Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.01.08 - педиатрия

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Дифференцированная тактика антиэпилептической терапии у детей с резистентными фокальными эпилепсиями

Шулякова Ирина Валерьевна

Москва - 2010 г

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Николаева Екатерина Александровна кандидат медицинских наук Ермаков Александр Юрьевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Балева Лариса Степановна ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» доктор медицинских наук, профессор Лобов Михаил Александрович ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Ведущая организация ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Защита состоится « » 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (125412, г. Москва, ул. Талдомская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии».

Автореферат разослан «_____» ___________________ 2010 года.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Землянская Зинаида Константиновна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема оказания медицинской помощи детям, страдающим эпилепсией, несомненно остается актуальной для педиатрии. Судорожные состояния в общей популяции отмечаются не менее чем у 2-5% детей. Максимальная заболеваемость эпилепсией приходится на детский возраст до 15 лет. Вопросы разработки эффективной терапии, определения фармакорезистентности имеют особую актуальность в детском возрасте, в связи с частым сочетанием неконтролируемых судорожных приступов с нервно-психическими расстройствами. Эти расстройства затрудняют социальную адаптацию, обучение детей, их интеграцию в общество.

Одной из наиболее частых форм в структуре заболеваемости эпилепсиями - фокальные эпилепсии. Данная форма встречается с частотой 20:100.000 детей, составляя значительную часть среди эпилепсий детского возраста (Максутова Э.Л., 1998; Annegers J. еt al., 1995). Известно, что фокальные эпилепсии наблюдаются в 2 раза чаще, чем генерализованные (Мухин К.Ю., 2002; Silanpaa M. et al., 1990; Loiseau P., 1990). Фокальные эпилепсии составляют наибольший процент (60-65%) среди эпилептических синдромов детского возраста, большинство из них представлены симптоматическими и криптогенными формами.

Фармакотерапия симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсий, несмотря на существенные достижения в последние годы, нередко связана с большими трудностями. Препаратами первой очереди выбора при лечении фокальных эпилепсий являются карбамазепин и вальпроаты. Однако у 40% больных монотерапия антиконвульсантом не позволяет добиться полного контроля над приступами (Brodie M. et al., 2005).

При неэффективности лечения одним препаратом встает вопрос о политерапии, но когда и как должны подбираться комбинации антиэпилептических средств, до сих пор недостаточно известно. Не выработано единого мнения относительно обоснованной схемы подбора терапии. В клинической практике к базовому, традиционному антиконвульсанту (вальпроату натрия или карбамазепину) добавляют новый препарат; при этом наиболее часто используют ламотриджин, топирамат, леветирацетам (Simister R.J. et al., 2007; Abdul M., Riviello J.J., 2007). Очевидно, что выбор второго препарата должен базироваться на результатах сравнительной оценки эффективности и переносимости данных комбинаций. Основным требованием для успешной противоэпилептической терапии является оптимальное соотношение эффективности и переносимости антиконвульсантов, что отражает интегрированный показатель - уровень удержания на препарате (процент пациентов, продолжающих лечение через определенный промежуток времени).

Однако при проведении политерапии возникает целый ряд сложностей. Так, при подборе терапии возможно ухудшение течения эпилепсии в виде утяжеления существовавших ранее приступов, их видоизменения и учащения, вызванное назначением противоэпилептических лекарственных средств - аггравация приступов (Guerrini R., et al., 1998). К сожалению, в настоящее время существуют только единичные данные о частоте возникновения аггравации при применении различных противосудорожных препаратов. Имеются сведения, что при назначении политерапии риск аггравации повышается (Genton P., 1998; Genton P., 2000). Кроме того, использование комбинаций антиконвульсантов при лечении резистентных фокальных эпилепсий повышает риск побочных реакций, которые могут варьировать от минимального дискомфорта до серьезных жизнеугрожающих состояний (Kwan P., Brodie M., 2006; Sanjeev V. K. еt al., 2007).

Важной проблемой при лечении фокальных эпилепсий является снижение эффективности противосудорожной терапии (развитие толерантности) при длительном приеме противоэпилептических средств. Причины возникновения толерантности окончательно не установлены, неизвестна частота её развития при применении различных антиконвульсантов.

Возникновение аггравации, побочные эффекты и развитие толерантности приводят к тому, что при длительном наблюдении количество пациентов, получающих назначенный препарат, снижается. В этой ситуации больным требуется дальнейший подбор терапии, что отрицательно сказывается на эффективности лечения. Между тем, существуют доказательства того, что потенциально резистентные эпилепсии в случае раннего и адекватного лечения не приводят к тяжелым последствиям в виде умственной отсталости и нарушений поведения (Brodie M.J., 2005; Berg A. et al., 2003). В связи с этим выбор второго препарата при дуотерапии должен учитывать риск развития аггравации, толерантности и побочных эффектов, а также индивидуальные особенности ребенка, его возраст, особенности течения заболевания.

Однако, несмотря на довольно большое количество исследований, посвященных эффективности и переносимости антиэпилептической терапии, многие вопросы остаются неизученными. Неизвестна реальная частота побочных эффектов при использовании дуотерапии, недостаточно данных относительно частоты развития аггравации и возникновения толерантности для новых препаратов. Не выяснено, как часто в результате появления неблагоприятных последствий приходится отказываться от проводимой антиэпилептической терапии. Не установлены факторы, при наличии которых возможно более частое развитие аггравации, толерантности и побочных эффектов терапии.

Таким образом, для улучшения качества помощи детям, больным эпилепсией, необходимо выработать тактику лечения, учитывающую сравнительную эффективность и переносимость антиэпилептических препаратов, что в конечном итоге позволит снизить процент пациентов, резистентных к противосудорожной терапии.

Цель исследования:

Обоснование тактики рациональной противосудорожной терапии резистентных фокальных эпилепсий у детей на основе оценки эффективности и переносимости новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии с использованием вальпроевой кислоты в качестве базового антиконвульсанта.

Задачи исследования

1. Определить факторы риска, частоту возникновения и спектр побочных эффектов комбинаций антиэпилептических препаратов и их переносимость у детей с резистентной фокальной эпилепсией.

2. Определить сравнительную эффективность комбинаций новых антиэпилептических препаратов в режиме дуотерапии, факторы риска (клинические, лабораторные и электроэнцефалографические) и частоту возникновения аггравации и развития толерантности при их применении.

3. Установить уровни удержания на терапии при использовании новых антиэпилептических препаратов, применяемых в режиме дуотерапии.

4. Обосновать оптимальную тактику антиэпилептической терапии резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсии у детей.

Научная новизна

Впервые определены частота возникновения и спектр побочных эффектов при использовании ламотриджина, топирамата и леветирацетама в комбинации с вальпроатом натрия у детей с резистентной фокальной эпилепсией. Доказано, что основным фактором риска возникновения побочных эффектов при назначении ламотриджина является возраст ребенка до 3 лет.

Выявлены прогностические критерии низкой эффективности антиэпилептической терапии при лечении детей с резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией: возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет и высокая частота приступов (более10 в неделю) до начала дуотерапии.

Впервые получены научные данные об эффективности, уровне удержания на препарате, частоте развития аггравации, формирования толерантности при применении новых антиэпилептических средств в режиме дуотерапии у детей с фокальной эпилепсией. Установлено, что наилучшей первичной эффективностью и переносимостью отличается комбинация препарата вальпроевой кислоты с леветирацетамом.

Научно обоснованы критерии отбора препаратов для дуотерапии в зависимости от возраста пациентов, возраста манифестации болезни, наличия задержки психоречевого развития, особенностей течения заболевания (частота приступов, наличие вторично генерализованных приступов, статусное течение).

Практическая значимость

Разработана оптимальная тактика последовательности назначения антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии у детей с резистентной фокальной эпилепсией, в зависимости от возраста пациентов, тяжести и других особенностей заболевания. Выделены группы риска по неблагоприятному эффекту терапии при назначении отдельных препаратов. Определены показания для применения изученных антиконвульсантов у детей с фокальной эпилепсией.

Доказано, что у детей с симптоматической фокальной эпилепсией при отсутствии эффекта от монотерапии вальпроатом натрия препаратами выбора в режиме дуотерапии служат ламотриджин и леветирацетам. При этом у детей младшего возраста показана более высокая эффективность и безопасность применения леветирацетама; у детей с высокой частотой приступов установлена большая эффективность назначения ламотриджина.

Использование комбинаций новых антиэпилптических препаратов в комбинации с вальпроатом натрия позволило достичь долговременной ремиссии у большей части (57,8%) детей, страдающих резистентной криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсией.

Работа выполнена в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е. Д. Белоусова) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор медицинских наук, профессор А.Д. Царегородцев), на базе эпилептологического кабинета Московского областного консультативного центра (главный врач А. Г. Карапетян) и Московской детской городской консультативной неврологической поликлиники (главный врач Е.В. Кессель).

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и эпилептологии и отдела наследственных и врожденных заболеваний у детей с нарушением психики ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Основные положения диссертации доложены на следующих конференциях:

Юбилейная конференции, посвященная 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов; Красноярск; март 2008,

Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы детской эпилепсии», Челябинск; май 2009.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной научной медицинской печати, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК.

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 24 рисунками, 1 схемой, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 147 работ, 39 - отечественных и 108 - зарубежных авторов).

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованных больных, объем и методы исследования

В исследование были включены 178 детей с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией, в том числе 69 (39%) девочек и 109 (61%) мальчиков. Диагноз симптоматической или криптогенной эпилепсии устанавливался согласно Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов (Commission on Classification and Terminology, ILAE, 1989).

Среди всего контингента больных 157 (88%) детей страдали симптоматической фокальной эпилепсией, 21 (12%) - криптогенной. На момент включения в исследование средний возраст детей составил 8,8±3,7 лет. В возрасте от 1 до 3-х лет было 26 (14,5%) детей, от 3-х до 6 лет - 49 (27,5%), от 6 лет и старше - 103 (58%) ребенка. Возраст дебюта заболевания колебался в пределах от 2 месяцев до 12,5 лет. Дебют заболевания в возрасте до 1 года отмечался у 62 (35%) детей, от 1 года до 6 лет - у 69 (38%) детей. У 47 (27%) детей эпилептические приступы дебютировали в возрасте старше 6 лет. Средняя частота эпилептических приступов до назначения второго препарата составляла 14,2±2,6 приступов в неделю. Изменения в неврологическом статусе были выявлены у 72 (40%) детей, 92 (51%) ребенка имели задержку психоречевого развития той или иной степени выраженности.

Наблюдаемые пациенты были разделены на 3 основные группы: первую группу составили дети получавшие вальпроат и ламотриджин (n=83), вторую - вальпроат и топирамат (n=82), третью - вальпроат и леветирацетам (n=83). Половой и возрастной состав детей по группам достоверно не отличался. В первую группу вошли 38 (45,7%) девочек и 45 (54,3%) мальчиков, во вторую - 34 (41,5%) девочки и 48 (58,5%) мальчиков и в третью - 42 (50,5%) девочки и 41 (49,5%) мальчик. В первой группе средний возраст детей был 8,2±1,6 лет, во второй - 7,4±2,5 лет и в третьей - 9,4±2,1 лет. Возраст дебюта заболевания по группам составил 4,6±1,8 года, 5,2±2,2 лет и 4,8±1,2 года соответственно; средняя частота приступов по группам - 13,8±2,0, 14,36±1,8 и 14,7±2,4 в неделю соответственно (достоверных различий нет). Генерализованные приступы отмечались у 18 детей в первой группе, 22 - во второй и 16 - в третьей группе. Частота встречаемости изменений неврологического статуса и задержки психоречевого развития по группам также достоверно не различалась.

Всего оценивалось 248 случаев назначения препаратов. Критерии включения в исследование:

1. Возраст от 1 до 18 лет.

2. Документально подтвержденная частота эпилептических приступов не реже 2 раз в месяц за предшествующие включению в исследование 2 месяца.

3. Установленная резистентность к терапии (неэффективность первой и второй монотерапии).

4. Дуотерапия, включающая препарат вальпроевой кислоты (Депакин, Конвулекс) в качестве базового антиконвульсанта и в качестве дополнительного - ламотриджин, топирамат или леветирацетам.

В исследование не включались дети, у которых клинические и ЭЭГ- признаки не позволяли однозначно исключить одну из идиопатических форм эпилепсий, а также дети с гипсаритмией на ЭЭГ.

Дополнительный препарат (ламотриджин, топирамат или леветирацетам) назначался по усмотрению врача в соответствии с общими принципами лечения фокальных эпилепсий и с учетом предшествующей терапии. Препараты применялись в дозах от средних до максимально переносимых в виде дуотерапии. Все используемые лекарственные средства зарегистрированы на территории РФ. Средняя доза препаратов вальпроевой кислоты составила 39,6±2,2 мг на кг массы тела в сутки (минимальная доза - 20 мг/кг/сут, максимальная - 65 мг/кг/сут).

Ламотриджин (Ламиктал) использовался в средней дозе 5,1±0,8 мг/кг/сут (минимальная доза - 2,8 мг/кг/сут, максимальная - 12 мг/кг/сут). Препарат вводился постепенно. Титрование ламотриджина начинали с дозы не более 0,15 мг/кг/сут с постепенным повышением на 0,15-0,3 мг/кг 1 раз в неделю до достижения средней терапевтической дозы. В случае недостаточной эффективности доза ламотриджина постепенно увеличивалась до максимально переносимой.

Топирамат (Топамакс) применяли в средней дозе 6,8±0,8 мг/кг/сут (минимальная доза - 3,9 мг/кг/сут, максимальная - 11 мг/кг/сут). Подбор дозы начинали с 1 мг/кг/сут. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами доза увеличивалась на 1-3 мг/кг/сут до достижения средней терапевтической.

Леветирацетам (Кеппра) использовался в средней дозе 48,11±2,6 мг/кг/сут (минимальная доза - 25 мг/кг/сут, максимальная - 75 мг/кг/сут). Титрование дозы леветирацетама проводилось несколько быстрее по сравнению с другими антиконвульсантами. Препарат назначался из расчета 10-20 мг/кг/сут, и за 2 недели доза повышалась до средней терапевтической 40-50 мг/кг/сут.

Противосудорожная терапия корректировалась в соответствии с клиническими данными (частота приступов, переносимость препарата) и результатами ЭЭГ исследования. Пациенты могли получать исследуемые антиконвульсанты последовательно.

Средний период наблюдения за детьми составил 13 месяцев (от 2-х до 30 месяцев). Эффективность терапии оценивалась через 1, 3, 6 и 12 месяцев после начала исследования. Учитывалось количество пациентов с наступившей ремиссией. В нашем исследовании считалось, что пациент находится в ремиссии, если у него прошло более 6 месяцев после последнего приступа. Такой срок гарантировал каждому ребенку период наблюдения, включающий не менее 5-6 обычных для пациента межприступных интервалов, что соответствовало рекомендациям Международной противоэпилептической лиги. Увеличение межприступного промежутка с его продолжительностью менее чем 6 месяцев расценивалось как частичное улучшение. Возобновление приступов после шестимесячного промежутка рассматривалось как рецидив.

Оценивалась результативность проводимой терапии по группам: полная ремиссия; снижение частоты приступов на 50% и более; снижение частоты приступов на 25-50%. Изучались причины отмены препаратов: отсутствие эффекта сразу после назначения антиэпилептического препарата (первичная неэффективность); побочные действия; учащение приступов, появление других типов приступов, нарастание эпилептической активности на ЭЭГ, связанное с назначением препарата (аггравация); потеря эффективности препарата со временем (развитие толерантности). После оценки эффективности и переносимости получаемой терапии по группам проводился анализ возрастных и клинико-функциональных особенностей пациентов в случаях возникновения неблагоприятных осложнений терапии.

В соответствии с поставленными задачами в работе был использован комплекс клинико-генеалогических, электроэнцефалографических и нейрорадиологических методов исследования.

Клинические методы исследования

В ходе обследования детей подробно изучались особенности анте- и интранатального периода развития, течения беременности и родов у матери. Учитывались состояние ребенка в период новорожденности, особенности раннего психомоторного развития. Для изучения роли наследственных факторов в прогнозе эпилепсии анализировалась родословная, обращалось внимание на наличие у родственников фебрильных судорог и эпилепсии.

Собирался анамнез сопутствующих заболеваний. Подробно исследовался соматический статус ребенка. Оценивали его общее состояние, физическое развитие, изменения со стороны внутренних органов. Обращали внимание на нарушения поведения (возбудимость, расторможенность, агрессивность, наличие черт аутизма, дефицит внимания, гиперактивность).

Исследовался неврологический статус (черепно-мозговые нервы, тонус мышц, активные и пассивные движения, рефлексы, координация движений, чувствительность). Характер приступов оценивался путем опроса пациента и свидетелей приступа (чаще всего родителей больного), анализа видеозаписей и видеомониторинга ЭЭГ. Характер эпилептических приступов (простой парциальный, сложный парциальный, парциальный приступ с вторичной генерализацией) определяли в соответствии с Международной классификацией эпилептических приступов (1981 г). На каждого ребенка с фокальной эпилепсией заполнялась специально разработанная карта, в которой учитывался анамнез течения эпилепсии (время ее дебюта, характер приступов, их частота, данные дополнительных исследований).

Исследование офтальмологического статуса проведено всем обследованным детям.

Функциональные методы исследования

Нейрорадиологическое обследование (МРТ головного мозга) проведено всем больным с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией. В некоторых случаях (у детей с туберозным склерозом) дополнительно к МРТ применялась КТ. Показаниями для проведения МРТ являлось наличие фокальных изменений на ЭЭГ. Исследование выполнялось на аппарате «Toshiba, Excelart Vantage» 1,5Т (Япония) по стандартной программе “Cerebrum” с шагом сканирования 4 мм.

Среди исследованных нами больных преобладали дети с патологическими изменениями на МРТ (или КТ) - 157 (88,2%) из 178 пациентов. Наиболее часто у больных были выявлены кортикальные атрофии мозга (n=62), фокальные и мультифокальные изменения при туберозном склерозе (n=36), перивентрикулярная лейкомаляция (n=24), фокальные и мультифокальные гипоксически-ишемические поражения (n=19).

Детям с криптогенной фокальной эпилепсией, у которых при проведении стандартного МРТ исследования не было выявлено структурных аномалий, было рекомендовано проведение МРТ головного мозга высокого разрешения в режиме эпилептологического сканирования (Т1, Т2, FLAIR, SPGR). Данное исследование было проведено у 3-х пациентов.

ЭЭГ бодрствования и сна. Все больные обследованы согласно единому протоколу. ЭЭГ бодрствования исследовалась минимум 1 раз при включении в исследование. Дополнительно ЭЭГ бодрствования проводилась при возникновении аггравации. Видео-ЭЭГ-мониторирование осуществлялось при необходимости исключения эпилептического статуса сна, в случае недостаточной информативности ЭЭГ бодрствования.

ЭЭГ-исследования осуществлялись на 24 канальном электроэнцефалографе «Нейрокартограф 4.40» производства фирмы МВN (Россия) и на системе ЭЭГ-видеомониторинга BMSI 5000 («Nicolet», США). Электроды накладывались по международной системе 10-20 (для детей старше 3 лет) или по системе Юнга (для детей до 3 лет). Фотостимуляция проводилась по стандартной схеме всем детям. Проба с гипервентиляцией не применялась детям раннего возраста и детям с грубой задержкой психоречевого развития.

При записи ЭЭГ сна электроэнцефалограмма регистрировалась в течение первого цикла естественного сна на фоне обычной для пациента противосудорожной терапии, без применения снотворных и седативных препаратов. Для облегчения засыпания всем пациентам проводилась депривация сна, для этого ночной сон ребенка уменьшался до 4-6 часов в зависимости от возраста. Запись ЭЭГ сна у детей раннего возраста осуществлялась утром, у детей дошкольного и школьного возраста - в середине дня. Исследование обязательно предусматривало анализ ЭЭГ в моно- и биполярных отведениях.

Результаты ЭЭГ бодрствования и сна были классифицированы как нормальные и патологические: фокальная, мультифокальная эпилептиформная активность, вторично-билатеральная синхронизация.

Лабораторные исследования. Всем 178 детям, помимо клинических анализов крови и мочи, при достижении терапевтической дозы антиконвульсантов проводился стандартный биохимический анализ крови с определением активности трансаминаз печени, амилазы и щелочной фосфатазы. Пациентам, у которых отмечались побочные действия препаратов (сыпь, тошнота, рвота), а также детям, принимающим высокие дозы препаратов, осуществляли исследование этих показателей крови в динамике. антиэпилептический резистентный фокальный дуотерапия

Анализ кариотипа был проведен пяти детям, имевшим показания для данного исследования: множественные микроаномалии, грубую умственную отсталость и пороки развития. Исследование осуществлено в лаборатории молекулярной цитогенетики (руководитель - д.м.н. профессор С. Г. Ворсанова) МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий на культурах лимфоцитов периферической крови. По результатам исследования у одного ребенка выявлена хромосомная патология - частичная делеция длинного плеча хромосомы 21 - 46, XХ, del(21) (q11.2-21.2).

Контроль за уровнем вальпроевой кислоты в плазме крови (лекарственный мониторинг) был проведен 14 пациентам, у которых возникла аггравация приступов либо появились нейротоксические побочные эффекты при присоединении к терапии второго антиконвульсанта на фоне базового лечения вальпроатом. Концентрация вальпроата определялась в двух порциях крови: первая (утренняя) - до приема антиконвульсантов и вторая - через 1,5-2 часа после приема. Исследование проведено в Независимой лаборатории «ИНВИТРО» методом флюоресцентной поляризации. Терапевтические концентрации вальпроатов, по данным лаборатории, составляют от 50 до 100 мкг/мл.

Методы статистического анализа. Статистический анализ полученных результатов проводился на ПК с помощью программы «STATISTIKA» (версия 6.0). Для оценки взаимосвязи качественных показателей использовались таблицы сопряженности. В качестве критерия достоверности наличия связи между признаками использовался критерий Пирсона (ч-квадрат). Достоверным считался уровень значимости р<0,05. При анализе количественных данных вычислялась средняя величина и ошибка средней (М±m).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ эффективности противосудорожной терапии у наблюдавшихся детей показал, что полная медикаментозная ремиссия наступила у 18 (21,6%) детей 1-й группы, получавших в качестве второго препарата ламотриджин. Во 2-й группе пациентов, получавших в качестве второго препарата топирамат, ремиссия была достигнута у 11 (13,4%) детей; в 3-й группе, получавшей леветирацетам, - у 35 детей (42,2%). Снижение частоты приступов на 50% и более отмечалось в 17,64% (15 детей), 14,6% (12) и 15,66% (13) случаев соответственно в трех группах. Суммарное количество пациентов, достигших полной медикаментозной ремиссии либо значительного улучшения состояния, составило 39,2%, 28%, 57,86% соответственно в трех группах. Таким образом, достоверно более часто по сравнению с другими группами ремиссия была зарегистрирована в 3-й группе детей, получавших леветирацетам (р<0,05).

Оценка удержания на препарате показала, что в 1-й группе детей терапию вальпроатом в сочетании с ламотриджином в течение 12 месяцев и более получали 44 (53%) ребенка, от 6 до 12 месяцев - 8 (9,6%) детей, от 3-х до 6 месяцев - 16 (19,27%), от 2-х недель до 3-х месяцев - 15 (18%) детей (рис. 1).

Во 2-й группе терапию вальпроатом и топираматом в течение 12 месяцев и более получали 32 (39%) ребенка, от 6 до 12 месяцев - 27 (32,9%) детей, от 3-х до 6 месяцев - 10 (12,2%) детей, от 2-х недель до 3-х месяцев - 13 (15,85%).

В 3-й группе вальпроат в сочетании с леветирацетамом в течение 12 месяцев и более получали 42 (50,6%) ребенка, от 6 до 12 месяцев - 15 (18%), от 3-х до 6 месяцев - 13 (15,7%) от 2-х недель до 3-х месяцев - 13 (15,7%) детей. Таким образом, наиболее низкий уровень удержания через 12 месяцев исследования был характерен для детей 2-й группы, получавших комбинацию вальпроата натрия с топираматом. Данная тенденция не оказалась статистически достоверной (р=0,4).

Рис.1. Уровни удержания на препаратах в трех группах (количество детей).

На основании проведенного клинического анализа у наблюдавшихся детей мы выделили основные причины отмены терапии: первичная неэффективность, аггравация приступов, возникновение толерантности и появление побочных эффектов (табл. 1). Так, первичная неэффективность (отсутствие клинического эффекта при назначении максимально переносимых, терапевтических доз препаратов) привела к отмене препаратов у 19 (22,8%), 21 (25,6%) и 7 (8,4%) детей соответственно в трех группах. В 3-й группе, получавшей леветирацетам, количество детей, не ответивших на терапию, было достоверно наиболее низким (р<0,01).

Таблица 1. Причины отмены антиэпилептических препаратов.

Причины отмены	Количество детей, абс. (%)
	1 группа, ламотриджин, n=83.	2 группа, топирамат, n=82.	3 группа, леветирацетам, n=83.
Первичная неэффективность	19 (22,8%)	21 (25,6%)	7 (8,4%)
Аггравация	4 (5%)	6 (7,47%)	18 (21,6%)
Толерантность	8 (9,6%)	24 (29,26%)	6 (7,2%)
Побочные эффекты	26 (31,4%)	21 (25,6%)	4 (4,8%)

Причины первичной неэффективности мы оценивали по ряду пунктов: возраст дебюта эпилепсии; частота приступов; наличие изменений в неврологическом статусе; наличие задержки психоречевого развития; наличие структурного дефекта на МРТ.

В ходе исследования выявлена зависимость результатов лечения от возраста дебюта эпилептических приступов. Как представлено в таблице 2, во всех группах пациентов в подгруппах с первичной неэффективностью терапии возраст детей к моменту манифестации заболевания был достоверно ниже. Частота случаев первичной неэффективности к проводимой нами противосудорожной терапии у детей с дебютом эпилепсии в возрасте до 5 лет оказалась значительно выше (р<0,04), чем среди детей с дебютом эпилепсии после 5 летнего возраста. Достоверной разницы между тремя группами в возрасте манифестации заболевания у детей с первичной неэффективностью терапии не выявлено.

Таблица 2. Возраст (в годах) дебюта эпилептических приступов у детей трех групп с различной эффективностью терапии.

Группы детей	Эффективность терапии	Средний возраст дебюта заболевания в целом по группе
	Терапия эффективна	Первичная неэффективность
1 группа, ламотриджин, n=83	6,2±1,1*	2,2±0,3	4,6±0,8
2 группа, топирамат, n=82	5,8±1,2*	1,4±0,2	5,2±1,2
3 группа, леветирацетам, n=83	6,8±1,5*	2,6±0,6	4,8±1,1

* достоверные различия с подгруппами детей с первичной неэффективностью терапии, р<0,04.

При сравнении средней частоты эпилептических приступов у наблюдавшихся детей до назначения второго препарата установлена зависимость между частотой приступов и эффективностью терапии. В случаях первичной неэффективности частота эпилептических приступов была выше (17,2±2,7; 18,4±3,3; 18,6±2,8 соответственно в трех группах), чем при наличии эффекта от лечения (6,6±2,4; 7,1±1,5; 7,8±2,6 соответственно, различия достоверны р<0,02). Причем между группами средняя частота приступов существенно не отличалась. У детей с высокой (более 10 в неделю) частотой приступов достоверно чаще (р<0,02) наблюдалась первичная неэффективность терапии (рис. 3). Таким образом, частота приступов является достоверным фактором прогноза возникновения первичной неэффективности при дуотерапии фокальных эпилепсий у детей вне зависимости от добавленного препарата (ламотриджин, топирамат, леветирацетам).

Рис. 2. Количество детей с первичной неэффективностью в зависимости от частоты эпилептических приступов до назначения изучаемого препарата.

Проведенный анализ показал увеличение частоты первичной неэффективности у детей с задержкой психоречевого развития (86% против 14% у детей 3-й группы, не имеющих задержки психоречевого развития); данный фактор был достоверным в группе детей, получавших леветирацетам (р<0,01). Наличие изменений в неврологическом статусе и структурного дефекта на МРТ не оказались достоверными факторами прогнозирования первичной неэффективности у наблюдавшихся детей.

Таким образом, выявлены неблагоприятные факторы прогноза развития первичной неэффективности терапии: возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет, высокая (более 10 в неделю) частота приступов до начала приема препарата. При лечении леветирацетамом дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором служит отставание ребенка в психоречевом развитии.

Аггравация приступов у детей 1-й, 2-й и 3-й групп была отмечена у 4 (5%), 6 (7,47%) и 18 (21,6%) пациентов соответственно. У детей, получавших в качестве дополнительного препарата ламотриджин (1-я группа) и топирамат (2-я группа), аггравация проявлялась значительным учащением количества приступов. У 2 пациентов 2-й группы возникновение аггравации сопровождалось появлением вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Феномен вторичной билатеральной синхронизации нивелировался самостоятельно при отмене топирамата.

В 3-й группе детей, получавших в качестве дополнительного препарата леветирацетам, помимо простого увеличения количества приступов наблюдалась тенденция к возникновению вторично-генерализованных приступов и эпилептического статуса. Причем у 5 пациентов до введения в терапию леветирацетама и после его отмены никогда не отмечалось ни вторично-генерализованных приступов, ни статусного течения. Как правило, аггравация приступов возникала на начальных терапевтических дозах препаратов. Как представлено на рис. 3, количество пациентов, у которых наблюдалась аггравация приступов, было максимальным (21,6%) в группе, получавшей леветирацетам (достоверные различия с 1-й и 2-й группами, р<0,01). Причины возникновения аггравации оценивались по следующим пунктам: возраст дебюта эпилепсии; возраст детей при введении дополнительного препарата; частота приступов; дозы вальпроатов при введении дополнительного препарата; наличие в анамнезе феномена вторичной билатеральной синхронизации; характер эпилептических приступов.



Рис. 3. Количество детей (%) с аггравацией приступов в 3-х группах.

*достоверные различия с группами детей, получавших ламотриджин и топирамат, р<0,01.

В результате анализа полученных данных было выявлено, что у детей 1-й и 2-й групп при развитии аггравации частота эпилептических приступов (14,4±1,3 и 15,8±2,1 в неделю соответственно) незначительно отличалась от средней частоты приступов у детей данных групп (13,8±2,0 и 14,36±1,8 в неделю соответственно). Тогда как, в 3-й группе, получавшей леветирацетам, частота приступов у детей с аггравацией была значительно выше, чем в группе в целом - 39,5±2,6 приступов в неделю против 14,7±2,4 в неделю (р<0,01) и достоверно выше чем в других группах.

Анализ характера приступов показал, что в 1-й группе у 3-х из 4-х детей с описанными случаями аггравации, произошло простое учащение парциальных приступов, у одного ребенка - учащение вторично-генерализованных приступов. Во 2-й группе у всех 6 детей аггравация проявлялась учащением парциальных приступов. В 3-й группе у 6 из 18 пациентов с аггравацией наблюдалось только учащение парциальных приступов, у 7 детей - учащение вторично-генерализованных приступов, у 5 - появление вторично-генерализованных приступов. У 3-х детей с вторично-генерализованными приступами отмечено возникновение эпилептического статуса, у 1 из них данное состояние развилось впервые. Учитывая, что частота развития аггравации в третьей группе была статистически выше, чем в двух других (р<0,01), причем более чем у четверти (5 из 18) детей аггравация проявлялась возникновением вторично-генерализованных приступов, можно прийти к заключению, что наличие указанных приступов и статусного течения эпилепсии служит противопоказанием для введения в терапию леветирацетама.

На основании проведенных наблюдений достоверно установить влияние топирамата на аггравацию приступов у детей с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ в анамнезе не удалось в связи с небольшим количеством пациентов. Тем не менее, учитывая, что в группе, получавшей топирамат, у 1/3 (2 из 6) детей аггравация сопровождалась появлением данного феномена, можно высказать предположение о способности топирамата вызывать вторичную билатеральную синхронизацию и нецелесообразности назначения этого препарата таким пациентам.

Возраст дебюта эпилепсии, возраст детей на момент введения дополнительного антиконвульсанта и дозы вальпроатов при введении дополнительного препарата, согласно полученным нами данным, не являются достоверными факторами прогноза возникновения аггравации.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить неблагоприятные факторы прогноза возникновения аггравации у детей с фокальными эпилепсиями, находящихся на дуотерапии. Так, высокая частота эпилептических приступов и наличие вторично-генерализованных приступов служит неблагоприятным фактором прогноза развития аггравации у детей, в терапии которых в качестве дополнительного препарата используется леветирацетам. Фактором неблагоприятного прогноза развития аггравации приступов у детей, получающих топирамат, по-видимому, является наличие феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ в анамнезе.

Развитие толерантности в 1-й группе наблюдалось у 8 (9,6%) детей, во 2-й группе - у 24 (29,26%) и в 3-й группе - у 6 (7,2%) детей. Таким образом, наиболее часто формирование толерантности к терапии происходило у пациентов 2-й группы при приеме топирамата (достоверные различия с 1-й и 3-й группами, р<0,04). Толерантность характеризовалась возобновлением приступов либо, при неполной медикаментозной ремиссии, увеличением количества приступов до уровня, который отмечался перед назначением дополнительного препарата. Как правило, толерантность развивалась после 6 месяцев приема препарата. В 1-й группе среднее время формирования толерантности составило 6,8±1,2 месяцев, во 2-й группе - 5,4±0,8 месяца и в 3-й группе - 7,2±1,5 месяца (различия недостоверны).

В качестве причин развития толерантности рассматривались следующие: достаточность дозы препарата; наличие у детей изменений на МРТ; наличие изменений неврологического статуса; наличие задержки психоречевого развития.

Формирование толерантности достоверно чаще наблюдалось у детей, отстающих в психоречевом развитии, независимо от принимаемых препаратов. Так в первой группе, толерантность к терапии сформировалась у 8 детей, при этом все дети имели задержку психоречевого развития. Во второй группе у 20 (83,3%) из 24 детей отмечалась задержка психоречевого развития. В третьей группе, получавшей в качестве второго препарата леветирацетам, задержка психоречевого развития той или иной степени выраженности наблюдалась у 5 (83,3%) из 6 детей с развитием толерантности.

Таким образом, по данным нашего исследования, неблагоприятным фактором прогноза формирования толерантности явилось наличие задержки психоречевого развития. Изменения в неврологическом статусе и структурные дефекты на МРТ не оказались достоверными факторами прогноза. В случаях развития толерантности средние дозы в трех группах несколько превышали средние терапевтические, и недостаточность доз не могла приводить к формированию толерантности к терапии антиэпилептическими препаратами.

Побочные эффекты в 1-й группе отмечались у 32 (38%) детей, в том числе со стороны ЦНС (сонливость, заторможенность, агрессия, возбудимость, тремор) - у 10 (12%), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе) - у 6 (7,2%), кожная сыпь - у 16 (19,3%) детей. Во 2-й группе побочные эффекты наблюдались у 31 (37,8%) пациента, в том числе со стороны ЦНС (сонливость, заторможенность, агрессия, возбудимость, нарушения сна, ухудшение речевых функций) - у 22 (26,8%), со стороны желудочно-кишечного тракта (потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе) - у 9 (10,9%) детей, острая почечная недостаточность - у 1 (1,2%) ребенка. Острая почечная недостаточность при приеме топирамата развилась у ребенка с хромосомной патологией, включающей в себя нарушения дифференцировки почечной паренхимы. В 3-й группе побочные эффекты со стороны ЦНС (сонливость, парасомнии) наблюдались у 4 (4,8%) детей, других неблагоприятных эффектов не было.

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме антиэпилептических препаратов у наблюдаемых нами детей были сыпь, нейротоксические эффекты и изменения со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство побочных эффектов (за исключением сыпи) были умеренной степени выраженности, носили дозо-зависимый характер и не служили поводом для отмены терапии. Отмена препарата из-за возникновения побочных эффектов чаще была связана с приемом ламотриджина - у 26 (31,4%) детей, реже - топирамата - у 21 (25,6%) и реже всего - леветирацетама - у 4 (4,8%) детей (достоверные отличия от 1-й и 2-й групп, р<0,01).

Таким образом, согласно полученным нами данным, наилучшей переносимостью в сочетании с вальпроатом отличается леветирацетам. При этой комбинации препаратов была установлена наиболее низкая частота нейротоксических эффектов (p<0,01). При комбинации вальпроата с ламотриджином почти у 1/5 части пациентов возникала кожная сыпь, тогда как в других группах данный побочный эффект не наблюдался.

В связи с тем, что одним из специфичных побочных эффектов при применении вальпроевой кислоты является тромбоцитопения, и при комбинированной терапии с ламотриджином риск её возникновения возрастает, кроме того, существуют сообщения о возможности возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания при приеме ламотриджина, в рамках нашего исследования осуществлялось мониторирование уровня тромбоцитов в крови. Только у 2 из 83 детей 1-й группы отмечалось транзиторное снижение количества тромбоцитов при введении в терапию ламотриджина. При повторной оценке количества тромбоцитов данный показатель нормализовался самостоятельно без коррекции доз препаратов и при дальнейшем повышении дозы ламотриджина отрицательной динамики данного показателя не наблюдалось.

Известно, что при длительной терапии антиэпилептическими препаратами может происходить умеренное повышение уровня печеночных ферментов в крови. В нашем исследовании увеличение уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартамаминотрансферазы наблюдалось достаточно часто - у 28 (15,7%) детей. Во всех случаях увеличение превышало референсные значения не более чем в 1,5 раза, не сопровождалось клинической симптоматикой и при повторных оценках данных показателей увеличения их значений не отмечалось. Ни в одном случае применение вальпроатов совместно с дополнительным препаратом не приводило к развитию печеночной недостаточности. Таким образом, ни у кого из наблюдавшихся детей изменения в клинических и биохимических исследованиях не привели к отмене терапии и не потребовали специальной её коррекции.

В качестве факторов риска развития зарегистрированных нами побочных эффектов рассматривались: возраст детей; дозы вальпроатов при введении второго препарата; отягощенный аллергологический анамнез; наличие задержки психоречевого развития.

Анализ полученных данных показал, что в случаях возникновения побочных эффектов возраст детей был меньше, чем при наличии хорошей переносимости терапии; данная разница являлась статистически достоверным показателем для 1-й группы детей, получавших в качестве второго препарата ламотриджин - 3,4±0,6 г., против 7,7±1,1 л. во второй группе и 8,3±1,8 л. в 3-й (р<0,05). Поскольку наиболее частым побочным эффектом при приеме ламотриджина было появление сыпи (у 19,3% детей), можно прийти к заключению, что ранний возраст (моложе 3 лет) является значимым фактором риска для появления сыпи. Сделать вывод о связи появления сыпи при приеме вальпроата и ламотриджина с отягощенным аллергологическим анамнезом детей не представилось возможным в виду небольшой группы исследования. Получаемые дозы вальпроатов и наличие задержки психоречевого развития у детей с фокальной эпилепсией не оказались факторами неблагоприятного прогноза в отношении как общих, так и нейротоксических побочных эффектов.

Конечной целью нашего исследования являлось обоснование тактики дуотерапии у детей с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией. Согласно полученным данным, удалось выделить группы риска возникновения аггравации, развития толерантности и побочных эффектов терапии, а также установить критерии выбора второго препарата. В общую для изученных препаратов группу риска низкой эффективности терапии входят дети с дебютом заболевания в возрасте менее 5 лет, с частыми (более 10 в неделю) приступами до назначения второго антиконвульсанта.

Установлено, что использование леветирацетама в качестве второго антиконвульсанта при дуотерапии ведет к более частому (по сравнению с другими изученными препаратами) достижению состояния ремиссии и более редкому вынужденному отказу от препарата из-за побочных эффектов. Первичная неэффективность достоверно чаще регистрируется у детей с задержкой психоречевого развития. В то же время прием леветирацетама почти в ј случаев сопровождается аггравацией эпилептических приступов, которая преимущественно наблюдается у детей с частыми приступами, пациентов с вторично-генерализованными приступами и статусным течением эпилепсии. Таким образом, группу риска низкой эффективности лечения с использованием в качестве второго препарата леветирацетама составляют дети, отстающие в психоречевом развитии, с частыми приступами, с вторично-генерализованными приступами и статусным течением заболевания.

Применение ламотриджина в качестве второго антиконвульсанта при дуотерапии почти у 1/5 части детей ведет к появлению кожной сыпи, что служит причиной отмены препарата. Это осложнение характерно для детей моложе 3 лет. Таким образом, группу риска низкой эффективности лечения с использованием в качестве второго препарата ламотриджина составляют дети с фокальной эпилепсией моложе указанного возраста.

Схема 1. Тактика подбора антиэпилептической терапии.

При использовании топирамата в качестве второго антиконвульсанта при дуотерапии зарегистрирован наиболее низкий уровень удержания на препарате через 12 месяцев исследования, наиболее частое формирование толерантности при относительно низкой частоте аггравации приступов. Фактором прогноза развития аггравации, по-видимому, является наличие феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ в анамнезе у пациентов. В группу риска неэффективности лечения с использованием в качестве второго препарата топирамата можно отнести детей с указанными изменениями на ЭЭГ. Как представлено на схеме 1, основанием для назначения топирамата служит принадлежность детей к группам риска по низкой эффективности использования леветирацетама и ламотриджина или резистентность к указанным препаратам.

ВЫВОДЫ

1) Факторами риска низкой эффективности лечения детей с фокальными эпилепсиями, получающими вальпроат натрия в сочетании с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом служат возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет и высокая частота приступов до начала дуотерапии. Дополнительным фактором риска при применении леветирацетама является отставание ребенка в психоречевом развитии.

2) Побочные эффекты терапии наблюдаются более чем у трети детей с резистентной фокальной эпилепсией, получающих вальпроат натрия в сочетании с ламотриджином или топираматом, и менее чем у 5% пациентов, использующих комбинацию вальпроата натрия и леветирацетама. Фактором риска побочных эффектов при включении в дуотерапию ламотриджина является ранний возраст детей (младше 3-х лет).

3) Наибольшей эффективностью и наилучшей переносимостью при лечении детей с фокальными эпилепсиями в режиме дуотерапии характеризуется комбинация вальпроата натрия с леветирацетамом в качестве второго антиконвульсанта. Такая комбинация препаратов отличается наиболее высокой частотой аггравации эпилептических приступов, фактором риска которой служит их частота более 10 в неделю.

4) Использование для лечения детей с фокальной эпилепсией комбинации вальпроата натрия с топираматом характеризуется наиболее низким уровнем удержания на препарате и высоким риском формирования толерантности к данной комбинации препаратов.

5) Научно обосновано применение комбинации вальпроата натрия с леветирацетамом или ламотриджином у детей с резистентной фокальной эпилепсией. При отсутствии эффекта от их использования целесообразно назначение комбинации вальпроата натрия с топираматом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) При отсутствии эффекта от монотерапии вальпроатом натрия следует ввести в качестве дополнительного препарата леветирацетам или ламотриджин в режиме дуотерапии.

2) Детям, отстающим в психоречевом развитии, с высокой частотой приступов, имеющих тенденцию к возникновению эпилептического статуса, рекомендуется назначать ламотриджин.

3) Для лечения детей раннего возраста (до 3-х лет), в первую очередь, следует использовать леветирацетам.

4) Комбинацию вальпроата натрия и топирамата рекомендуется применять в случае наличия противопоказаний к использованию первых двух комбинаций или отсутствия эффекта от них.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шулякова И.В. «Проблемы политерапии резистентных симптоматических фокальных эпилепсий у детей» //статья «Российский вестник перинатологии и педиатрии» № 2; 2009; с. 45-50.

2. Шулякова И.В., Ермаков А.Ю. «Сравнительное исследование эффективности и переносимости новых противоэпилептических препаратов в режиме дуотерапии при использовании в качестве базового препарата вальпроата»// тезисы. Материалы седьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М.: Издательство «ОВЕРЛЕЙ», 2008; с. 149-150.

3. А.Ю. Ермаков, С.Р.Болдырева, О.В.Гапонова, И.В. Шулякова «Аггравация эпилептических приступов антиконвульсантами и развитие толерантности к ним»// Научно-практический журнал «Лечащий врач»; №8, 2006, с. 1-3.

4. И.В. Шулякова «Сравнительное исследование эффективности и переносимости новых противоэпилептических препаратов в режиме дуотерапии при использовании в качестве базового препарата вальпроата»// статья. Научно-практический журнал «Медицинский совет» № 3-4; 2008; с. 79.

5. А.Ю. Ермаков, С.Р. Болдырева, Е.Ф. Литвинова, И.В. Шулякова «Побочные действия ламотриджина»// «Клиническая эпилептология» №1; 2009; с. 11-16.

Размещено на Allbest.ru