Размещено на http://www.allbest.ru/

Патогенетическая характеристика клинических форм хронической крапивницы, обоснование дифференцированной тактики диагностики и лечения у детей

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

крапивница педиатрия ребенок

Актуальность проблемы. На протяжении многих лет хроническая крапивница является одной из актуальных и наименее изученных проблем педиатрии. Данное заболевание находится в сфере интересов врачей различных специальностей - педиатров, аллергологов, дерматологов, инфекционистов, ревматологов. В настоящее время крапивница рассматривается как гетерогенная группа заболеваний, отличительным признаком которого является наличие уртикарий (Zuberbier T. et al., 2006). В случае хронической крапивницы уртикарии возникают ежедневно или почти ежедневно на протяжении не менее 6 недель. Выраженный зуд, нарушения сна, косметические проблемы, длительное и упорное течение заболевания приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных (O.Donnel B.F., 1997). Распространенность хронической крапивницы у детей составляет 0,1-3 % (Kaplan A., 2002).

Центральная роль в развитии крапивниц отводится тучным клеткам, которые при стимуляции высвобождают биологически активные вещества, в частности, гистамин (Greavis M.W., 2006). Гетерогенность клинического течения хронических крапивниц и зачастую недостаточная эффективность терапии антигистаминными препаратами позволяют предположить, что в патогенезе различных форм заболевания принимают участие и другие медиаторы аллергического воспаления. Однако их вклад в развитие хронической крапивницы у детей изучен недостаточно.

Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы имеют много общего, этиология и патогенез заболевания многообразны. Хроническая крапивница может вызываться физическими факторами (Kontou-Fili K., 1997), бактериальными (Henz B.M., 1998; Greavis M.W., 2001) и вирусными (Zweiman B. et al., 2003) инфекциями, глистными инвазиями, пищевыми добавками (Buhner S. еt al., 2004), лекарственными препаратами и т.д. В ряде случаев крапивница связана с аутоиммунными механизмами (Борзова Е.Ю., 2004). Одним из наиболее известных триггеров дегрануляции тучных клеток являются аллергены, вызывающие IgE-опосредованные реакции (Merk H.F., 2002). При этом считается, что на долю аллергических крапивниц приходится всего 4-7% всех хронических крапивниц (Harris A., 1983, Volonakis M. et al., 1992) и, соответственно, значению IgE-опосредованной гиперчувствительности отводится незначительная роль. Более того, влияние IgE-опосредованной сенсибилизации на течение хронической крапивницы рассматривается только в контексте дегрануляции тучных клеток непосредственно под действием релевантного аллергена. Вместе с тем, известно, что специфическая гиперчувствительность сопровождается и неспецифической (Гущин И.С., 1998). Кроме того, ранее было показано, что физическим крапивницам часто сопутствуют аллергические заболевания (Pampura A. et al., 2002, Alangari A.A. et al., 2004). В этой связи представляется обоснованным изучение маркеров атопии у детей с хронической крапивницей.

Этиологические факторы при хронической крапивнице у детей выявляются всего в 15- 25% случаев (Boguniewicz M., 2005; Volonakis М. et al., 1992.; Harris А. et al., 1983). Разнообразие причин способных вызвать крапивницу приводит к тому, что отдельные лабораторные и клинические тесты обладают незначительной диагностической ценностью (Kozel M., et al., 2003). Можно предположить, что низкий уровень диагностики является следствием недостаточно ясных клинико-патогенетических характеристик различных форм заболевания и отсутствия диагностического алгоритма.

Базисной терапией крапивниц являются антигистаминные препараты. Однако эффективность терапии в значительной степени определяется возможностью проведения патогенетической терапии, которая становится реальной только при выяснении причины клинической формы хронической крапивницы.

Цель исследования. Выяснение клинико-патогенетических особенностей различных форм хронической крапивницы у детей для обоснования дифференцированной тактики диагностики и лечения.

Задачи исследования

1. Установить роль различных этиологических факторов при хронической крапивнице у детей.

2. Определить особенности течения различных клинических форм хронической крапивницы у детей с учетом их этиологии.

3. Установить значение IgE-обусловленной сенсибилизации в развитии хронической крапивницы у детей.

4. Определить взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина, серотонина с клиническими вариантами хронической крапивницы у детей.

5. Обосновать и разработать диагностический алгоритм и тактику лечения различных форм хронической крапивницы у детей.

Научная новизна

Выявлены ведущие этиологические факторы хронической крапивницы у детей, которыми более чем в половине случаев являются физические триггеры. Определены клинические и лабораторные признаки хронических крапивниц у детей. Выявлены возрастные и гендерные особенности заболевания. Для детей дошкольного возраста характерно развитие аллергической крапивницы, а дебют физической, аутоиммунной и инфекционной формы заболевания приходится на младший школьный возраст. Установлена роль наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям в формировании хронической крапивницы у детей.

Установлено, что у половины детей с хронической крапивницей выявляется IgE-опосредованная сенсибилизация, которая индуцирует уртикарии только у 1/3 больных, а у остальных она является фоновой.

Показано, что уровень эозинофильного катионного протеина повышается при обострении хронической крапивницы вне зависимости от ее формы и тяжести, при отсутствии гиперэозинофилии в периферической крови. Однако, у больных с повышенным уровнем эозинофильного катионного протеина абсолютное и относительное количество эозинофилов в периферической крови выше, чем у больных с нормальным содержанием медиатора. Для больных с хронической крапивницей, имеющих высокий уровень эозинофильного катионного протеина характерна высокая эффективность терапии Н1-блокаторами.

Установлено, что обострение аллергической, физической, аутоиммунной и идиопатической крапивницы сопровождается повышением уровня серотонина в тромбоцитах периферической крови. Концентрация серотонина не зависит от тяжести заболевания различных форм хронической крапивницы.

Доказана более высокая эффективность комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин) у детей с холинергическим вариантом физической крапивницы по сравнению с монотерапией цетиризином.

Практическая значимость

Предложено скрининговое аллергообследование детей с хронической крапивницей первых 7 лет жизни. При физической крапивнице рекомендовано проведение тестов с различными физическими факторами в комплексе со скрининговым аллергообследованием.

У детей с идиопатической крапивницей, при сохранении симптомов заболевания более 6 месяцев, показана целесообразность обследования на хеликобактерную, хламидийную и микоплазменную инфекции и проведение пробы с аутосывороткой.

У детей с персистирующим течением заболевания, низкой эффективностью терапии антигистаминными препаратами рекомендовано проведение пробы с аутосывороткой и определение маркеров аутоиммунных заболеваний.

Для оценки тяжести хронической крапивницы предложена модифицированная балльная шкала.

Разработана и предложена наиболее эффективная схема терапии холинергического варианта физической крапивницы, состоящая из комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин).

Апробация и внедрение результатов работы в практику.

Работа выполнена в отделе аллергологии и клинической иммунологии (руководитель - доктор мед.наук А.Н. Пампура) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор мед.наук, профессор А.Д. Царегородцев).

Основные положения диссертации доложены на V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Н.Новгород, 2007), VIII конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунопрофилактики» (Москва, 2007).

Предложенные методы обследования и диагностический алгоритм хронической крапивницы у детей внедрены в практику отдела аллергологии и клинической иммунологии и консультативно-диагностического отделения ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», Областной ДКБ г. Владимира, детского соматического отделения ЦГБ г. Электросталь, детской поликлиники № 1 г. Электросталь, детской поликлиники МУЗ ГБ № 1 г. Королева Московской области.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, включая 3 статьи в различных журналах, главу в руководстве и 6 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной методам исследования и характеристике больных, трех глав, посвященным результатам собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 183 источника, из них 22 отечественных и 121 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 51 таблицами, 18 диаграммами, 3 рисунками, 17 фотографиями и 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика обследованных больных.

В период с 2002 по 2007 год в отделении аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» обследовано 160 детей с хронической крапивницей в возрасте от 1 года до 17 лет (9,7±0,87лет). Среди пациентов преобладали мальчики (66,25%).

Под хронической крапивницей понимали уртикарные высыпания, которые возникали на протяжении не менее 6 недель. При этом выделяли персистирующее (2 и более эпизодов высыпаний в неделю) и рецидивирующее (длительность ремиссии 7 и более дней) течение заболевания.

Контрольная группа состояла из 40 детей (мальчиков 23, девочек 17). Дети в возрасте от 1 до 17 лет (средний 8,7±0,64 лет) с диагнозами: вегетососудистая дистония по смешанному типу - 19 (47,5%), церебрастенический синдром - 7 (17,5%), хронический гастродуоденит - 14 (35%). Наследственная отягощенность по атопическим заболеваниям в этой группе выявлялась у 7 (17,5%), пациентов.

Методы исследования

При постановке диагноза основывались на рекомендациях, предложенных на 1-ой Международной согласительной конференции по крапивнице (Zuberbier T., Greaves M.W., et al., 2001).

Обследование детей проводили в два этапа. Первый этап, наряду с общеклиническими методами, включал скрининговое аллергообследование (кожные скарификационные пробы водно-солевыми экстрактами бытовых, эпидермальных, пищевых (НПО «Биомед» им. И.И. Мечникова, Россия) и пыльцевых (ФКУП «Аллерген», Россия) аллергенов. Содержание в крови общего IgE определяли методом иммуноферментного анализа, специфических IgE с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, (наборы Milenia, производства Polycheck, Германия) в иммуно-бактериологической лаборатории ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (руководитель к.б.н. Е.К. Иванина). Содержание эозинофильного катионного протеина, триптазы в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (ImmunoCap 100, Швеция) в научно-исследовательской лаборатории общей патологии, ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» н.с. Окуневой Т.С., (руководитель д.м.н., профессор В.С. Сухоруков). Концентрацию серотонина в тромбоцитах периферической крови определяли флуориметрическим методом, проводилось сотрудниками лаборатории клинической биохимии, Научный Центр психического здоровья РАМН (руководитель к.б.н. О.С. Брюсов).

Далее, по показаниям, следовал второй этап диагностики. При подозрении на физическую крапивницу проводились пробы с физическими факторами (Zuberbier Т., Bindslev-Jensen C.et al., 2001).

В случае подозрения на инфекционную природу крапивницы (рецидивы уртикарий совпадали с инфекционным заболеванием) в научно-исследовательской лаборатории общей патологии, ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» к.м.н. Е.А.Ружицкой проводились определение ДНК вирусов (герпес I и II типа, вирус Эпштейн-Барр) методом полимеразно-цепной реакции; выявление антигенов и антител к хламидиям и микоплазме методом радиальной иммунодиффузии. IgG-антитела к H. pylori определяли иммуноферментным анализом, наличие H. руlori в биопсийном материале оценивали при помощи тест системы Helicobacter pylori Quick Test /Финляндия/.

При подозрении на аутоиммунный механизм крапивницы определяли антитела к ДНК, ревмофактор, титр АСЛО, LE-клетки, антитела к тиреоидной пероксидазе (иммуно-бактериологическая лаборатория ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»).

Пробу с аутологичной сывороткой проводили в соответствии с рекомендациями Sabroe R.A., (1999).

Качество жизни пациентов оценивали по Dermatology Lafe Quality Index [DLQI] (Finlay А., 1998, русифицированный вариант Н.Г. Кочергина и Е. П. Буровой - ДДИКЖ). На вопросы специальной анкеты отвечали сами дети (в возрасте от 5 лет). Подсчет ДДИКЖ производили простым суммированием. Минимальное значение равно 0, максимальное - 30 баллам.

На основании результатов проведенного обследования дети были распределены в группы в соответствии с установленной клинической формой крапивницы (таблица 1).

Таблица 1 Критерии формирования групп детей в соответствии с клинической формой крапивницы

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Вычисляли медианы, критерий чІ с поправкой Йетса, двусторонний точный критерий Фишера, критерий Манна-Уитни, группы сравнивались с использованием рангового анализа вариаций по Краскелу-Уолису, критерия серий Вальда-Вольфовица, корреляционного анализа по Кендаллу с использованием пакета прикладных программ Statistica 5,0 [136].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под наблюдением находилось 160 детей с хронической крапивницей в возрасте при первичном поступлении от 1 года до 17 лет (9,7±0,87лет). Средняя продолжительность заболевания к моменту поступления в клинику составляла 2,64±0,28 лет (от 3 месяцев до 12 лет 8 месяцев). Задержка определения клинической формы хронической крапивницы в среднем составляла более 2,5 лет.

В результате проведенного обследования клиническую форму хронической крапивницы удалось установить у 121 (75,6%) больного. У детей выявлено 5 основных форм, а именно: у 53,1% пациентов различные виды физических крапивниц (причем у 14,1% из них крапивница провоцировалась как физическими факторами, так и атопией); у 8,75% - изолированная аллергическая крапивница; у 6,25% - аутоиммунная крапивница; у 7,5% - крапивница, связанная с инфекцией. В 24,4% случаев не удалось выявить причину заболевания, и был выставлен диагноз - хроническая идиопатическая крапивница. Среди физических крапивниц выявлялись в 30,6% случаев холодовая, 24,7% - дермографическая, 1,2% - солнечная, 52,9% - холинергическая, 1,2% - адренергическая.

Клинические характеристики различных форм хронических крапивниц у детей, а также наличие или отсутствие при них маркеров атопии представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика различных клинических форм хронической крапивницы у детей

Анализируя дебют заболевания при различных формах крапивниц у детей выявлен ряд особенностей. Для детей дошкольного возраста типичным является развитие аллергической крапивницы, причем дебют заболевания при аллергической крапивнице отмечался достоверно раньше, чем при физической, аутоиммунной и инфекционной крапивницах (р<0,05), критерий Манна-Уитни. Таким образом, «пик» начала заболевания при всех формах хронической крапивницы, кроме аллергической, приходился на младший школьный возраст (7-12 лет) (диаграмма 1).

Диаграмма 1

Среди детей с хронической крапивницей отмечалась предрасположенность к развитию заболевания у лиц мужского пола (66,25%). Причем при холодовой крапивнице 92,3% больных были мальчики, аллергической - 71,4%, дермографической - 71,4%.

При анализе взаимосвязи возраста дебюта заболевания и пола детей было установлено преобладание мальчиков во всех возрастных группах, кроме детей до 3-х лет (диаграмма 2).

Диаграмма 2

Наследственная отягощенность по атопическим заболеваниям у детей с хронической крапивницей имела место у 57 (35,6%) пациентов, а в контрольной группе у 7 (17,5%) пациентов, (чІ=4,6, р<0,05), критерий чІ с поправкой Йетса. Наличие наследственной отягощенности у пациентов с аллергической крапивницей (n=7/14) достоверно не отличалось от таковой у пациентов с «неаллергическими» формами крапивниц (n=50/136), (р>0,05), но отличалось от группы контроля (n=7/40), (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера. Достоверно чаще родственники детей с хронической крапивницей страдали бронхиальной астмой (n=36), чем атопическим дерматитом (n=14), (чІ=15,71, р<0,001), и аллергическим ринитом (n=18), (чІ=10,17, р<0,05), критерий чІ с поправкой Йетса.

При оценке взаимосвязи хронической крапивницы и наличия сопутствующих аллергических заболеваний установлен ряд закономерностей. Всего сопутствующих аллергических заболеваний выявлены у 69 (43,1%) детей с хронической крапивницей; из них у 85,7% детей с аллергической крапивницей, у 51,8% - с физическими, у 10% - с аутоиммунной, у 25% - с инфекционной, у 23,1% - с идиопатической крапивницами. Достоверно чаще сопутствующие аллергические заболевания имели место у детей с аллергической крапивницей по сравнению с детьми с «неаллергическими» формами заболевания, (чІ=10,21, р=0,0014). Дети с хронической крапивницей достоверно чаще страдали аллергическим ринитом (n=49), чем атопическим дерматитом (n=8), (чІ=47,8, р<0,001) и бронхиальной астмой (n=33), (чІ=6,76, р<0,05); а бронхиальной астмой чаще, чем атопическим дерматитом, (чІ=19,9, р<0,001), критерий чІ с поправкой Йетса. При этом наличие сопутствующих аллергических заболеваний не влияло на тяжесть течения хронической крапивницы (р>0,05), двусторонний точный критерий Фишера, (таблица 3).

Таблица 3

Распределение детей с хронической крапивницей по тяжести течения заболевания в зависимости от наличия сопутствующих аллергических заболеваний

Примечание: n - количество детей

У 48,1% (77) пациентов отмечалось увеличение уровня общего IgE в сыворотке крови. Повышение показателя отмечалось у всех детей с аллергической крапивницей, а у всех детей с аутоиммунной формой его значения были в пределах нормы. Повышение уровня общего IgE выявлялось у 62,4% детей с физическими крапивницами, у 41,8% пациентов с инфекционной и у 12,8% пациентов с идиопатической крапивницей. Уровень общего IgE при аллергической крапивнице был достоверно выше, чем при аутоиммунной (р=0,04) и идиопатической (р=0,013) формах. Не выявлено связи между уровнем общего IgE и тяжестью заболевания при аллергической крапивнице. При холинергической крапивнице у пациентов с наиболее высокими его показателями отмечалось более тяжелое течение заболевания. У детей же с холодовой крапивницей, напротив, с наиболее высокими показателями общего IgE, течение заболевания было более легким.

IgE-опосредованная сенсибилизация выявлена у 48,1% (77) больных с хронической крапивницей. У 38-ми пациентов - моновалентная сенсибилизация, у 39-ти - поливалентная (к 2-м и более аллергенам). В спектре сенсибилизации преобладали аэроаллергены (из них сенсибилизация к пыльцевым выявлялись у 42,9%, бытовым у 44,2%, пищевым у 18,1%, эпидермальным у 9,1% детей). Нередко у одного и того же ребенка отмечалась гиперчувствительность к аллергенам разной групповой принадлежности (наиболее часто сочетание бытовых и пыльцевых аллергенов).

Аллергический генез хронической крапивницы подтвержден лишь у 16,25% (26) пациентов, т.е. у 1/3 пациентов, с наличием специфической сенсибилизации. Среди них 14 детей страдали изолированной аллергической крапивницей, а у 12 больных генез крапивницы был сочетанным: уртикарии индуцировались как аллергенами, так и физическими факторами. Причем, у больных с сочетанной формой физические факторы были ведущими в развитии клинических манифестаций заболевания, в связи с чем, сочетанные формы крапивницы мы включили в группу физических крапивниц. Пыльцевая сенсибилизация оказалась клинически значимой у 17 пациентов (из них у 8-ми с аллергической и у 9-ти с сочетанной формами), бытовая - у 7 пациентов (у 4-х с аллергической и у 3-х с сочетанной), пищевая - у 2-х пациентов с аллергической крапивницей.

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что приблизительно для 1/6 детей с хронической крапивницей IgE-опосредованная сенсибилизация является клинически значимой. При этом именно ингаляционные аллергены в наибольшей степени вносят вклад в развитие заболевания, а спектр сенсибилизации при аллергической крапивнице не оказывал влияния на течение заболевания (персистирующее или рецидивирующее).

По данным литературы в 40- 60% хронической крапивнице сопутствует ангиоотек (отек Квинке) (Sackesen C. et al., 2004). Среди обследованных нами детей ангиоотек зафиксирован у 98 (61,25%) пациентов, при этом частота его встречаемости в зависимости от формы составляла 50-100% (у детей с аллергической крапивницей у 78,6% пациентов, физической - у 55,3%, идиопатической - у 58,9%, аутоиммунной - у 100%, инфекционной - у 58,3% пациентов). Достоверно чаще ангиоотек встречался при аутоиммунной крапивнице по сравнению с физическими и идиопатической (р<0,05), а при аллергической - чаще, чем при дермографической (р<0,05) крапивнице.

В клиническом симптомокомплексе у больных с хронической крапивницей могут иметь место системные (внекожные) симптомы, которые утяжеляют течение заболевания и в определенной степени определяют его прогноз (Kanwar A.J. et al., I996). У 38 (23,75%) наших пациентов крапивница протекала с наличием системных проявлений, которые проявлялись в виде повышения температуры тела, артралгий и/или артритов, симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы (слабость, головная боль, головокружение, тахикардия, гипотония), дыхательной системы (чувство кома в горле, одышка), желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, рвота, диарея). Частота встречаемости системных симптомов зависела от патогенетической формы крапивницы. Так, при аллергической она составляла 14,2% (наиболее часто в виде артралгий и респираторных симптомов), холинергической - 17,8% (в 75% симптомы поражения сердечно-сосудистой системы), холодовой - 23% (преобладали симптомы поражения дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта), аутоиммунной - 80% (преимущественно в виде повышения температуры тела и артралгий), инфекционной - 41,7% (преимущественно в виде артралгий) и идиопатической - 17,9% (преимущественно также в виде артралгий). Таким образом, наибольшее число внекожных (системных) симптомов было характерно для аутоиммунной крапивницы, при которой они встречались достоверно чаще, чем при холинергической, дермографической, идиопатической (р<0,001), аллергической и холодовой крапивницах (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера.

Персистирующее течение заболевания отмечено у 58 (36,25%), рецидивирующее у 102-х (63,75%) пациентов. При аутоиммунной крапивнице достоверно чаще имело место персистирующее течение заболевания в сравнении с аллергической, физической и идиопатической крапивницах, (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера.

Течение крапивницы и ее влияние на качество жизни у детей в определенной степени отличаются от таковых у взрослых. Так, по нашим данным, у детей отмечается большее число элементов уртикарий (более 50-ти - у 74,7%, более 100-а - у 12,5% и более 300-х - у 13,1% детей), большая относительная площадь высыпаний (у 17,4% детей с хронической крапивницей площадь поверхности высыпаний достигала более 50%), чаще отмечались системные проявления (практически у четверти больных). Следовательно, оценка тяжести заболевания у детей должна несколько отличаться от критериев, предложенных во взрослой практике (Адаскевич В.П.,2004), где число уртикарий более 50-ти уже соответствует тяжелой крапивнице. Это послужило основанием для модификации нами балльной шкалы оценки тяжести заболевания применительно к детскому возрасту (таблица 4).

Таблица 4

Клиническая оценка тяжести хронической крапивницы у детей

По градации тяжести: до 5 баллов (включительно) - течение крапивницы оценивали как легкое, до 10 баллов- среднетяжелое, и более 10 баллов - тяжелое.

Наиболее тяжело протекала аутоиммунная крапивница (11,1±2,1 балла), а наиболее легко - идиопатическая (5,94±0,8 балла).

Качество жизни в наибольшей степени страдало при аутоиммунной (21,6±0,64 балла) и инфекционной (20,6±1,38 балла) крапивницах, что соотносится и клинической оценкой тяжести заболевания. Из физических крапивниц наиболее тяжело протекала холодовая крапивница, хотя качество жизни в наибольшей степени страдало при дермографической (диаграмма 3).

Диаграмма 3

Соотношение тяжести течения и ДДИКЖ у детей с хронической крапивницей

Таким образом, показатели тяжести заболевания и ДДИКЖ могут служить критериями оценки состояния больного, что обуславливает объем рекомендаций по элиминационным мероприятиям, режиму дня (дозированию физических нагрузок и т.д.) и медикаментозной терапии.

В ходе проведения исследования были выявлен ряд особенностей диагностики и клинического течения некоторых форм хронической крапивницы у детей.

Так, среди у 50% детей с инфекционной крапивницей выявлялась хеликобактерная инфекция. У остальных больных отмечались иерсиниозная, Эпштейн-Барр-вирусная, хламидийная и микоплазменная инфекции. Необходимо подчеркнуть, что инфекционная крапивница по ряду клинико-лабораторных характеристик не отличалась от наиболее тяжело протекающей аутоиммунной крапивницы.

У детей с четким анамнезом холинергической крапивницы тест с горячей ванной был положительным у 95,6% пациентов, тогда как у тех же детей физическая нагрузка вызывала уртикарии только в 80% случаев, (р<0,05).

У 4 пациентов, без указаний в анамнезе на холодовые реакции выявлялись позитивные результаты Дункан-теста. У этих больных холодовая крапивница была вторичной на фоне хронических инфекций. Причем, этиологическая терапия была высокоэффективна.

Дермографическая крапивница в 38,1% случаев протекала на фоне синдрома Элерса-Данлоса, что оказалось достоверно чаще по сравнению с остальными формами, за исключением аллергической. При вторичных видах дермографической крапивницы выявлялись аскаридоз, энтеробиоз, лямблиоз или хламидийная инфекция.

30% детей с аутоиммунной крапивницей страдали аутоиммунным тиреоидитом.

Анализ представленных результатов позволил нам предложить рабочую классификацию хронической крапивницы у детей, включающую клиническую форму заболевания: 1. аллергическая (с указанием причинно-значимой сенсибилизации), 2. физическая (с указанием значимого физического фактора), 3. аутоиммунная (указание маркеров аутоиммунных заболеваний), 4. инфекционная (указание инфекции), 5. идиопатическая; варианта (для физической крапивницы); наличие ангиоотека и системных симптомов; тяжесть (легкая, средней тяжести, тяжелая); течение заболевания (персистирующее, рецидивирующее).

В аллергическом воспалении значительную роль играют эозинофилы, которые при активации высвобождают множество цитотоксических белков, в том числе и эозинофильный катионный протеин (ЭКП) (Venge P., Bystrцm J. et al. 1999). С учетом установленной роли атопии в патогенезе хронической крапивницы у детей, мы предположили, что ЭКП вносит определенный вклад в развитие данного заболевания. До настоящего времени сведения о значении ЭКП в патогенезе хронической крапивницы у детей отсутствуют.

Уровень ЭКП в сыворотке крови у детей (n=28) в период обострения хронической крапивницы составил 21,5±4,6 мкг/л и был выше (р<0,001), чем в период ремиссии (5,7±1,5 мкг/л, n=24). При этом уровень ЭКП у детей в период обострения хронической крапивницы достоверно отличался от уровня ЭКП у детей контрольной группы (6,8±0,6 мкг/л) р<0,05, а в период ремиссии различий не выявлено (р>0,05), двусторонний точный критерий Фишера.

Уровень ЭКП в период обострения заболевания у детей с повышенным уровнем общего IgE (n=17) составил 29,72±6,2 мкг/л, а у детей с нормальным уровнем общего IgE (n=11) - 21,36±6,7 мкг/л. Дети были сопоставимы по возрасту и полу. Достоверных различий уровня ЭКП в зависимости от уровня общего IgE не выявлено.

Для сравнения уровней ЭКП у детей в период обострения в зависимости от присутствия сопутствующих атопических заболеваний пациенты были распределены на 2 группы. У детей первой группы (n=18) с наличием сопутствующих аллергических заболеваний уровень ЭКП составил 31,02±27,6 мкг/л, у детей второй группы (n=10) без аллергических заболеваний - 22,2±18,4 мкг/л (р>0,05).

При анализе взаимосвязи уровня ЭКП и тяжести заболевания в период обострения установлено, что уровень ЭКП у детей с легким течением (n=10) составил 25,4±7,43 мкг/л, со средне-тяжелым (n=12) - 23,34±7,2 мкг/л, с тяжелым (n=6) - 23,80±6,5 мкг/л.

У детей с повышенным уровнем ЭКП абсолютное и относительное количество эозинофилов в периферической крови (278±73 клеток/мм³; 3,75±0,21%) было достоверно выше, чем у больных с нормальным уровнем ЭКП (151±58 клеток/мм³; 2,8±0,4%). Необходимо отметить, что у подавляющего большинства пациентов с хронической крапивницей гиперэозинофилии не выявлялось.

Мы проанализировали эффект антигистаминных препаратов у детей с хронической крапивницей в зависимости от уровня ЭКП. Больные получали цетиризин в возрастной дозе в течение 1 месяца, далее по требованию. Дети были распределены в 2 группы. В первую вошли 6 больных (3 девочки и 3 мальчика в возрасте от 8 до 14 лет) с нормальным уровнем ЭКП, во вторую - 7 пациентов (3 девочки и 4 мальчика в возрасте от 9 до 13 лет) с наиболее высокими уровнями ЭКП (от 46,6 до 80 мкг/л). Состояние больного характеризовали следующими параметрами: при полном отсутствии рецидивов заболевания результаты оценивали как отличные, при более редких рецидивах и более легком их течении - как хорошие. Если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой, но с более легкими проявлениями - как прежние, если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой или участились, и при этом не отмечалось снижения тяжести обострений - как неудовлетворительные. Через 6 месяцев катамнестического наблюдения в первой группе у 4-х детей эффект оказался прежним, у 2-х хорошим. У детей второй группы у 1-го ребенка эффект прежний, у 1-го хороший, у 5-ти отличный. Положительные результаты (отличные или хорошие) терапии отмечались у 2-х детей первой группы, и у 6-ти детей второй группы, (р=0,02); двусторонний точный критерий Фишера. Таким образом, терапия Н1-блокаторами была эффективнее у детей с повышенным уровнем ЭКП в сыворотке крови по сравнению с детьми, имевшими нормальные его значения.

Известно, что триптаза - протеолитический фермент, высвобождающийся исключительно при дегрануляции тучных клеток. Уровень триптазы в сыворотке крови определяли у тех же больных, у которых исследовался уровень ЭКП. Показатели уровня триптазы в период обострения (6,32±1,3 мкг/л) и в период относительной ремиссии (4,04±0,7 мкг/л) не превышали нормальные показатели (до 11,4±3,8 мкг/л), р>0,05. Уровень триптазы у детей с сопутствующими аллергическими заболеваниями (n=21) составил 5,45±3,7 мкг/л., без сопутствующего аллергического заболевания (n=7) - 5,89±2,2 мкг/л. Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии явного участия триптазы в патогенезе хронической крапивницы.

Серотонин, являясь нейромедиатором, может вызывать жжение и зуд, как путем периферических, так и центральных механизмов. Необходимо отметить, что у некоторых больных с хронической крапивницей антигистаминные препараты I поколения, блокирующие рецепторы к серотонину, а также антидепрессанты (блокаторы обратного захвата серотонина пресинаптической мембраной) являются достаточно эффективными. В этой связи оценивалось содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови у детей с хронической крапивницей в период обострения заболевания.

Исследование проведено у 34-х пациентов, в возрасте от 7 до 15 лет. Уровень серотонина у детей с хронической крапивницей составил 11,89±2,9 нмоль/10⁹тромб, что было достоверно выше (р<0,001) в сравнении с нормой (5,5-5,7 нмоль/10⁹тромб). При анализе содержания серотонина в зависимости от формы заболевания было установлено, что у детей с холинергической крапивницей оно составило (n=7) - 20,78±11,9 нмоль/10⁹тромб, холодовой (n=9) - 7,2±0,8 нмоль/10⁹тромб, дермографической (n=3) - 10,4±1,2 нмоль/10⁹тромб, аутоиммунной (n=5) - 12,1±1,55 нмоль/10⁹тромб, инфекционной (n=4) - 6,1±1,4 нмоль/10⁹тромб, идиопатической (n=4) - 11,5±2,77 нмоль/10⁹тромб., аллергической крапивницей (n=2) - 11,65±1,75 нмоль/10⁹тромб. Достоверно выше нормы уровень серотонина в тромбоцитах периферической крови отмечался при всех формах крапивниц, кроме инфекционной (р<0,05).

При исследовании взаимосвязи уровня серотонина и тяжести заболевания установлено, что у детей с легким течением (n=5) уровень медиатора составил 11,03±2,96 нмоль/10⁹тромб, при средне-тяжелом (n=19) - 8,07±0,76 нмоль/10⁹тромб, при тяжелом (n=10) - 9,23±1,4 нмоль/10⁹тромб, (r=0,12; р=0,2) ранговая корреляция по Кендаллу.

Таким образом, у детей с хронической крапивницей отмечено повышение уровня серотонина в тромбоцитах периферической крови по сравнению с нормой при всех клинических формах, кроме инфекционной. Причем уровень медиатора не влиял на тяжесть заболевания.

С целью выбора наиболее эффективного препарата, для контроля симптомов холинергической крапивницы, проведен сравнительный анализ эффективности различных схем терапии. Фармакотерапия проводилась на фоне провокационной пробы с физической нагрузкой. До включения в исследование пациенты в течение 7 дней не получали системных антигистаминных препаратов. Для предотвращения возможного появления системных реакций в процессе проведения проб проводился контроль пикфлоуметрии и артериального давления.

В исследование было включено 37 пациентов с холинергической крапивницей в возрасте от 10 до 16 лет, из них 23 мальчика и 14 девочек. Провокационные пробы проводили через день. Эффективность терапии (по интенсивности зуда и паттерну высыпаний) оценивали по шкале: 0 - отличный результат, 1 - удовлетворительный результат, 2 - незначительный результат. У всех 37 пациентов изучалась эффективность следующих препаратов: гидроксизин в дозе 1 мг/кг, цетиризин в дозе 10 мг и их сочетание (цетиризин в дозе 5 мг утром и гидроксизин в дозе 0,5 мг/кг вечером). При этом получены следующие результаты: (таблица 5).

Таблица 5

Оценка эффективности антигистаминных препаратов

при проведении провокационного теста

при холинергической крапивнице (n=37)

Примечание: n-количество детей

Анализируя полученные данные, выявлено достоверно больше положительных результатов терапии (отличные или удовлетворительные) по сравнению с неудовлетворительными (незначительными или без эффекта) при применении комбинации цетиризин+гидроксизин по сравнению с монотерапией как цетиризином, так и гидроксизином (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера. Далее дети были разделены на 2 группы. Первая группа (21 ребенок) получали комбинацию препаратов: цетиризин в дозе 5 мг и гидроксизин в дозе 0,5 мг/кг 10 дней, далее цетиризин в дозе 10 мг в течение 20 дней. Вторая группа (16 детей) получали монотерапию цетиризином в дозе 10 мг 1 месяц. Через 1 месяц проведена оценка состояния пациентов, (таблица 6).

Таблица 6

Результаты катамнестического (1 месяц) наблюдения за детьми с холинергической крапивницей

Примечание: n - количество детей

Количество положительных результатов (отличные или удовлетворительные) отмечено у 33 (89,2%) детей первой группы и у 25 (67,6%) детей второй группы, (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера.

Далее 12 больным второй группы, у которых результаты лечения оказались незначительными, назначалась комбинированная терапия (по ранее указанной схеме и дозах в течение 1 месяца). Через 1 месяц, при катамнестическом наблюдении у 10 (83,3%) пациентов результаты оценивались как отличные или удовлетворительные, у 2 (16,7%) - как незначительные. Таким образом, при сравнении эффективности терапии холинергической крапивнице наилучшие результаты получены при комбинированной терапии антигистаминными препаратами 1 и 2 поколения (гидроксизин и цетиризин).

Определение формы хронической крапивницы позволяет добиться ремиссии и контроля за состоянием больного, для чего нами был разработан диагностический алгоритм, позволяющий определить форму данного заболевания в 75,6% случаев (схема 1).

Схема 1

Мы располагаем данными катамнестического наблюдения за состоянием пациентов с хронической крапивницей сроком от 1-го года до 5 лет. Состояние больного характеризовали следующими параметрами: при полном отсутствии рецидивов заболевания результаты оценивали как отличные, при более редких рецидивах и более легком их течении - как хорошие. Если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой, но с более легкими проявлениями - как прежние, если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой или участились, и при этом не отмечалось снижения тяжести обострений - как неудовлетворительные. Непосредственные результаты лечения в клинике у всех детей были отличные или хорошие, тогда как при отдаленном катамнестическом наблюдении отмечались определенные различия между группами.

Так, через 1 год при катамнестическом наблюдении у 126 детей результаты состояния больных были следующими: (таблица 7).

Таблица 7Результаты катамнестического (1 год) наблюдения за детьми с хронической крапивницей

ДДИКЖ - детский дерматологический индекс качества жизни

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение повышенной чувствительности к небактериальным аллергенам при рецидивирующей крапивнице у детей. /Соловей Т.Н., Чистяков Г.М., Погомий Н.Н. //Сборник тезисов конгресса педиатров и акушеров-гинекологов Молдовы. - 1998. - № 2. - с. 112

2. Атопическая крапивница у детей. /Соловей Т.Н., Чистяков Г.М.// //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1999. - Том 44. - № 6 - с. 47-50

3. Значение атопической аллергии в генезе крапивниц у детей подросткового возраста. /Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., Соловей Т.Н.///Сборник тезисов 4 конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Москва, 29-31мая - 2001. - с. 510

4. Дифференциальный диагноз адренергической и холинергической крапивницы (анализ клинического случая). /Пампура А.Н., Соловей Т.Н. // Российский аллергологический журнал. - 2005. - № 3. - с. 68-72

5. Роль IgE-опосредованных реакций у детей с хроническими крапивницами. /Соловей Т.Н., Пампура А.Н., Деева Т.Ф., Савченко Н.К., Мунблит Д.Б.//Сборник тезисов IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 25-27октября, 2005. - с. 30

6. Сочетание ангиоотека с различными формами хронических крапивниц у детей. /Пампура А.Н., Соловей Т.Н., Деева Т.Ф.//Сборник тезисов VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 23-25октября 2007. - с. 42

7. Системные проявления при различных видах хронических крапивниц у детей /Пампура А.Н., Соловей Т.Н., Конюкова Н.Г.//Сборник тезисов VI Российского конгресса: Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - М., 23-25 октября 2007. - с. 43

8. Спектр хронических крапивниц у детей. /Пампура А.Н., Соловей Т.Н., Савченко Н.К.//Сборник тезисов VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» М., 23-25 октября - 2007. - с. 43

9. Фармакотерапия крапивниц и отека Квинке у детей. /Пампура А.Н., Соловей Т.Н.// Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Том 7. «Фармакотерапия аллергических заболеваний и первичных иммунодефицитов у детей». - Москва - 2006. - с. 150-166

10. Клинические формы и принципы терапии хронических крапивниц у детей /Пампура А.Н., Соловей Т.Н.// Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 1. - с. 24-33