Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Клиническое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей

14.00.09 - педиатрия

кандидата медицинских наук

Цыпленкова Светлана Эвальдовна

Москва, 2007 г.

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мизерницкий Юрий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Лукина Ольга Федоровна, ГУ Научный центр здоровья детей Российской АМН

доктор медицинских наук, профессор Балева Лариса Степановна, ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « » 2007 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (125412, г. Москва, ул. Талдомская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « » ______________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Землянская З.К.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Высокая распространенность бронхиальной астмы у детей, нарастание тяжести ее течения, трудности дифференциальной диагностики и лечения требуют расширения диагностических возможностей и поиска средств мониторинга эффективности терапии этого заболевания [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006]. азот воздух бронхиальный астма

По современным представлениям в основе бронхиальной астмы лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей [Каганов С.Ю., 1999]. Оценка выраженности воспаления важна для ранней диагностики, объективной оценки тяжести течения и эффективности противовоспалительной терапии бронхиальной астмы, так как клинические симптомы в полной мере не отражают степень воспалительных изменений дыхательных путей. По мнению многих исследователей, одним из маркеров аллергического воспаления респираторного тракта является уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе [Alwing K., Barnes P.J.,1993; Харитонов С.А., 1997; Вознесенский Н.А., 2000], измерение которого предложено использовать для решении задач дифференциальной диагностики и оценки эффективности противовоспалительной терапии [Franc T.L., 1998, Alving К., Baraldi E., 2003, Ignarro L.J., de Jongste J.C., 2005, Pijnenburg M.W., 2006]. Однако клиническое значение определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме до сих пор однозначно не выяснено. Остаются дискуссионными вопросы сопоставимости этого маркера и общепринятых клинико-лабораторных и функциональных показателей активности заболевания; обсуждается целесообразность мониторирования уровня оксида азота для оптимизации базисной терапии бронхиальной астмы [Griese M., Tsujino I., 2000; Gronke L., 2002; Buchvald F., 2003; Covar R.A., Silkoff P.E., Smith A.D., Taylor D.R., 2005; Tinker A.C., 2006]. В отечественной педиатрии лишь в единичных работах имеются указания на взаимосвязь между уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и некоторыми маркерами аллергического воспаления дыхательных путей [Ляпунов А.В., 2003].

В связи с этим представляется актуальным определение клинического значения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе в сопоставлении с традиционными методами исследований больных в детской пульмонологической клинике, а также возможности использования данного маркера для индивидуального подбора и контроля эффективности лечения бронхиальной астмы у детей.

Цель исследования. Определить клиническое значение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей для совершенствования диагностики и мониторинга эффективности базисной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей и сопоставить его с тяжестью и периодом данного заболевания.

2. Выявить взаимосвязь между уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и лабораторными маркерами аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей (уровнем эозинофилии; содержанием общего иммуноглобулина E (IgE), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), интерлейкина-4 (ИЛ-4), туморнекротизирующего фактора-б (ТНФ-б ) в сыворотке крови).

3. Определить значимость уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе для дифференциальной диагностики аллергических и неаллергических хронических бронхолегочных заболеваний у детей.

4. Установить значение мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе для контроля эффективности терапии бронхиальной астмы у детей.

Научная новизна. Установлено, что уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей возрастает в зависимости от тяжести течения и периода заболевания.

Доказано, что уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей коррелирует в большей степени с уровнем ИЛ-4, в меньшей - с содержанием общего IgE в сыворотке крови и с уровнем эозинофилии.

Показано, что увеличение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой является ранним маркером обострения заболевания.

Установлена взаимосвязь уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе с эффективностью получаемой базисной терапии при бронхиальной астме у детей.

Доказано, что увеличение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе характерно для детей с аллергическими бронхолегочными заболеваниями в отличие от пациентов с заболеваниями бронхолегочной системы другой этиологии, что научно обосновывает использование этого метода при обследовании пациентов с респираторными жалобами.

Практическая значимость. Рекомендовано включать определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе в комплекс обследования детей с бронхиальной астмой для объективизации степени тяжести и периода активности заболевания.

Мониторинг уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе согласно разработанному алгоритму целесообразен для предупреждения обострения бронхиальной астмы у детей, подбора адекватной противовоспалительной терапии и контроля ее эффективности.

При обследовании детей с респираторными жалобами определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе может использоваться для дифференциации аллергических и неаллергических хронических бронхолегочных заболеваний.

Апробация и внедрение работы. Работа выполнена в отделении хронических воспалительных и аллергических болезней легких (руководитель - д.м.н., профессор Ю.Л.Мизерницкий) ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005, 2006), на XV, XVI и XVII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007), Х Конгрессе педиатров России (Москва, 2006), на заседании пульмонологической секции Московского отделения Союза педиатров России (2006), методических совещаниях отделения хронических воспалительных и аллергических болезней легких МНИИ педиатрии и детской хирургии (2005, 2006, 2007).

Работа отмечена дипломом III степени на Конкурсе молодых ученых в рамках Х Конгресса педиатров России (2006).

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в работе клиники пульмонологии и консультативного пульмонологического кабинета ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий». Подготовлено пособие для врачей; поданы 2 заявки на изобретение (№033541/2007132783; №039180/2007135834).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе 12 статей в центральной печати и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания состава обследованных больных и использованных методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 264 источника, из них 28 отечественных и 236 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 21 рисунком, 3 клиническими примерами.

Содержание работы

Клиническая характеристика больных и методы исследования. Обследовано 412 детей с различными хроническими заболеваниями бронхолегочной системы в возрасте от 5 до 18 лет, в том числе 362 пациента с аллергическими заболеваниями (группа I), из них 316 детей с бронхиальной астмой, и 50 детей с неаллергическими заболеваниями бронхолегочной системы (группа II), наблюдавшихся в отделении пульмонологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» в 2005-2007 гг. (табл. 1).

Таблица 1. Возрастно-половой состав обследованных пациентов

Примечание: БА - бронхиальная астма, ЭАА - экзогенный аллергический альвеолит, БЛС - бронхолегочная система, ПЦД - первичная цилиарная дискинезия

В исследование включались пациенты, способные выполнить дыхательные маневры, необходимые для оценки функции внешнего дыхания и измерения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (в режиме on-line). Исследование одобрено Этическим комитетом ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Диагноз и тяжесть бронхиальной астмы (БА) (J 45.0) устанавливались в соответствии с критериями, изложенными в научно-практической программе «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика» (2004) и Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2006). В зависимости от периода течения и степени тяжести БА на момент обследования, пациенты были распределены в следующие подгруппы: с персистирующей легкой БА - 28 детей (10 - в периоде обострения, 18 - в ремиссии), 132 ребенка со среднетяжелой БА (по 66 - в периоде обострения и в ремиссии заболевания) и 156 детей с тяжелой БА (73 - в периоде обострения и 83 - в ремиссии). Детей с интермитирующей легкой БА в исследовании не было.

Диагнозы других обследованных пациентов были установлены в соответствии с «Классификацией неспецифических бронхолегочных болезней у детей» (1996) и МКБ-10: аллергический бронхит (J 44.1) экзогенный аллергический альвеолит (J 67.9), пороки развития бронхолегочной системы (Q 32;Q 33; J 47), муковисцидоз (E 84), первичная цилиарная дискинезия (Q 89.3; J 41.0).

Исследование функции внешнего дыхания проводилось путем анализа показателей спирометрии (с определением жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), пиковой скорости выдоха (ПСВ), максимальной объемной скорости потока воздуха на уровне 75%, 50%, 25% ФЖЕЛ (МОС_25,50,75)) и бодиплетизмографии (с определением бронхиального сопротивления (БС), внутригрудного объема (ВГО), остаточного объема легких (ООЛ), общей емкости легких (ОЕЛ) (Master Screen, Jaeger; Германия). Все измерения проводились в системе BTPS.

Для выявления атопической природы заболеваний проводился сбор аллергоанамнеза, общий анализ крови с оценкой уровня эозинофилии, количественное определение общего IgE (в МЕ/мл) методом радиальной иммунодиффузии и полуколичественная оценка специфических IgE-антител к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, пищевым и грибковым аллергенам методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА; Poly-Check), а также - определение уровня ИЛ-4 и ТНФ-б в сыворотке крови методом ИФА (реагенты ProCon, ООО «Протеиновый контур», г.Санкт-Петербург). Уровень ЦИК определяли методом осаждения в 3,5% растворе полиэтиленгликоля. Иммунологические обследования проводились в иммуно-бактериологической лаборатории (зав. - к.б.н. Е.К. Иванина) и лаборатории общей патологии (рук. - д.м.н., проф. В.С. Сухоруков). Выборочно проводилось определение преципитирующих антител методом преципитации в геле по Оухтерлони со стандартными наборами аллергенов in vitro (иммунологическая лаборатория ГКБ № 11 г. Москвы).

Измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) проводилось до проведения спирометрических маневров в режиме on-line с помощью хемилюминесцентного газоанализатора 280i (Sievers, США) в соответствии с требованиями протоколов АТS/ERS. После максимально глубокого вдоха пациент делал продолжительный (?3 сек.) выдох со скоростью 50 мл/с через специальный загубник, ориентируясь на показания устройства обратной визуальной связи на мониторе компьютера. При выдохе ограничитель потока создавал в полости рта небольшое положительное давление (~16 мм.водн.ст.), при котором мягкое небо закрывало вход в носоглотку, исключая контаминацию воздушного потока воздухом из носовой полости. Измерение уровня NOex проводилось в фазе «плато»; за расчетный брался средний показатель, полученный при проведении не менее трех попыток (при разбросе величин <5%). В качестве единицы измерения уровня NOex использовали 1 ppb (part per billion) - одна частица газа на 10⁹ частиц воздушной смеси, выдыхаемой пациентом.

Для установления границ нормальных значений уровня NOex обследовано 30 практически здоровых детей в возрасте от 5 до 18 лет с неотягощенным аллергоанамнезом, которым, помимо врачебного осмотра, проводилась спирометрия, бодиплетизмография и измерение уровня NOex. Результаты исследования функции внешнего дыхания у этих детей соответствовали нормальным возрастным значениям. Средний уровень NOex составил 14,8±1,4 ppb (9,2ч21,4 ppb), что сопоставимо с данными других исследователей [Kharitonov S.A. et al., 2003; Wong et al., 2005]; достоверных межполовых и возрастных различий выявлено не было.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel ХР, Биостат. Применялись параметрические и непараметрические методы вариационной статистики и корреляционного анализа; различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение. В ходе исследования установлено, что у детей с бронхиальной астмой уровень NOex был достоверно выше нормальных значений (у 92% - выше 20 ppb) и составил в среднем 52,1±4,6 ррb, находясь в прямой зависимости от периода заболевания: при обострении БА он был повышен до 65,3±3,4 ррb, а в период ремиссии составлял 34,9±2,4 ррb. Достоверных межполовых и возрастных различий не выявлено.

Увеличение уровня NOex коррелировало с показателями тяжести течения БА у детей (частотой и тяжестью приступов удушья, длительностью периодов ремиссии), а также - со степенью наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям и частотой сопутствующих аллергических заболеваний (табл.2).

Таблица 2. Сравнительная оценка детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести

Примечание: достоверность различий в строках по критериям t (Стьюдента) и ч²

Во всех группах детей с БА была выявлена значимая корреляция между уровнем NOex и частотой приступов удушья (при легкой БА - r=0,46; при среднетяжелой БА - r=0,52; при тяжелой БА - r=0,45; р<0,05).

У детей с легкой персистирующей БА уровень NOex был умеренно повышен и в среднем составил 27,2±3,1 ppb (рис.1): в периоде обострения и при малом сроке ремиссии (1ч3 нед.) уровень NOex значимо превышал нормальные значения (52,7±3,9 ppb), что в 50% случаев сопровождалось легкими вентиляционными нарушениями по обструктивному типу (полностью обратимыми при пробе с вентолином); у остальных пациентов с повышенным уровнем NOex при неизмененных исходных показателях внешнего дыхания была выявлена положительная реакция на пробу с дозированной физической нагрузкой, свидетельствующей о бронхиальной гиперреактивности. С увеличением продолжительности ремиссии легкой БА (3 нед.ч12 мес.) уровень NOex снижался до верхней границы нормы (20,1±1,7 ppb) (рис.2). При обострении среднетяжелой БА у детей отмечалось значительное увеличение уровня NOex - до 82,6±3,3 ppb (рис.1), сопровождавшееся умеренно выраженными вентиляционными нарушениями по обструктивному типу, несколько увеличенным ВГО и значительным нарастанием ООЛ (рис.2). В ремиссии среднетяжелой БА у детей сохранялся повышенный уровень NOex (36,2±3,7 ppb) (рис.1) при нормальных показателях внешнего дыхания и несколько увеличенном ООЛ (рис.2). При обострении тяжелой БА у детей отмечалось еще более выраженное увеличение уровня NOex - до 94,1±4,6 ppb (рис.1), сопровождавшееся вентиляционными нарушениями по обструктивному типу (от умеренных до выраженных), умеренно увеличенным ВГО и резким нарастанием ООЛ (рис.2). В ремиссии тяжелой БА у большинства детей уровень NOex оставался умеренно увеличенным (28,1±1,9 ppb) (рис.1) при нормальных параметрах внешнего дыхания за исключением несколько увеличенного ООЛ (рис.2).

Следует отметить, что у большинства детей с БА в период ремиссии уровень NOex приближался к верхним значениям нормы за исключением пациентов в ремиссии среднетяжелой БА, у которой уровень NOex почти в 2 раза превышал нормальные значения. Это объяснялось тем, что большинство из них базисно получало нестероидные противовоспалительные препараты, которые, по данным литературы и собственным наблюдениям, обладают низким противовоспалительным действием и слабо влияют на уровень NOex [de Jongste J.C., 2000; Carra S., 2001].

Как и в работах Piacentini G.L. (1999) и Langley S. (2003), отчетливых взаимосвязей между уровнем NOex и параметрами функции внешнего дыхания у обследованных пациентов с БА получено не было; однако следует подчеркнуть, что с увеличением степени тяжести БА и усилением вентиляционных нарушений (особенно в период обострения заболевания) отмечалось прогрессирующее нарастание уровня NOex. В постприступном периоде БА у всех детей с высокими показателями внешнего дыхания в сочетании с уровнем NOex свыше 40 ppb (n=105) была выявлена бронхиальная гиперреактивность при проведении теста с дозированной физической нагрузкой, что подтверждает высокую чувствительность уровня NOex как маркера персистирующего аллергического воспаления в сравнении со стандартно используемыми спирометрическими показателями.

У детей с БА были выявлены характерные изменения лабораторных показателей, подтверждавших атопическую природу заболевания (таб.3): у большинства пациентов с БА отмечалось исходно высокое содержание общего IgE в сыворотке крови и значительное нарастание его при обострении заболевания; уровень эозинофилии достоверно увеличивался только при обострении среднетяжелой и тяжелой БА; содержание ИЛ-4 и ТНФ-б в сыворотке крови было подвержено значительным колебаниям, но в большинстве случаев отчетливо превышало границы нормы в периоде обострения заболевания.

При легкой БА (вне зависимости от периода заболевания) достоверных корреляций между уровнем NOex и эозинофилией, а также содержанием общего IgE в сыворотке крови получено не было, что, видимо, объясняется высокой лабильностью и возможной обратимостью изучавшихся показателей при этой степени заболевания (содержание ИЛ-4 и ТНФ-б при легкой БА не определялось). Напротив, при обострении среднетяжелой БА у детей была обнаружена значимая корреляция между уровнем NOex и содержанием общего IgE в сыворотке крови (r=0,47); в ремиссии среднетяжелой БА - между уровнем NOex и эозинофилией (r=0,45), содержанием общего IgE и ИЛ-4 в сыворотке крови (соответственно, r=0,46 и r=0,78), что, видимо, свидетельствует о более стойких иммунологических изменениях, характерных для персистирующего аллергического воспаления дыхательных путей, при среднетяжелой БА, в отличие от легкой. Значимая корреляция между уровнем NOex и содержанием ИЛ-4 в сыворотке крови была получена и при обострении тяжелой БА у детей (r=0,57); в то время как в ремиссии тяжелой БА достоверных взаимосвязей между уровнем NOex и лабораторными показателями выявлено не было, что, видимо, обусловлено медикаментозным характером ремиссии.

Таким образом, на основании полученных данных нами была подтверждена зависимость уровня NOex от степени тяжести и периода БА у детей. Выявленные корреляции между уровнем NOex и отдельными лабораторными показателями (уровнем эозинофилии; содержанием ИЛ-4, общего IgE в сыворотке крови) подтверждают значимость уровня NOex в качестве одного из маркеров персистирующего аллергического воспаления дыхательных путей при БА. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей [Silvestri M. et al., 1999; Sacco O. et al., 2003; Pedroletti C. et al., 2005; Taylor D.R. et al., 2006], что позволяет рекомендовать определение уровня NOex в качестве неинвазивного экспресс-метода оценки степени аллергического воспаления дыхательных путей при БА у детей.

При сопоставлении данных всех обследованных детей было установлено, что уровень NOex свыше 20 ppb с чувствительностью 78% и специфичностью 79% (а при наличии отягощенного аллергоанамнеза и сопутствующих аллергических заболеваний - с чувствительностью 94% и специфичностью 95%) может свидетельствовать о наличии БА (р<0,05).

Рисунок 1. Распределение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения и периода заболевания

Таблица 3. Лабораторные показатели и уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в зависимости от степени тяжести и периода бронхиальной астмы у детей

Примечание: достоверность различий - в строках по критерию t (Стьюдента) и ч²

Рисунок 2. Параметры функции внешнего дыхания и уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в зависимости от степени тяжести и периода бронхиальной астмы у детей

Умеренно повышенный уровень NOex был выявлен не только у пациентов в ремиссии БА, но и у детей с обострением аллергического бронхита и хронической формой экзогенного аллергического альвеолита (соответственно, 25,5±3,6 ppb и 37,1±6,7 ppb); в периоде ремиссии этих заболеваний на фоне проводимого лечения уровень NOex снижался до значений, сопоставимых с нормальными (соответственно, до 17,7±3,9 ppb и 13,4±3,8 ppb) (рис.3). Эти наблюдения, наряду с ранее опубликованными данными Paredi P. et al. (1999), Lehtimaki L. et al. (2001), Nogami H. et al. (2003), свидетельствуют об определенном участии атопических механизмов в патогенезе этих заболеваний.

В то же время, у большинства пациентов с пороками развития бронхолегочной системы уровень NOex был сопоставим с таковым у здоровых детей (16,4±1,8 ppb) и не зависел от объема поражения, выраженности воспалительных изменений и получаемой терапии, что совпадает с наблюдениями Ho L.P. (1998) и Baraldi E. (2005) (рис.3). Однако уровень NOex оказался достоверно выше у 7 больных с выявленными сопутствующими аллергическими заболеваниями (24,7±2,6 ppb; р=0,04) и только у них он умеренно обратимо повышался (на 25-50% от исходного) на фоне обострения основного заболевания, что, по нашему мнению, является отражением вклада аллергической составляющей в хроническое воспаление и должно учитываться при обследовании и подборе терапии у таких пациентов.

У детей с муковисцидозом и первичной цилиарной дискинезией было выявлено стойкое снижение уровня NOex, соответственно до 7,5±2,5 ppb и 6,7±0,7 ppb (рис.3), что, по мнению ряда исследователей, указывает на дефект синтеза или метаболизма NO при этих врожденных заболеваниях и подтверждает информативность данного маркера при комплексной диагностике этих заболеваний [Karadag B. et al., 1999; Noone P.G. et al., Wooldrige J.L. et al., 2004].

Таким образом, измерение уровня NOex целесообразно использовать для дифференциации аллергических заболеваний дыхательных путей у детей от неаллергических (рис.3).

Рисунок 3

Обобщая результаты изучения уровня NOex на фоне различных схем лечения БА у детей, следует сделать вывод, что мониторинг этого показателя позволил более объективно определить степень активности заболевания и, с учетом этого, индивидуализировать объем и длительность противовоспалительной терапии. У детей с легкой БА, получавших препараты кромонового ряда, уровень NOex достоверно не отличался от такового в сравнении с пациентами, не получавшими базисную терапию: при обострении он значимо превышал границы нормальных значений (соответственно, 29,9±6,5 ppb и 25,7±3,6 ppb), а с увеличением срока ремиссии - снижался вплоть до нормы (15,1±1,3 ppb и 14,7±1,6 ppb). По нашему мнению, при легкой БА сохраняющийся высоким уровень NOex в сочетании с функциональными признаками бронхиальной гиперреактивности свидетельствует о персистенции аллергического воспаления дыхательных путей и риске возобновления симптомов БА у детей, что является показанием к пересмотру лечебной тактики (увеличению суточной дозы препаратов кромонового ряда под контролем клинико-функциональных параметров и уровня NOex или переходу к лечению низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС)). При обострении среднетяжелой БА уровень NOex оказался одинаково высоким в группе детей, получавших лечение прерывистыми курсами кромоновых препаратов, и у получавших эту терапию непрерывно (соответственно, 87,1±4,4 ppb и 79,6±6,5 ppb). Следует подчеркнуть, что даже непрерывная схема лечения данными препаратами, несмотря на достоверно более низкую частоту приступов удушья (соответственно, 7,3±2,2 р/мес и 3,5±1,1 р/мес; р<0,001), не сопровождалась нормализацией уровня NOex. Вне обострения среднетяжелой БА в обеих группах детей сохранялось значительное увеличение уровня NOex (соответственно, до 37,9±4,5 ppb и 35,5±2,9 ppb). В то же время, терапия ИГКС в низких и средних дозах при среднетяжелой БА, наряду со значимым сокращением частоты приступов удушья (до 0,3±0,1 p/мес), приводила к достоверному снижению уровня NOex (до 22,1±2,1 ppb), что подтверждало преимущество базисной терапии этими препаратами перед другими схемами лечения БА. Достигнутый более выраженный противовоспалительный эффект у детей, получавших ИГКС, и связанное с ним снижение уровня NOex объясняется тем, что одной из точек приложения ИГКС является ядерный фактор каппа-В - основной регулятор синтеза NOex [Beck-Ripp J. et al., 2000; Payne D.N. et al., 2001; Shin H.W. et al., 2004]. Продемонстрированный в нашем исследовании низкий противовоспалительный эффект препаратов кромонового ряда отмечался и другими исследователями [Carra S. et al., 2001; Alving К. et al.; 2003; Silkoff P.E. et al., 2005], что явилось поводом к ограничению их использования для лечения БА в международных рекомендациях [GINA, 2006]. Дети с тяжелой БА, находившиеся на терапии ИГКС в средних и высоких дозах или их комбинации с пролонгированными Я-адреномиметиками, вне зависимости от вида получаемого лечения демонстрировали сходные изменения уровня NOex, сопоставимую частоту и тяжесть приступов удушья, а также - динамику функциональных показателей внешнего дыхания. При обострении тяжелой БА уровень NOex был даже выше у детей, получавших комбинированное лечение (100,4±6,4 ppb), чем у пациентов, получавших монотерапию ИГКС (81,6±5,5 ppb; р=0,03), что, видимо, объяснялось недооценкой степени аллергического воспаления и неадекватностью противовоспалительного компонента терапии у данных пациентов; в дальнейшем при увеличении суточной дозы ИГКС параллельно с отчетливым клиническим улучшением у этих пациентов отмечалось быстрое снижение уровня NOex (вплоть до нормальных значений), причем регресс уровня NOex на 1-3 дня опережал нормализацию функциональных параметров дыхания. В ремиссии тяжелой БА у детей обеих групп сохранялось умеренное увеличение уровня NOex (31,1±3,0 ppb и 26,4±2,3 ppb, соответственно) наряду с сопоставимой тяжестью и частотой приступов удушья (4,7±1,1 р/мес и 4,9±0,9 р/мес, соответственно), что указывало, вопреки сложившемуся мнению [GINA, 2006], на отсутствие значимых преимуществ базисной терапии БА комбинированными препаратами перед монотерапией достаточными дозами ИГКС. Известно, что Я-адреномиметики не обладают противовоспалительной активностью, а в комбинации с неадекватными дозами ИГКС могут «маскировать» продолжающееся неконтролируемое аллергическое воспаление дыхательных путей [Buchvald F. et al.; Bisgaard H. et al.; Currie G.P. et al.; 2003]; как показало исследование, при таком лечения для оценки противовоспалительного эффекта особенно важен мониторинг уровня NOex.

Измерение уровня NOex оказалось весьма полезным для реальной оценки приверженности детей (особенно - подростков) назначаемой терапии (т.н. степени комплайнса) для предупреждения обострения БА, о важности чего сообщают также Beck-Ripp J. et al. (2002), Taylor D.R. et al. (2006), Katsara M. et al. (2006). По нашим данным, у 92% детей в приступном периоде БА еще до коррекции базисной терапии в стационаре отмечалось быстрое улучшение состояния, прекращение приступов удушья в первые сутки госпитализации, значимое улучшение функциональных показателей и регресс исходно увеличенного уровня NOex на 35-70% в течение 3-5 дней наблюдения. Оказалось, что, вопреки рекомендациям, 50% обследованных продолжали проживать в условиях высокой аллергенной экспозиции, 1/3 - придерживались неправильной техники ингаляций, а 11% пациентов (в основном - подростки) сознательно избегали лечения. У 15% детей с ежедневными приступами удушья значительное увеличение уровня NOex (в среднем, до 97,7±7,7 ppb) отмечалось в отсутствие явных клинико-функциональных признаков обострения заболевания, что отражало высокую степень активности аллергического воспаления дыхательных путей и объясняло нестабильность их состояния. У большинства детей с БА соблюдение режима элиминации, регулярность и корректность ингаляционной терапии обеспечивали контроль над заболеванием, ранним маркером которого являлся снижающийся уровень NOex, в то время как функциональные показатели демонстрировали не столь быструю динамику: ОФВ₁ значимо возрастал лишь к 7 дню наблюдения, ВГО и ООЛ еще дольше оставались увеличенными. При соблюдении этих условий сохранение высокого уровня NOex (>40 ppb) с чувствительностью 83% и специфичностью 80% (р<0,05) у детей с БА указывало на высокую вероятность возобновления приступов удушья, то есть свидетельствовало о недостаточности объема базисной терапии и являлось основанием для пересмотра тактики лечения таких больных (использования более высоких доз ИГКС (вплоть до назначения преднизолона per os) и/или добавления антилейкотриенов).

При катамнестическом наблюдении у 37% детей с тяжелой БА на фоне индивидуальной коррекции базисной терапии ИГКС под контролем уровня NOex удалось достичь достоверно лучшего контроля над заболеванием в виде снижения частоты приступов удушья в 7,5 раз ( в том числе, ночных - 6,1 в раз), сокращения потребности в дополнительных ингаляциях в-адреномиметиков в 9,5 раз. Сходные результаты были получены у 45% детей со среднетяжелой БА. При снижении суточной дозы ИГКС под контролем уровня NOex ни в одном случае не наступило обострения заболевания, что свидетельствовало о надежности данного параметра для оптимизации базисной терапии БА у детей [Zacharasiewicz A.et al.; Taylor D. et al. 2006]. Однако у 4% детей со среднетяжелой и тяжелой БА, отличавшихся большой частотой рецидивов, выраженностью и стойкостью функциональных изменений и низкой эффективностью стандартных схем лечения, вне зависимости от периода заболевания уровень NOex оставался в пределах нормальных значений (13,2±1,9 ppb), в крови определялось невысокое содержание общего IgE (7ч62мЕ/мл), высокое - ЦИК (0,134ч0,231ед.опт.пл.) и преципитирующих антител к ряду аллергенов (преимущественно, грибковым), что свидетельствовало об участии в патогенезе заболевания аллергических реакций ІІІ (иммунокомплексного) типа. При этом мониторинг уровня NOex для оценки эффективности базисной терапии оказался малоинформативным (уровень NOex значимо не различался при обострении и в ремиссии заболевания). Подобные наблюдения, имеющие разные объяснения, встречаются и у других исследователей [Cox G., 1998; Ramesh G. et al.., 2001; Green R.H. et al., 2002], и, безусловно, требуют дальнейшего углубленного изучения. В то же время, мониторинг уровня NOex на фоне присоединения острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у 19 детей с БА позволил установить, что повышение уровня NOex на 50% и более по сравнению с исходным позволяет выявить пациентов, угрожаемых по обострению основного заболевания и нуждающихся в безотлагательном усилении базисной терапии на период респираторной инфекции.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют, что измерение уровня NOex является важным инструментом повышения качества диагностики, объективизации оценки тяжести течения и контроля эффективности терапии при БА у детей.

Выводы

1. Установлено, что уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей возрастает в зависимости от тяжести и периода заболевания.

2. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей коррелирует с лабораторными маркерами аллергического воспаления: в большей степени с уровнем ИЛ-4 (r=0,78), в меньшей - с содержанием общего IgE в сыворотке крови (r=0,47) и с уровнем эозинофилии (r=0,45).

3. Увеличение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой является ранним маркером обострения заболевания.

4. Мониторинг уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе позволяет объективно оценить эффективность базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей.

5. Повышенный уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе характерен для детей с аллергической бронхолегочной патологией в отличие от больных с неаллергическими хроническими заболеваниями легких.

Практические рекомендации

1. Определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе рекомендовано использовать в качестве дополнительного критерия при диагностике и оценке тяжести течения бронхиальной астмы у детей.

2. Выявление повышенного уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (>20 ppb) с чувствительностью 78% и специфичностью 79% у детей с респираторными жалобами (а при наличии отягощенного аллергоанамнеза и сопутствующих аллергических заболеваний - с чувствительностью 94% и специфичностью 95%) свидетельствует о высокой вероятности бронхиальной астмы (р<0,05) и требует проведения соответствующего комплекса клинико-иммунологических и функциональных обследований.

3. У пациентов с бронхиальной астмой увеличение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе свыше 40 ppb (с чувствительностью 83% и специфичностью 80%; р<0,05) указывает на возможность обострения заболевания и требует соответствующих мероприятий по его предотвращению.

4. Сохранение высокого уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой на фоне лечения требует оценки соответствия базисной терапии степени тяжести и периоду активности заболевания, а также - контроля элиминационных мероприятий, ингаляционной техники и уровня комплайнса.

5. Для подбора оптимальных схем лечения и оценки степени комплайнса при бронхиальной астме у детей рекомендуется использовать разработанный алгоритм контроля эффективности базисной терапии на основании мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (схема1).

6. При выявлении низкого уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у ребенка с непрерывно-рецидивирующим течением бронхиальной астмы на фоне проводимой базисной терапии показано проведение углубленного обследования для выявления неатопических механизмов в генезе заболевания и соответствующая коррекция терапии.

7. При присоединении острого респираторного заболевания у детей с бронхиальной астмой повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе на 50% и выше от исходного позволяет прогнозировать ее обострение на фоне инфекции и требует неотложной коррекции базисной терапии под контролем этого показателя.

8. Выявление повышенного уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями указывает на наличие у них атопии и может служить основанием для углубленного аллергологического обследования.

9. Выявление резко сниженного уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с хроническими респираторными страданиями (<7 ppb) требует исключения первичной цилиарной дискинезии; умеренное снижение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе также возможно при муковисцидозе.

Схема 1. Алгоритм контроля эффективности базисной терапии бронхиальной астмы у детей на основании мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе

Условные обозначения и сокращения

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Клиническое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при заболеваниях легких у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2005, т. 50, №6; с.16-21.

2. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей // Сборник «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения», М., 2005, №5, с.157-158.

3. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Клиническое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей // Материалы XV Национального Конгресса по болезням органов дыхания, М., 2005; с.301.

4. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Оксид азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей // Материалы IV Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2005; с. 247.

5. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико-функциональные параллели при бронхиальной астме у детей // Аллергология, 2006, №2, с.48-53.

6. Цыпленкова С.Э. Определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе как метод мониторинга эффективности базисной терапии бронхиальной астмы у детей // Педиатрическая фармакология, 2006, т.3, №2; с. 56-60.

7. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: диагностические возможности педиатрической пульмонологии // Тихоокеанский медицинский журнал, 2006, №4, прил.; с. 149-150.

8. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Диагностическое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при хронических заболеваниях органов дыхания у детей // Сборник «Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы», Смоленск, 2006; с.193-195.

9. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Дифференциально-диагностическое значение определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе при хронических заболеваниях легких у детей // Сборник «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения», М., 2006, №6; с. 33-34.

10. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Значение определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе для оценки тяжести и мониторинга бронхиальной астмы у детей // Сборник «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения», М., 2006, №6; с.105.

11. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Значимость определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе для оценки тяжести и контроля эффективности терапии бронхиальной астмы у детей // Материалы V Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2006; с. 287.

12. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Дифференциально-диагностическое значение определения уровня оксида азота при хронических заболеваниях легких у детей // Материалы IV Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2006; с. 287.

13. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе как скрининговый метод для выявления больных первичной цилиарной дискинезией // Материалы XVI Национального Конгресса по болезням органов дыхания, С.-Петербург, 2006; с. 74.

14. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе для оценки тяжести и мониторинга бронхиальной астмы у детей // Материалы XVI Национального Конгресса по болезням органов дыхания, С.-Петербург, 2006; с. 44.

15. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Новые возможности контроля эффективности терапии бронхиальной астмы у детей путем мониторирования уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе // Материалы XI Конгресса педиатров России, М., 2006; с. 729.

16. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Современные подходы к мониторингу лекарственной терапии: измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2007, том 4.2; с. 4-13.

17. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Значение мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе в комплексе обследования и лечения детей с бронхиальной астмой // Материалы VII научно-практической конференции «Астма и аллергия», Алматы, 2007; с.45-47.

18. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Дифференциально-диагностическое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при заболеваниях легких у детей // Материалы VI всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине, Тула, 2007; с.261-63.

19. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Возможности оптимизации терапии бронхиальной астмы у детей при присоединении острых респираторных заболеваний с помощью мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе // Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М., 2007; с. 182.

20. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Дифференциально-диагностическое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при заболеваниях легких у детей // Сборник трудов V Российской научно-практической конференции «Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы (медико-психологические, социальные, правовые и экологические аспекты) », Смоленск, 2007; с.189-194.

21. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе как биологический маркер аллергического воспаления дыхательных путей у детей // Пульмонология, 2007, №4; с.69-78.

22. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Новые диагностические возможности в детской пульмонологии // Трудный пациент (спецвыпуск), 2007,;с. 30-34.

23. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Прогнозирование эффективности базисной терапии при бронхиальной астме у детей путём определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NO_ex) // Материалы XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания., Казань, 2007; с.65.

Размещено на Allbest.ru