Нарушения местного иммунитета дыхательных путей и их коррекция у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом

Применение внутривенных иммуноглобулинов у детей на ИВЛ, осложненной пневмонией и трахеобронхитом, характеризуется высокой микробиологической эффективностью, которая наступает быстро и регистрируется у большинства пациентов уже через сутки от начала лечения. Наибольшее подавление роста (в 8 - 50 раз) отмечается в отношении грамположительной и грамотрицательной бактериальной микрофлоры, а внутриклеточные контаминанты - микоплазы, уроаплазмы и хламидии - полностью элиминировались из дыхательных путей. В меньшей степени эффект проявляется в отношении грибов рода Candida (в 1,5 - 2 раза). При раннем назначении иммуноглобулинов в начале воспалительного процесса санация дыхательных путей была более эффективной, чем у детей с пневмонией, леченных этими препаратами в разгар заболевания. Так, через сутки после введения ИГВВ снижение количества микрофлоры имело место у 75% и у 58% детей, соответственно. Через 3 суток после окончания курса иммунотерапии положительный микробиологический эффект был у всех новорожденных с ранним назначением ИГВВ, но отсутствовал у 11% детей с лечением ИГВВ в остром периоде заболевания, что объясняется значительно большей распространенностью инфекционного очага в легких более высокой колонизацией возбудителей у последних. Частота развития вторичной инфекции была примерно одинаковой при разных сроках назначения ИГВВ - у 12,5% и 15% детей с пневмонией, соответственно. Кроме того, у 14 детей с ранним назначением иммунотерапии удалось предотвратить распространение воспалительного процесса в бронхах и развитие пневмонии. У этих новорожденных с трахеобронхитом санирующий эффект дыхательных путей был аналогичным таковому у детей с пневмонией и ранним назначением ИГВВ. У детей, получавших базисную терапию без назначения иммуноглобулинов, в соответствующие сроки наблюдения эффект от лечения был значительно меньше. Так, к концу первой недели заболевания снижение количества микроорганизмов в очаге воспаления наблюдалось только у 51% детей, а на 2-й и 3-й неделе развитие вторичной инфекции, обусловленной госпитальными возбудителями, было у 40% новорожденных, что сопровождалось дестабилизацией клинического состояния и затяжным течением пневмонии. Немаловажным является тот факт, что у всех детей штаммы-возбудители высевались повторно при появлении клинической и рентгенологической картины пневмонии, причем у 78 детей из 4 и 5 групп, титр микроорганизмов возрастал или был на прежнем высоком уровне. Положительный клинико-микробиологический эффект при применении препаратов иммуноглобулинов можно связать с увеличением содержания иммуноглобулинов в просвете дыхательных путей, где они оказывают противомикробное действие и стимулируют фагоцитоз в очаге воспаления и в системном кровотоке.

III. Клиническая эффективность препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у детей с РДС, осложненным ИВЛ-ассоциированной пневмонией

Нами был проведен анализ клинической эффективности применения препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получавших иммунокоррекцию со 2 дня жизни (3 группа), в остром периоде заболевания (4 группа) и у новорожденных, не получавших ИГВВ (5 группа). По нашим данным, включение препаратов иммуноглобулинов в комплексное лечение РДС позволяет у половины детей предотвратить развитие пневмонии. Использованные нами критерии и результаты анализа представлены в таблице 7.

Таблица 7

Клиническая эффективность применения иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных с пневмонией и у детей на базисной терапии.

Примечания. 1. «*» - отличия достоверны по сравнению с 4 и 5 группой. (р<0,05).

2. «**» - отличия достоверны по сравнению с 5 группой. (р<0,05).

3. «» - все летальные исходы в данной группе были обусловлены массивными внутрижелудочковыми кровоизлияниями

Как следует из представленных данных, применение иммуноглобулинов для внутривенного введение в остром периоде РДС привело к уменьшению распространенности воспалительного поражения органов дыхания. Также у детей 3 группы отмечены достоверные различия в длительности искусственной вентиляции легких, в том числе в критических режимах, антибактериальной терапии, частоте развития отека легких, ателектазов и бронхолегочной дисплазии, по сравнению с детьми 4 и 5 групп.

У детей 3 группы имело место более быстрое, чем в сравниваемых группах, купирование инфекционно-воспалительного процесса: клинических признаков тяжелого токсикоза в виде нарушения микроциркуляции, отеков, желтухи, изменения цвета кожных покровов, гепатоспленомегалии, патологических изменений в периферической крови. Отмечено также снижение частоты исхода в сепсис и острой сердечной недостаточности.

Пневмония не стала причиной смерти ни одно ребенка из этой группы (оба летальных исхода наступили в результате прогрессирования обтурационной гидроцефалии, развившейся на фоне массивных внутрижелудочковых кровоизлияний), в то время как у детей с пневмонией в остальных группах именно инфекционные поражения в большинстве случаев являлись причиной неблагоприятного исхода.

Внедрение препаратов ИГВВ в комплексное лечение недоношенных новорожденных детей с РДС на ИВЛ и высокой степенью риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний, привело к улучшению статистических показателей отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных родильного дома г.Москвы. Сравнение статистических показателей за 2000 год, когда иммунотерапия не проводилась, за 2003 год, когда препараты иммуноглобулинов назначались в остром периоде пневмонии и за 2005 год, в течение которого ИГВВ применялись со 2 суток жизни в комплексном лечении РДС, показало, что раннее применение иммуноглобулинов позволило уменьшить летальность среди детей, находящихся на ИВЛ с 12,2% до 7,9%, то есть в 1,5 раза по сравнению с годами, когда иммуноглобулины назначали в разгар пневмонии и с 21,4% до 7,9% (в 2,7 раза) по сравнению с периодом, когда иммунокорригирующее лечение не проводилось. Летальность на первой неделе жизни также снижалась с 3,7% в 2000 г. до 2,6% в 2005г. (в 1,4 раза) и с 3,7% в 2000г. до 3 % в 2003 г. (в 1,2 раза). Кроме того, было отмечено увеличение оборота койки в отделении реанимации в 1,8 раза, снижение частоты развития сепсиса в 3 раза, легочных кровотечений - в 1,8 раз, по сравнению с периодом, когда иммунотерапия не применялась.

Таким образом, клиническая эффективность назначения ИГВВ у недоношенных новорожденных детей с РДС была очевидной и значительно превышала таковую у детей, получавших лечением иммуноглобулинами в остром периоде пневмонии и у новорожденных с той же патологией на базисной терапии. Вышеперечисленное позволяет считать наиболее целесообразным раннее назначение иммуноглобулинов в комплексном лечении РДС у детей с высоким риском развития пневмонии.

На основании проведенных нами исследований были предложены дополнительные факторы риска развития пневмонии у недоношенных новорожденных с РДС, находящихся на ИВЛ. У этих детей в 1-2 сутки жизни отмечалась массивная микробная колонизация дыхательных путей (ОМЧ=lg3 КОЕ/мл и выше), снижение фагоцитарной активности нейтрофилов крови (ФЧ менее 30%, ФИ менее 2,0); процента нейтрофилов, активных в НСТ-тесте менее 40% и соотношения лимфоцитов CD4/CD8 менее 1,5. Перечисленные факторы риска сочетались с неблагоприятными анамнестическими данными (течение беременности и родов, тяжелая асфиксия ребенка при рождении), тяжелым состоянием новорожденного в раннем неонатальном периоде, критически низким уровнем IgG в крови (менее 3 г/л). Наличие у ребенка двух и более клинических и лабораторных факторов риска развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии является показанием для раннего (со 2 суток жизни) назначения ИГВВ.

Таким образом, в настоящем исследовании установлен выраженный иммунологический дефицит у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на ИВЛ, как осложненной, так и не осложненной пневмонией и трахеобронхитом. Отсутствие или критическое снижение иммуноглобулинов в плазме крови и дыхательных путях, нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов крови и низкая активность ферментов нейтрофилов в трахеобронхиальных аспиратах способствуют массивной и быстрой колонизации дыхательных путей условно патогенными микроорганизмами, вырабатывающими факторы патогенности, и развитию инфекционно-воспалительного процесса в бронхах и легких. Включение в комплекс лечебных мероприятий стандартных препаратов ИГВВ существенно снижает риск развития пневмонии и повышает эффективность лечения, снижает летальность и частоту развития таких тяжелых осложнений, как сепсис и бронхолегочная дисплазия. Уменьшается продолжительность пневмонии, сокращается пребывание детей в отделениях реанимации новорожденных и, в конечном итоге, достигается хороший социальный и экономический эффект. Наилучшие результаты лечения отмечаются при раннем назначении иммунотерапии препаратами ИГВВ у недоношенных новорожденных с РДС на ИВЛ.

ВЫВОДЫ

1. У недоношенных детей с неосложненным респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких, отмечается глубокая недостаточность местного иммунитета дыхательных путей, которая характеризуется отсутствием иммуноглобулинов классов А, М и G в трахеобронхиальных аспиратах в первые двое суток жизни с последующим появлением к 3-5 дню жизни IgM и IgG при отсутствии IgА на фоне первичной активации фагоцитарного звена нейтрофилов, выражающейся в высокой активности ферментов. Спектр лимфоцитов в трахеобронхиальных аспиратах характеризуется наличием всех основных субпопуляций по CD-фенотипам.

2. У недоношенных детей, не получающих иммунотерапию в остром периоде респираторного дистесс-синдрома, прогностически неблагоприятными факторами, предшествующими развитию ИВЛ-ассоциированной пневмонии, являются, наряду с отсутствием IgА, IgM, и IgG в дыхательных путях, снижение активности нейтрофилов в НСТ-тесте (менее 40%), соотношения лимфоцитов CD4/CD8 (менее 1,5). Развитие пневмонии у большинства детей сопровождается появлением иммуноглобулинов в трахеобронхиальных аспиратах в следовых количествах. Наряду с этим, усугубляются изменения клеточного звена местного иммунитета дыхательных путей: снижается активность щелочной фосфатазы, НСТ-теста нейтрофилов, соотношение лимфоцитов CD4/CD8 в трахеобронхиальном аспирате по сравнению с детьми с неосложненным респираторным дистесс-синдромом, как в начале пневмонии, так и в остром периоде заболевания. Возрастание вышеуказанных показателей происходи только к моменту экстубации.

3. Применение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных детей с респираторным дистесс-синдромом и высоким риском развития пневмонии сопровождается увеличением содержания IgG, IgА, IgМ в крови и их появлением в трахеобронхиальных аспиратах в количестве в 10 раз превышающем содержание иммуноглобулинов у новорожденных, не получающих иммунотерапию. Выявлена также стимуляция фагоцитоза нейтрофилов крови в отношении аутоштаммов - бактериальных возбудителей пневмонии и стандартного штамма Staphylococcus aureus Р209, повышение активности ферментов нейтрофилов и содержания лимфоцитов субпопуляции CD4 в дыхательных путях через сутки от начала лечения с сохранением иммунокорригирующего эффекта в течение трех дней после окончания курса иммунотерапии. Увеличение уровня IgМ в крови и трахеобронхиальном аспирате отмечается только у детей, леченных пентаглобином.

4. У недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией установлена тесная прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией Ig M и Ig G в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате как через сутки после назначения первой дозы иммуноглобулинов для внутривенного введения, так и после окончания курса лечения.

5. Установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем IgG и фагоцитарным числом, индексом фагоцитоза и индексом завершенности фагоцитоза нейтрофилов крови через сутки после применения иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистесс-синдромом, осложнившимся ИВЛ-ассоциированной пневмонией. Через трое суток после курса иммуноглобулинов для внутривенного введения взаимосвязь сохраняется только между уровнем IgG и индексом завершенности фагоцитоза. Выявлена взаимосвязь между фагоцитарной активностью нейтрофилов крови и микробным спектром дыхательных путей. Наличие ассоциаций бактерий-возбудителей и внутриклеточных микроорганизмов-контаминантов (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Chlamidia spp.) в трахеобронхиальных аспиратах приводит к снижению фагоцитарного числа по сравнению с новорожденными без внутриклеточной микрофлоры (32,32,77% и 41,02,5%, соответственно).

6. Назначение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения приводит к снижению количества возбудителей пневмонии в 2-10 раз по сравнению с исходными показателями уже через сутки после первой инфузии, часто до этиологически не значимых цифр. Санирующий эффект в большинстве случаев сохраняется после окончания курса лечения.

7. Включение иммуноглобулинов для внутривенного введения в комплекс лечения детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких, на 2 сутки жизни позволяет значительно снизить риск развития пневмонии, продолжительность и тяжесть заболевания, в том числе с исходом в сепсис, летальность в 2 раза и частоту формирования бронхолегочной дисплазии по сравнению с новорожденными, получавшими иммуноглобулины в остром периоде пневмонии и с детьми, которым иммунотерапия не проводилась.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем недоношенным новорожденным детям с РДС, находящимся на ИВЛ, целесообразно проведение исследования трахеобронхиальных аспиратов для установления степени микробной колонизации респираторного тракта, определение активности нейтрофилов в НСТ-тесте и соотношения субпопуляций лимфоцитов CD4/CD8 в дыхательных путях, а также исследование фагоцитарной активности нейтрофилов и уровня IgG в крови с целью определения факторов риска развития пневмонии.

2. Наличие массивной микробной колонизации дыхательных путей (ОМЧ=lg3 КОЕ/мл и выше), критическое содержание Ig G в крови (менее 3 г/л), снижение фагоцитарной активности нейтрофилов крови (ФЧ менее 30%, ФИ менее 2,0), снижение процента нейтрофилов, активных в НСТ-тесте (менее 40%) и соотношение субпопуляций лимфоцитов CD4/CD8 менее 1,5 в ТБА, указывает на высокий риск развития пневмонии на фоне ИВЛ и является показанием к раннему применению ИГВВ до развития клинических проявлений пневмонии.

3. Клиническими критериями для профилактического назначения ИГВВ являются отсутствие в течение 1-2 суток жизни положительной клинической динамики или ухудшение состояния (дыхательная недостаточность, требующая респираторной поддержки в «жестких» режимах и ужесточения параметров ИВЛ, необходимость проведения длительной инотропной поддержки) при адекватно проводимой посиндромной терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Профилактика и лечение бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с высокой степенью незрелости// Пособие для врачей.- Москва, 2000. (соавт. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Рюмина И.И., Житова Е.П..).

2. Этиология, клиника и современные методы лечения госпитальных пневмоний у новорожденных детей. // Пособие для врачей.- Москва, 2005. (соавт. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Мархулия Х.М., Мартынова Е.Н.. Веселова А.Н., Фролова М.И., Герасимов А.Ю., Саакянц Э.А.).

3. Клиническая и микробиологическая эффективность внутривенных иммуноглобулинов у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом, осложненным пневмонией. // Тезисы докладов. Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2005.- С. 137. (соавт. М.В.Кушнарева, Г.М. Дементьева, А.В. Кубрин, Н.М.Карахан).

4. Клиническая и микробиологическая эффективность Октагама в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома, осложненного пневмонией, у недоношенных новорожденных детей. // Аллергология и иммунология, 2005.-том 6, № 3.- С.400. Тезисы Х международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации.- Афины, Греция.-19-25 октября 2005. (соавт. М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, И.Н. Черноног, Н.М. Карахан, Т.А.Бобровская, А.В. Кубрин, Е.П. Житова, Т.Н. Реброва).

5. Клинико-микробиологическая и иммунологическая эффективность внутривенных иммуноглобулинов у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, осложненным пневмонией. //Пульмонология. Тезисы Российского респираторного общества, 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, 1-го Учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества. - Москва, 29 ноября- 2 декабря 2005.-с.319. (соавт. М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, Е.П.Житова).

6. Влияние внутривенных ммуноглобулинов на фагоцитоз нейтрофилов крови у недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и трахеобронхитом.// Тезисы докладов V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2006. - С.225-226. (соавт. М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, Е.П. Житова, Н.М Карахан).

7. Внутривенные иммуноглобулины в комплексном лечении вентилятор-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных детей. // Тезисы докладов ХIII Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2006. - С.408-409. (соавт. Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Кубрин А.В.).

8. Антибактериальное лечение госпитальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006, том 3, № 5. - С.38-42. (соавт.Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И., Мархулия Х.М., Чурсина Е.С.).

9. Эффективность препаратов внутривенных иммуноглобулинов у недоношенных новорожденных в «вентилятор-ассоциированной» пневмонией в зависимости от сроков проведения терапии. // Тезисы докладов VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2007. - С. . (соавт. М.В. Кушнарева, А.В. Кубрин).

10. Влияние стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения на фагоцитарную активность нейтрофилов крови у недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007, том 4 , № 3, стр.51-57. (соавт. Кушнарева М.В., Кубрин А.В.).

11. Местный иммунитет дыхательных путей и коррекция нарушений иммуноглобулинами для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2007, том ,№ , стр. . (соавт. Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Житова Е.П.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ИВЗ - инфекционно-воспалительные заболевания

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГВВ - иммуноглобулины для внутривенного введения

ИЗФ - индекс завершенности фагоцитоза

КОЕ - колониеобразующее единицы

КОС - кислотно-основное состояние крови

КФ - кислая фосфатаза

ОМЧ - общее микробное число

МП - миелопероксидаза

НСТ-тест - тест нейтрализации нитросинего тетразолия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РДС - респираторный дистесс-синдром

СДР - синдром дыхательных расстройств

ТБ - трахеобронхит

ТБА - трахео-бронхиальный аспират

у.е. - условная единица

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ -фагоцитарное число

ЩФ - щелочная фосфатаза

B.fragilis - Bacteroides fragilis

C.albicans - Candida albicans

CD3 - зрелые Т-лимфоциты

CD4 - Т-хелперы/индукторы

CD8 - Т-цитотоксичекие/ с супрессорным потенциалом (киллеры)

CD16 - натуральные киллеры

CD22 - В-лимфоциты

CD25 - рецептор интерлейкина 2 на активированных Т-лимфоцитах

Е.coli - Escherichia coli

Ig - иммуноглобулины

K.pneumoniae - Klebsiella pneumoniae

K.ozenae - Klebsiella ozenae

M.hominis -Mycoplasma hominis

M. pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae

Ps.aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa

S.aureus - Staphylococcus aureus

S.epidermidis (h+) - Staphylococcus epidermidis (c гемолитическими свойствами)

St. - Streptococcus sp.

U.urealyticum - Ureaplasma urealyticum

Размещено на Allbest.ru