнар. мед.-фармац. конф. студ. і молодих вчених, м. Чернівці, 8-9 квіт. 2010 р. - Чернівці : БДМУ, 2010. - С. 13.

10. Басакіна І. І. Дослідження кристалографічних характеристик діючих речовин у складі шипучих таблеток для лікування захворювань органів дихання / І. І. Басакіна : матеріали ХІV Міжнар. мед. конгр. студ. та молодих вчених, м. Тернопіль, 13-15 квіт. 2010 р. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2010. - С. 274.

11. Басакіна І. І. Перспективи створення комбінованих шипучих лікарських форм для лікування захворювань органів дихання / І. І. Басакіна, Д. І. Дмитрієвський // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 21-22 квіт. 2010 р. - Х. : НФаУ, 2010. - С. 150.

12. Басакіна І. І. Диференційний термічний аналіз діючих речовин шипучих таблеток для лікування кашлю / І. І. Басакіна // Фармацевтична наука: історичні аспекти формування та шляхи вдосконалення : зб. тез доп. VІ Регіон. наук.-практ. конф. молодих вчених та студ., м. Луганськ, 29 квіт. 2010 р. - Луганськ : ТОВ «Віртуальна реальність», 2010. - С. 50-51.

13. Басакіна І. І. Вибір допоміжних речовин для отримання комбінованих шипучих таблеток від кашлю методом вологої грануляції / І. І. Басакіна // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VІІ Нац. з'їзду фармац. України, м Харків, 15-17 верес. 2010 р. - Х. : НФаУ, 2010. - Т. 1. - С. 470.

14. Басакина И. И. Разработка оригинального комбинированного препарата в форме шипучих таблеток для лечения заболеваний органов дыхания / И. И. Басакина // «Молодая фармация - потенциал будущего» : материалы Всерос. науч. конф. студ. и аспирантов, г. Санкт-Петербург, 20-21 апр. 2011 г. - СПб : Изд-во СПХФА, 2011. - С. 69-71.

15. Басакіна І. І. Вивчення мікробіологічної чистоти шипучих таблеток пульмонологічного призначення «Комбітусин» / І. І. Басакіна : матеріали
ХV Міжнар. мед. конгр. студ. та молодих вчених, м. Тернопіль, 27-29 квіт. 2011 р. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2010. - С. 321.

16. Дмитрієвський Д. І. Технологія виготовлення в умовах аптек комбінованих шипучих гранул для лікування захворювань органів дихання : інформ. лист № 43-2011 / Д. І. Дмитрієвський, І. І. Басакіна. - К. : Укрмедпатентінформ, 2011. - Вип. 6. - 3 с.

АНОТАЦІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2011.

Дисертація присвячена розробці складу і технології комбінованого лікарського засобу у формі шипучих таблеток «Комбітусин» на основі сальбутамолу сульфату, амброксолу гідрохлориду, ацетилцистеїну, олії анісової та кислоти аскорбінової, що виявляє бронхолітичну, муколітичну та бронхосекреторну дію.

На підставі комплексних кристалографічних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних, математичних, мікробіологічних та фармакологічних методів досліджень розроблено оптимальний склад і раціональну технологію таблеток. Вивчено фізико-хімічні властивості запропонованого препарату, умови і термін зберігання. Досліджено мікробіологічну чистоту, специфічну фармакологічну активність та гостру токсичність лікарського засобу.

Ключові слова: таблетки шипучі, захворювання органів дихання, ацетилцистеїн, амброксолу гідрохлорид, сальбутамолу сульфат, кислота аскорбінова, олія анісова, технологія.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2011.

Диссертация посвящена разработке состава и технологии комбинированного лекарственного средства в форме шипучих таблеток «Комбитуссин» на основе сальбутамола сульфата, амброксола гидрохлорида, ацетилцистеина, масла анисового и кислоты аскорбиновой, которое оказывает бронхолити-ческое, муколитическое и бронхосекреторное действие.

С целью изучения совместимости субстанций действующих веществ, которые входят в состав лекарственной формы, были проведены термогравиметрические исследования и рентгеноструктурный анализ, результаты которых позволили судить о стабильности и отсутствии химического взаимодействия исследуемых веществ.

Для обоснования рациональной технологии лекарственной формы были проведены исследования кристаллографических, физико-химических и фармакотехнологических свойств действующих веществ. Результаты показали, что исследуемые вещества не могут быть применены для получения таблеток прямым прессованием, что обусловлено мелким размером частиц субстанций, которые используются в маленьких дозах (амброксола гидрохлорид и сальбутамола сульфат), и большой разницей показателей насыпных плотностей. Поэтому таблетки готовили методом совместного влажного гранулирования всех компонентов (действующих, вспомогательных и газообразующей системы) с использованием в качестве гранулирующего агента 5 %-е спиртовые растворы связующих веществ. С целью уменьшения ошибки эксперимента использовался метод математического планирования - трехфакторный дробный план на основе латинского квадрата 4Ч4, который позволил выбрать наиболее оптимальные вспомогательные вещества из ряда предложенных (маннит, сорбит, глюкоза, лактоза, ПВП с/м, Kollidon 90, Plasdone S630, Kollidon 25, кислота фумаровая, ПЭО-4000, лейцин, глицин, натрия стеарилфумарат).

Особое внимание при разработке таблеток было уделено сравнительной оценке методов прямого прессования и влажной грануляции для определения наиболее оптимального, который бы позволил получить таблетки, отвечающие требованиям стабильности. Параллельно с методом получения таблеток были изучены газообразующие компоненты (комбинации натрия гидрокарбоната и кислоты винной, натрия гидрокарбоната и кислоты лимонной б/в, субстанция Sorb Cel от Blanver Pharmoquimica, которая уже содержит кислоту лимонную, натрия гидрокарбонат, поливинилпирролидон, маннит, сорбит и полиэтилен-гликоли). Исследования проводили с помощью двухфакторного плана 4Ч3 с тремя повторными опытами. На следующем этапе были проведены множественные сравнения полученных результатов с помощью множественного критерия Дункана и проранжированы ряды преимуществ. Для окончательного определения состава таблеток нами использовался обобщенный критерий оптимизации - функция желательности.

На основании проведенных комплексных исследований обоснован состав и разработана рациональная технология шипучих таблеток «Комбитуссин». Для получения таблеток применяют метод совместного влажного гранулирования с использованием в качестве увлажняющего компонента 5 %-й спиртовой раствор ПВП с/м с добавлением масла анисового, маннита в качестве наполнителя и натрия стеарилфумарата с глицином в качестве антифрикционных веществ.

Установлены оптимальные условия хранения и подобрана соответствующая упаковка шипучих таблеток, которая обеспечивает их стабильность в течение 2 лет при температуре от 15 0С до 25 0С.

На лекарственный препарат «Комбитуссин» разработаны проекты технологического регламента и методик контроля качества, которые апробированы в условия производства ПАО «Луганский химико-фармацевтический завод».

Проведенными фармакологическими исследованиями доказано, что разработанный препарат в форме шипучих таблеток «Комбитуссин» реализует бронхолитическую активность на уровне препарата сравнения, а по данным исследования бронхосекреторного и муколитического действия установлено, что «Комбитуссин» в значительной степени превышает референтный препарат - таблетки «Сальброксол» ЗАО «Борщаговский ХФЗ». По результатам комплексного токсикометрического исследования установлено, что исследуемый препарат относится к V классу токсичности «Практически нетоксичные вещества».