Влияние врожденных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Влияние врожденных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития

14.01.08 - педиатрия

На правах рукописи

Тарасова Татьяна Юрьевна

Ижевск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ожегов Анатолий Михайлович.

Официальные оппоненты: Мальцев Станислав Викторович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии

Софронов Валерий Викторович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета.

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится «29» ноября 2012 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.029.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ИГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281. (г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281).

Автореферат разослан «20» октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Казакова Ирина Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

антенатальный врожденный инфекция плацента

Актуальность проблемы. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) представляет собой актуальную проблему для современной перинатологии и педиатрии в целом. Частота ЗВУР у новорожденных, по данным различных авторов, колеблется от 3,5 до 30% (Г.М. Дементьева, 2006; О.Л. Полянчикова с соавт., 2009; L. Bakketieg et al., 1998), а в Удмуртской Республике составляет 17,4-18,4% (2009-2011 годы). ЗВУР часто ассоциируется с дезадаптацией в неонатальном периоде, высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью, негативно влияет на развитие и здоровье ребенка в последующие годы жизни (Н.П. Шабалов, 2004; Е.В. Батанова, 2006; В.А Петеркова, 2009; O. Fricke et al., 2009).

ЗВУР, являясь результатом плацентарной недостаточности, с одной стороны служит фактором, способствующим реализации специфичных для перинатального периода инфекций и неблагоприятно влияющим на их течение у детей, с другой стороны, нередко является одним из проявлений врожденных инфекций (ВИ) (А.Л. Заплатников с соавт., 2005; П.В. Буданов с соавт., 2010), которые приводят не только к существенным пери- и постнатальным потерям, но и вызывают серьезные нарушения здоровья в виде инвалидизации и снижения качества жизни в целом (Л.Л. Нисевич с соавт., 2005; Л.В. Кравченко, 2009; А.А. Адиева, 2010; D.E. Noyola et al., 2001; L.M. Hollier, 2005). Наряду с острым течением инфекции, у детей раннего возраста может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или медленно текущего хронического инфекционного процесса, обусловленного снижением иммунологической реактивности ребенка (К.В. Орехов, 2002; Н.Н. Володин с соавт., 2004; M.A. Gautant et al., 2002; L.M. Hollier, 2005).

Большинство исследователей считают, что плацентарная недостаточность создает предпосылки для развития нарушений иммунных механизмов фетоплацентарного комплекса, плода и новорожденного и признают необходимость проведения иммунокоррекции у беременных с риском перинатального инфицирования и у новорожденных с ВИ. Тем не менее, проблема лечения ВИ, в том числе персистирующих инфекций, еще далека от окончательного разрешения. Требуют уточнения программы индивидуальной иммунотропной терапии, основанные на данных о состоянии цитокинового статуса новорожденного ребенка (В.А. Шмелев, 2008; Л.А. Щеплягина, 2009). В литературе имеются немногочисленные и противоречивые сведения о состоянии системы интерферона (IFN) у новорожденных и грудных детей, инфицированных внутриклеточными возбудителями (Л.И. Королева, 2005; Е.С. Кешишян с соав., 2006; Л.А. Кравченко, 2009; L Gibson et al., 2004). В то же время в доступной литературе мы не встретили сообщений, касающихся изучения состояния здоровья, уровня IFN и показателей местного гуморального иммунитета кишечника у новорожденных с ЗВУР, имеющих ВИ. Между тем, данные такого сравнительного анализа могут быть использованы в качестве объективных критериев при решении вопроса о целесообразности назначения и выборе препаратов IFN у детей с ВИ.

Цель работы: дать оценку здоровья грудных детей с ЗВУР, перенесших врожденные инфекции, и оптимизировать лечебную тактику.

Задачи исследования:

1. Определить частоту врожденных внутриклеточных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР в педиатрическом стационаре.

2. Изучить антенатальные факторы, способствующие реализации врожденных инфекций у детей.

3. Изучить клинико-иммунологические особенности врожденных инфекций у детей с ЗВУР.

4. Провести комплексную оценку здоровья на первом году жизни детей с ЗВУР, перенесших врожденные инфекции.

5. Оценить возможность применения комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат, в терапии врожденных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР.

Научная новизна

Впервые в Удмуртской Республике установлена частота врожденных внутриклеточных инфекций среди доношенных новорожденных с ЗВУР в педиатрическом стационаре. Определены антенатальные факторы, способствующие реализации врожденных внутриклеточных инфекций у детей с ЗВУР. Установлена зависимость между степенью компенсаторно-приспособительных изменений в плаценте и реализацией врожденных инфекций в периоде новорожденности.

Получены новые данные о цитокиновом статусе при врожденных инфекциях у детей с ЗВУР, свидетельствующие о Th1 направленности иммунного ответа. Выявлены особенности интерферонового статуса у новорожденных детей с цитомегаловирусной инфекцией в виде снижения синтеза IFN-?, что является предиктором персистенции цитомегаловируса в грудном возрасте.

Впервые установлена недостаточность местного гуморального иммунитета кишечника при врожденных инфекциях у детей с ЗВУР.

Впервые научно обоснован метод терапевтической коррекции нарушений иммунного статуса при врожденных внутриклеточных инфекциях у новорожденных детей с ЗВУР, основанный на включении в комплексную терапию комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат. Показана клиническая и медицинская эффективность препарата и его нормализующее влияние на цитокиновый статус и местный гуморальный иммунитет.

В результате динамического наблюдения доказано неблагоприятное влияние врожденных инфекций на здоровье детей с ЗВУР, выражающееся в высокой частоте нарушений физического, нервно-психического развития, соматической патологии, снижении резистентности организма.

Практическая значимость

Полученные данные о частоте врожденных внутриклеточных инфекций среди доношенных новорожденных с ЗВУР в педиатрическом стационаре Удмуртской Республики позволят рационально планировать объем медицинского обеспечения данной категории больных.

Определены критерии включения детей с ЗВУР в группу риска по реализации врожденных инфекций.

На основании динамического исследования показателей интерферонового статуса предложены подходы к определению течения и характера цитомегаловирусной инфекции на первом году жизни у детей, родившихся с ЗВУР.

Оценка показателей IFN-? и IFN-? у детей с ЗВУР, перенесших врожденные внутриклеточные инфекции, может быть использована для определения показаний к проведению иммунотропной терапии на первом году жизни.

На основании результатов исследования показателей интерферонового статуса и местного гуморального иммунитета кишечника при врожденных инфекциях у новорожденных с ЗВУР обоснована терапевтическая тактика, включающая применение в составе комплексной терапии комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b (500 000 МЕ) и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП, 60 мг).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность педиатрического отделения для новорожденных и недоношенных БУЗ УР «Республиканская детская клиническая больница» МЗ УР, БУЗ УР «Детская городская поликлиника №1» МЗ УР г. Ижевска, в учебный процесс кафедры педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции педиатров и неонатологов Поволжья (г. Казань, 2010), V Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (г. Москва, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (г. Казань, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье женщины - здоровье будущего поколения» (г. Ижевск, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье - здоровье будущего поколения» (г. Ижевск, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций по медицине.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает 263 источника, в том числе - 88 зарубежных публикаций. Основная часть дисертации содержит 28 таблиц, 6 рисунков, 2 клинические выписки.

Личный вклад автора

Личное участие автора выразилось в формировании цели и задач исследования, проведении скринингового исследования на врожденные внутриклеточные инфекции у новорожденных детей в педиатрическом стационаре, анализе медицинской документации, оценке состояния здоровья новорожденных, динамическом клиническом наблюдении за ними в течение года, обеспечении, иммунологического мониторинга, оценке эффективности иммунотропной терапии и статистической обработке материала.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе педиатрического отделения для новорожденных и недоношенных БУЗ УР «Республиканская детская клиническая больница» МЗ Удмуртской Республики (главный врач - Н.А. Краснова) в период с 2006 по 2010 годы. Обследование и лечение пациентов проводилось с соблюдением принципов биомедицинской этики. У 334 доношенных новорожденных детей с ЗВУР проведены скрининговые исследования на ВИ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА). В результате исследования установлена частота ВИ у детей с ЗВУР, которая составила 17,9%.

Новорожденные дети были распределены на две группы: основная группа - 60 детей с ЗВУР, имеющих ВИ, группа сравнения - 43 ребенка с ЗВУР, не имеющих ВИ. Среди новорожденных основной группы у 28 детей была диагностирована цитомегаловирусная (ЦМВИ), у 15 - хламидийная, у 7 - микоплазменная, у 10 - смешанная (хламидийно-микоплазменная, цитомегаловирусно-хламидийно-микоплаз-менная) инфекции.

У всех новорожденных детей проанализировано течение анте-, интра-, раннего и позднего неонатального периодов, проведено лабораторно-инструментальное обследование, включающее общеклинические, биохимические, ультразвуковые, рентгенологические исследования. ЗВУР диагностировалась у новорожденных, масса тела которых была менее 10 перцентиля для данного гестационного возраста. В зависимости от выраженности отставания основных параметров физического развития выделяли 3 степени ЗВУР у новорожденных.

Комплексная оценка здоровья детей после выписки из стационара проведена в 6 и 12 месяцев у 48 детей основной группы и 31 ребенка группы сравнения на основании данных клинического осмотра и анализа медицинской документации. Физическое развитие оценивалось по общепринятой методике, а нервно-психическое развитие - по шкале Л.Т. Журбы и Е.М. Мастюковой (1981). Анализ заболеваемости проводили с учетом данных анамнеза и оценки историй развития ребенка (формы №112). После клинического осмотра и изучения медицинской документации давалось заключение о принадлежности ребенка к соответствующей группе здоровья.

Идентификация ДНК Cytomegalovirus, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis осуществлялась в образцах крови методом ПЦР. Для ПЦР-амплификации использовался термоциклер «Gradient Palm Cycler» («Corbett Research», Австралия). Детекция продуктов ПЦР-амплификации проводилась методами фореза и флюоресценции на аппарате Molecular Imager Gel Doc-XR 170-8170 (Bio-RAD) с помощью набора реагентов «Ампли Сенс» (ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, г. Москва). Исследования проводились на базе ПЦР-лаборатории БУЗ УР «Республиканский кожно-венерологический диспансер» МЗ Удмуртской Республики (БУЗ УР РКВД МЗ УР). Специфические антитела класса G и M к вышеперечисленным возбудителям определялись методом ИФА. Серологические исследования проводились в клинических лабораториях БУЗ РДКБ МЗ УР и БУЗ РКВД МЗ УР. Диагноз ВИ устанавливали при одновременном выявлении антигенов возбудителей в крови (100% детей основной группы) и увеличении титров специфических антител класса G 1:40 и выше и любых титров Ig M в сыворотке крови (100% детей основной группы). Специфические Ig M выявлены только у новорожденных детей с ЦМВИ (17,9%). У 48 детей основной группы в возрасте 6 и 12 месяцев проводилось исследование крови методом ПЦР для исключения персистенции инфекции.

У 31 пациента основной группы и 30 детей группы сравнения, а также у 20 здоровых новорожденных в возрасте 8-14 дней жизни определялись уровни интерферонов ? (IFN-?) и ? (IFN-?) с помощью тест-системы ИФА (фирма «Pro Con», Россия). При катамнестическом наблюдении в возрасте 6 и 12 месяцев уровень интерферонов определялся у 96 детей. Исследования проводились на базе иммунологической лаборатории БУЗ РДКБ МЗ УР. Определение содержания интерлейкина 4 (IL-4) в сыворотке крови у детей сравниваемых групп (n = 32 и n = 20 соответственно) и контрольной (n = 20), а также IFN-? у 32 новорожденных основной группы проводили методом твердофазного ИФА в лаборатории иммуногенетики ФГУ «Медико-генетический научный центр РАМН», Москва (руководитель - д.м.н., профессор А.Л. Пухальский). Количественное определение секреторного IgA (sIgA) и сывороточных IgA, IgМ, IgG в копрофильтратах детей сравниваемых групп (n = 32 и n = 20 соответственно) и контрольной (n = 20) проводили методом радиальной иммунодиффузии (G. Mancini, А. Carbonara, 1965, в модификации Е.В. Чернохвостовой, С.И. Гольдерман, 1975) в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского (зав. лабораторией - к.м.н. Н.С. Матвиевская). Исследование цитокинов в крови, sIgA и сывороточных Ig в копрофильтратах проводили до лечения комбинированным иммунобиологическим препаратом, содержащим интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат, повторное исследование осуществляли через 10 дней у 17 детей, получавших препарат в составе комплексной терапии, и у 15 пациентов, не получавших препарат. Концентрацию Ig A, M, G в сыворотке крови определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии (G. Mancini et al., 1965). Исследование проведено у 31 новорожденного основной группы, 30 пациентов группы сравнения и 20 здоровых детей в иммунологической лаборатории БУЗ РДКБ МЗ УР (зав. лабораторией - Н.И. Матюхина).

Гистоморфологическое исследование плацент проводилось в отделении детской патологии Республиканского паталогоанатомического бюро МЗ УР (руководитель - И.В. Федорова) у 31 новорожденного основной группы, 23 детей группы сравнения и 24 здоровых новорожденных. Макро- и микроскопические изменения, выявленные при исследовании плаценты: признаки воспаления, острой (ОПН) и хронической плацентарной недостаточности (ХПН), незрелость тканевых структур, компенсаторно-приспособительные изменения, пороки развития - заносились в компьютерную базу и обрабатывались в зависимости от своей информационной цены и степени выраженности. Применение метода математической интеграции позволяло устанавливать «диагноз плаценты».

Математическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики. Вычисляли средние величины показателей (М), стандартные ошибки средних величин (m) и среднее квадратичное отклонение (?). Достоверность различий между средними величинами показателей в сравниваемых группах оценивали с помощью параметрических (критерий Стьюдента - t) и непараметрических (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни - U) методов. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при вероятности 95% (р<0,05) и выше. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием лицензионной программы «BioStat 2009». Для определения степени взаимосвязи изучаемых параметров определяли коэффициенты парной корреляции Пирсона (r).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Особенности антенатального периода у детей с ЗВУР, имеющих врожденные инфекции. В результате проведенного скринингового исследования установлена частота ВИ у доношенных детей с ЗВУР в педиатрическом стационаре, которая составила 17,9%. Среди пациентов с ВИ чаще других выявлялась ЦМВИ (46,6%). Хламидийная и микоплазменная инфекции диагностированы в 25,0% и 11,7% случаев соответственно. Смешанный характер инфекции (хламидийно-микоплазменная, цитомегаловирусно-хламидийно-микоплазменная) отмечен у 16,7% больных.

Исследование показало, что все дети основной группы имели неблагоприятное течение антенатального периода (в группе сравнения 90,7%; р<0,05). Хроническая соматическая патология у женщин выявлялась с одинаковой частотой в обеих группах (58,3% и 55,8% соответственно, р>0,05). В структуре патологических состояний преобладали заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Хроническая генитальная патология выявлена у ? матерей основной группы, что было сопоставимо с данными группы сравнения. Сравнительный анализ исходов предыдущих беременностей показал, что только у женщин основной группы отмечались в анамнезе замершая беременность (8,3%; р<0,05), бесплодие (6,7%; р<0,05) и смерть детей в раннем неонатальном периоде (3,3%). При оценке течения настоящей беременности выявлено, что все женщины основной группы имели осложнения беременности (в группе сравнения - 90,7%; р<0,05) в виде угрозы прерывания (53,3% и 41,9% соответственно, р>0,05), гестоза (50,0% и 53,5%, р>0,05), фето-плацентарной недостаточности (43,3% и 39,5%, р>0,05), анемии (38,3% и 37,2%, р>0,05).

Женщины основной группы во время беременности достоверно чаще переносили ОРВИ (38,3%; р<0,05), острые заболевания бактериальной этиологии (23,3%; р<0,05), инфекции, передающиеся половым путем (65,0%; р<0,05). Осложненное течение родов наблюдалось у ? женщин обеих групп. Измененный характер околоплодных вод в 2 раза чаще отмечался у женщин основной группы. Аномалии предлежания плода отмечены только в основной группе матерей (15,0%; р<0,01).

Морфологическое исследование последа показало, что средняя масса плаценты у новорожденных основной группы была ниже, чем у здоровых детей (370,4±13,6 г и 510,0±12,8 г; р<0,05). При этом средние значения массы последа у детей основной группы и группы сравнения не отличались между собой (370,4±13,6 г и 414, 2±12,4 г; р>0,05). При гистологическом исследовании плацент выявлено, что изменения, характерные для инфекционного поражения, встречались с одинаковой частотой в обеих сравниваемых группах. Одним из признаков хронической плацентарной недостаточности является наличие в последе старых (инволютивных) почек, частота выявления которых в плацентах сравниваемых групп составила 96,7% и 95,6% соответственно (в контрольной группе - 75,0%; р<0,01). При комплексной оценке признаков ХПН выраженная ее степень встречалась только в плацентах основной группы и группы сравнения (16,1% и 17,4%; р<0,05 по отношению к контрольной группе). Обращает внимание, что частота наиболее характерных компенсаторно-приспособительных реакций, таких как синцитиальные почки, в группе плацент, которым соответствовали дети основной группы (64,5%) достоверно ниже, чем у детей группы сравнения (95,7%; р<0,01) и контрольной группы (95,7%; р<0,01). Высокая степень компенсаторно-приспособительных изменений встречалась только в плацентах, соответствующих новорожденным группы сравнения (17,4%; р<0,05) и здоровым детям (16,6%; р<0,05). Результаты проведенного морфо-гистологического исследования плацент показали, что новорожденные дети реализуют ВИ независимо от наличия и тяжести воспалительных изменений в плаценте. Это обусловлено преимущественно гематогенным путем инфицирования и выраженностью компенсаторно-приспособительных реакций, которые препятствуют реализации инфекционного процесса у плода, даже при наличии воспалительных изменений в плаценте. Обнаруженные в плацентах детей с ЗВУР значительные неспецифические изменения в виде инволютивно-дистрофических процессов (проявления плацентарной недостаточности) являются вторичными, связанными с соматическими заболеваниями матери, гестозом, инфекцией и способствуют формированию ЗВУР плода.

2. Состояние здоровья новорожденных с ЗВУР, имеющих врожденные инфекции. Средние масса тела, рост и окружность головы у детей основной группы при рождении составили 2575,2±46,8 г; 49,2±0,2 см и 32,8±0,2 см (соответственно) и не отличались от аналогичных показателей группы сравнения. Дети наблюдаемых групп не имели достоверных различий по степени тяжести ЗВУР. Однако средние размеры окружности груди у детей основной группы были достоверно меньше, чем у детей группы сравнения. Проведенный нами анализ показал, что новорожденные с ВИ достоверно чаще рождались в асфиксии (56,7%; р<0,02). Их состояние в раннем неонатальном периоде чаще, чем в группе сравнения, расценивалось как тяжелое (18,3%; р<0,02), что было обусловлено дезадаптационным синдромом, соматической и неврологической патологией, коррелировало с полисистемностью поражения (r=0,77; р<0,01) и требовало проведения интенсивной терапии (18,3%; р<0,02), в том числе искусственной вентиляции легких (10,0%; р<0,05).

В раннем неонатальном периоде у детей основной группы значительно чаще выявлялись врожденные пороки развития (26,7%; р<0,01), дыхательные расстройства (36,7%; р<0,02), изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (46,7%; р<0,05), перинатальные поражения ЦНС (85,0±4,6; р<0,05), в том числе тяжелой степени (6,7%; р<0,05). По нашему мнению, в генезе выявленных нарушений имели значение осложненное течение беременности и наличие инфекционной патологии у детей. Из специфических проявлений ВИ у детей с ЗВУР в позднем неонатальном периоде достоверно чаще выявлялись пневмония (28,3%; р<0,001), имевшая у каждого второго ребенка интерстициальный характер; поражение верхних дыхательных путей (15,0%; р<0,01); гепатит (16,7%; р<0,001); инфекция мочевыводящих путей (15,0%; р<0,01); гипертермия (11,7%; р<0,01); геморрагический синдром (11,7%; р<0,01); синдром экзантемы (8,3%; р<0,05); лимфоаденопатия (3,3%); нейросонографические изменения в виде гиперэхогенных включений (28,3%; р<0,01), внутричерепных кровоизлияний (21,7%; р<0,05), кист (10,0%; р<0,01). При ВИ у детей с ЗВУР часто выявлялись перинатальное поражение ЦНС (91,7%; р<0,001), патология сердечно-сосудистой системы (60,0%; р<0,05), анемия (33,3%; р<0,001).

У большинства детей (62,2%) с ВИ отмечался полисистемный характер поражения, у 38,8% - моносистемный вариант. Полисистемность поражения чаще наблюдалась при ЦМВИ (72,7%), нежели при других инфекциях (хамидийная - 45,5%, микоплазменная - 60,0%, смешанная - 57,1%).

Ведущим клиническим синдромом при ВИ, независимо от этиологического фактора, у детей с ЗВУР было перинатальное поражение ЦНС и его последствия (70,0%-100,0%). При ЦМВИ частыми проявлениям были: поражение сердечно-сосудистой системы (71,4%), пролонгированная желтуха (46,4%), синдромы цитолиза (46,4%) и холестаза (39,3%), пневмония (32,1%), гепатит (28,6%), геморрагический синдром (17,9%). Только у новорожденных детей с ЦМВИ регистрировалась гипертермия (25,0%), достоверно чаще, в сравнении с другими инфекциями, - анемия (53,6%; р<0,05-0,001).

При хламидиозе у новорожденных детей достоверно чаще, чем при ЦМВИ и смешанной инфекции, отмечалась инфекция мочевыводящих путей (46,7%; р<0,01). Другими частыми проявлениями хламидийной инфекции явились: поражение сердечно-сосудистой системы (40,0%), пролонгированная желтуха (40,0%), пневмония (26,6%), анемия (26,6%), конъюнктивит (26,6%) и синдром цитолиза (26,6%). Менингоэнцефалит, лимфоаденопатия, энтероколит диагностированы только у пациентов с цитомегаловирусной (7,1%, 6,7%, 3,6%) и хламидийной инфекцией (6,7%, 10,7% и 13,3% соответственно).

При микоплазменной инфекции у детей регистрировались: патология сердечно-сосудистой системы (57,1%), конъюнктивит (28,5%), инфекция мочевыводящих путей (28,5%), пневмония (14,3%), ринит (14,3%), синдром экзантемы (14,3%). Нами отмечена достаточно высокая частота синдрома цитолиза (42,9%), который носил транзиторный характер и не сопровождался гипербилирубинемией.

При смешанном характере инфекции ведущими проявлениями были: пролонгированная желтуха (70,0%), синдром цитолиза (60,0%), патология сердечно-сосудистой системы (60,0%), пневмония (30,0%), ринит (30,0%), гепатит (10,0%).

При анализе гемограммы у детей с ВИ в раннем неонатальном периоде определялись более высокие уровни молодых форм лейкоцитов и моноцитов, у них достоверно ниже был уровень тромбоцитов и сегментоядерных лейкоцитов, что является отражением инфекционного процесса. Наиболее выраженные гематологические проявления в первые сутки жизни отмечены у детей с микоплазменной инфекцией. В этой подгруппе было более низкое содержание тромбоцитов (167,3±9,2х109/л, в группе сравнения - 263,2±14,4х109/л; р<0,001), высокий уровень молодых форм лейкоцитов и моноцитов (р<0,05). В подгруппе новорожденных с хламидийной и смешанной инфекцией уровень лейкоцитов в раннем неонатальном периоде был достоверно выше (19,9±2,6х109/л, р<0,02; 19,1±1,7х109/л, р<0,05; соответственно). Наиболее низкий уровень гемоглобина в первые сутки жизни отмечался у новорожденных с ЦМВИ (178,3±3,8 г/л; в группе сравнения - 199,9±4,6 г/л; р<0,001), что сопровождалось наличием анемии у каждого второго ребенка. Уровень тромбоцитов у них в позднем неонатальном периоде был достоверно ниже, чем в группе сравнения.

При катамнестическом наблюдении в течение года (в 6 и 12 мес.) детей, родившихся с ЗВУР, наиболее существенные отклонения в физическом и нервно-психическом развитии отмечены у пациентов основной группы. Очень низкие показатели физического развития имели 25,0% (в 6 мес.) - 29,2% (в 12 мес.) детей на первом году жизни, с достоверной разницей в возрасте одного года с группой сравнения. Выраженность отставания в физическом развитии в первом полугодии коррелировала со степенью ЗВУР (r=0,77; р<0,01). Группу риска по задержке и задержку нервно-психического развития имели 25,0%-20,8% (р<0,02-0,05) и 16,7%-12,5% (р<0,02; р<0,01) детей соответственно.

Нарушения нервно-психического развития в основной группе были обусловлены высокой частотой последствий перинатального поражения ЦНС (100%-66,7%; р<0,05-0,001) и наличием структурных изменений головного мозга, выявленных методами нейровизуализации в возрасте 6 мес. (50,0%; р<0,05): вентрикуломегалия (29,2%; р<0,01), кисты (12,5%; р<0,05). Преобладающим неврологическим синдромом у грудных детей основной группы явился гипертензионно-гидроцефальный (41,7%-33,3%; р<0,001). В возрасте 6 мес. отставание в нервно-психическом развитии детей основной группы в анамнезе было связано с синдромом угнетения (r=0,41; р<0,01) и судорожным синдромом (r=0,41; р<0,01), отеком головного мозга (r=0,39; р<0,05) и нейросонографическими признаками незрелости (r=0,44; р<0,01) в неонатальном периоде; в возрасте 12 мес. - с врожденными пороками развития (r=0,44; р<0,01).

Среди нарушений соматического здоровья у детей, перенесших ВИ, в возрасте 6 мес. достоверно чаще выявлены: рахит (79,2%; р<0,05), функциональная кардиопатия (33,3%; р<0,05), инфекция мочевыводящих путей (27,1%; р<0,05). В 12 мес. у детей основной группы значительно чаще диагностировали функциональную кардиопатию (33,3%; р<0,05), в 1,9 раз чаще анемию.

У детей основной группы в 6 и 12 мес. достоверно чаще определялась сниженная резистентность (25,0% и 27,1%; р<0,05), которая коррелировала с перенесенной в неонатальном периоде пневмонией (r=0,46; р<0,01). Тяжелое состояние в неонатальном периоде и частые острые заболевания у детей с ВИ в анамнезе явились причинами отсроченной вакцинации (54,2%, в группе сравнения - 19,4%; р<0,001).

Распределение по группам здоровья выявило преобладание в основной группе детей II Б группы - 70,8% и 58,3%, с достоверной разницей в возрасте 6 мес. с группой сравнения. В первом и втором полугодии третью группу здоровья составили 29,2% детей с ВИ в анамнезе (р<0,05).

3. Особенности иммунного статуса при ВИ у новорожденных и детей первого года жизни, родившихся с ЗВУР. Для обоснования проведения иммунотропной терапии у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, нами исследованы некоторые показатели цитокинового статуса, а также общего и местного гуморального иммунитета.

Исследование содержания в крови противовоспалительного цитокина - IL-4 показало, что его исходная концентрация у новорожденных детей основной группы была несколько выше, чем в контроле и группе сравнения, но без достоверной разницы показателей (табл.1).

Таблица 1

Показатели IL-4 в сыворотке крови у новорожденных детей, М±m

Показатель, пг/мл	Основная группа n=32	Группа сравнения n=20	Контрольная группа n=20
IL-4	4,27±0,47	3,09±0,92	3,31±3,04

Примечание: достоверных различий между группами детей не выявлено

Известно, что IL-4 продуцируется Т-хелперами 2-го типа, которые реализуют хелперную функцию формирования гуморального иммунитета. IL-4 осуществляет регуляцию образования других цитокинов посредством участия в иммунном ответе и воспалительных реакциях, ограничивает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов: IL-1?, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-?, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота, способствуя снижению активности воспалительного процесса.

В то же время уровень IFN-? у новорожденных детей основной группы был достоверно выше, чем в группе сравнения и у здоровых новорожденных (табл. 2). Полученные данные о повышении в большей степени продукции IFN-?, чем IL-4, у детей с ВИ позволяет предположить у них наличие Th1 направленности иммунного ответа и подтверждают ведущую роль IFN-? в противоинфекционной защите новорожденного ребенка.

Таблица 2. Показатели IFN-? и IFN-? в сыворотке крови у новорожденных и детей первого года жизни, М±m

Показатель, пг/мл	Возраст	Основная группа	Группа сравнения	Контрольная группа
IFN-?	8-14-й дни	13,31±0,63 n=31	14,30±0,79 n=30	12,47±1,68 n=20
	6 мес.	15,40±2,58* n=18 р<0,05	16,23±2,19 n=15	22,74±2,38 n=15
	12 мес.	18,23±1,78 n=18	21,12±1,65 n=15	15,87±2,75 n=15
IFN-?	8-14-й дни	12,17±0,93** р<0,05	7,09±0,52	7,58±2,00
	6 мес.	21,39±2,06*** р<0,001	21,92±2,15	17,64±1,35
	12 мес.	23,83±1,14*** р<0,001	23,96±2,70	21,43±4,05

Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий с группой сравнения и контролем; *** - достоверность различий с новорожденными детьми

При анализе показателей IFN-? у новорожденных детей с ВИ в зависимости от этиологического фактора более низкие значения выявлены при ЦМВИ (табл. 3). При хламидийной, микоплазменной и смешанной ВИ у детей с ЗВУР показатели IFN-? были достоверно выше, чем при ЦМВИ. По нашему мнению, снижение уровня IFN-? может свидетельствовать о неадекватной мобилизации противоинфекционных механизмов защиты при ЦМВИ.

Содержание IFN-? у детей сравниваемых групп и в контроле было практически одинаковым (табл. 2). Мы также не выявили достоверной разницы в содержании IFN-? при различной этиологии ВИ у детей в периоде новорожденности (табл. 3).

При клиническом осмотре в возрасте 6 месяцев ни у одного ребенка не было отмечено признаков острой специфической инфекции. Исследование крови методом ПЦР в этом возрастном периоде показало персистенцию Cytomegalovirus у 4 детей (14,3%) основной группы.

Таблица 3. Показатели IFN-? и IFN-? у новорожденных детей с врожденными инфекциями, М±m

Показатели, пг/мл	Вид инфекции
	Цитомегалови-русная, n=9 (1)	Хламидийная, n=8 (2)	Микопламенная, n=7 (3)	Смешанная, n=8 (4)
IFN -?	12,25±0,87	14,94±1,60	12,69±0,51	13,27±1,14
IFN-?	8,31±1,17 р1-2<0,01 р1-3<0,05 р1-4<0,05	14,16±1,42	12,57±0,66	13,69±1,95

Примечание: р1-2, р1-3, р1-4 - достоверность различий между группами детей

Анализ индивидуальных значений уровней интерферонов у пациентов с персистенцией Cytomegalovirus выявил у них в периоде новорожденности достоверно более низкие показатели IFN-? (5,01±0,56 пг/мл) в сравнении со средними значениями детей основной группы (12,17±0,93 пг/мл; р<0,001). Персистенция ЦМВ, по нашему мнению, может быть обусловлена сниженной продукцией IFN-? в неонатальном периоде. Снижение синтеза IFN-? в неонатальном периоде способствует затяжному течению инфекции и, по нашему мнению, может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни.

Установлены корреляционные зависимости между уровнем IFN-? в неонатальном периоде и тяжестью состояния новорожденных основной группы (r=-0,35; р<0,05), а также снижением резистентности на первом году жизни (r=0,36; р<0,05).

Исследование содержания IFN-? в динамике у детей грудного возраста показало достоверное повышение значений к полугодовалому возрасту и стабилизацией к возрасту 12 месяцев (табл. 2). Достоверных различий в значениях IFN-? у детей сравниваемых групп и здоровых детей в 6 и 12 месяцев не выявлено.

Изменение уровня IFN-? у детей основной группы характеризовалось постепенным повышением показателей к возрасту 6 и 12 месяцев и соответствовало тенденциям в группе сравнения (табл. 2). В полугодовалом возрасте значения IFN-? у них были сопоставимыми с группой сравнения, но значимо ниже, чем у здоровых детей. Выявленные изменения в содержании IFN-? у детей с ЗВУР, перенесших ВИ, могут свидетельствовать о нарушениях в противовирусном иммунитете ребенка, проявлением которых явилась сниженная резистентность данной категории детей. В 12 мес. показатели IFN-? достоверно не отличались от содержания в группе сравнения и у здоровых детей (табл. 2).

При анализе показателей общего и местного гуморального иммунитета у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, нами выявлены следующие особенности. Во-первых, у детей в возрасте 8-14 дней наблюдается дисиммуноглобулинемия в виде низких уровней сывороточного IgA и повышения уровней IgМ (табл. 4). Снижение продукции IgA может свидетельствовать о транзиторном селективном гуморальном иммунодефиците. Увеличение концентрации IgМ обусловлено закономерностями текущего инфекционного процесса и ранней антигенной стимуляцией организма ребенка.

Таблица 4. Показатели сывороточных иммуноглобулинов у новорожденных детей, М±m

Показатель, мг%	Основная группа n=32 (1)	Группа сравнения n=20 (2)	Контрольная группа n=20 (3)
Ig A	7,18±1,09 р1-2<0,01 р1-3<0,01	16,13±2,41	15,23±2,41
Ig M	93,18±17,72 р1-2<0,02 р1-3<0,05	47,68±6,39	50,53±7,24
Ig G	821,0±62,17	735,0,18±16,09	702,21±21,01

Примечание: р1-2, р1-3, достоверность различий между группами детей

Во-вторых, у детей с ЗВУР выявлена недостаточность местного специфического иммунитета кишечника, что проявилось в сниженном содержании секреторного IgA в копрофильтрате (табл. 5). Более низкие показатели sIg A отмечены у новорожденных с ВИ, в отличие от группы сравнения.

В-третьих, отмечена повышенная концентрация в копрофильтрате сывороточных IgA и IgМ. Известно, что сывороточные антитела, участвующие в реализации местного иммунитета, проникают в просвет кишечника в результате пассивной транссудации интерстициальной жидкости через покровный эпителий. По-видимому, повышение концентрации сывороточных IgМ и IgA в копрофильтратах обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки при наличии инфекционного процесса у ребенка.

Таблица 5. Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей, М±m

Иммуноглобулины, мг/мл	Основная группа, n=32 (1)	Группа сравнения, n=20 (2)	Контрольная группа, n=20 (3)
sIgA	0,032±0,010 р1-2<0,01 р1-3<0,001	0,089±0,019 р2-3<0,01	0,164±0,015
IgA	0,033±0,012 р1-2<0,05 р1-3<0,05	0,0089±0,002	0,006±0,002
IgM	0,028±0,010 р1-2<0,05 р1-3<0,05	0,008±0,003	0,005±0,003
IgG	0,016±0,007	0,013±0,008	0,012±0,008

Примечание: р1-2, р1-3, р2-3 - достоверность различий между группами

4. Эффективность комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b при врожденных инфекциях у новорожденных с ЗВУР. Для определения объема и вида комплексной терапии инфекционных заболеваний важно учитывать патогенетические механизмы их развития и влияние медикаментов на иммунную систему новорожденного ребенка. С учетом выявленных изменений цитокинового статуса и документированной недостаточности местного гуморального иммунитета нами впервые проведена оценка эффективности комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат, при лечении врожденных внутриклеточных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР.

Иммунобиологический препарат (ИБП) в виде суппозиторий для ректального введения представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата в количестве 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов - G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа 2b, не менее 500 000 МЕ. В препарате сочетаются антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Исследование проводили у 17 детей, получавших препарат в составе комплексной терапии (1-я подгруппа), 2-ю подгруппу составили 15 новорожденных детей, которые получали только комплексную терапию. Дети обеих подгрупп были сопоставимы по основным параметрам - гестационному возрасту, антропометрическим данным, состоянию при рождении и в динамике, виду и форме инфекции.

У большинства пациентов обеих подгрупп диагностированы манифестные формы ВИ. Среди клинических проявлений инфекций преобладала пневмония (60,0% в 1-й подгруппе; 71,4% во 2-й подгруппе). Поражение верхних дыхательных путей выявлено у 20,0% новорожденных детей 1-й подгруппы и 21,4% пациентов 2-й подгруппы, гепатит I степени активности - у 20,0% и 7,1% детей соответственно. Состояние расценивалось как тяжелое у 1/5 пациентов в каждой подгруппе.

ИБП назначался после верификации инфекции (в возрасте 12,7±1,4 дня) в дозе 250 000 МЕ ректально 1 раз в день в течение 10 дней. Эффективность лечения оценивалась на основании клинических, лабораторных, и иммунологических данных.

Нами отмечено положительное влияние 10-дневного курса ИБП на течение ВИ. У детей 1-й подгруппы отмечалась значимо большая среднесуточная прибавка в весе за период лечения (35,06±2,92 г; во 2-й подгруппе - 26,20±2,65 г р<0,05), им потребовалось меньшее количество курсов антибактериальной терапии (1,24±0,24, в отличие от 2-й подгруппы - 2,73±0,42; р<0,01) и меньшая длительность госпитализации (22,0±1,59 дней, во 2-й подгруппе - 29,8±3,42 дней; р<0,05).

У новорожденных детей, получивших курс ИБП, отмечалась более быстрая нормализация показателей гемограммы: восстановление нормального количества лейкоцитов в периферической крови - до 10,25±1,47?109/л (р<0,02), с достоверным уменьшением относительного числа молодых форм нейтрофилов.

После окончания терапии ИБП содержание IFN-? у детей стало достоверно ниже, в отличие от новорожденных, не получавших препарат (табл. 6). По сравнению с исходным, уровень IL-4 у детей с обеих подгрупп имел тенденцию к снижению (3,28±0,56 и 3,20±0,63 пкг/мл), но без достоверной разницы. Снижение продукции IFN-? у детей, получавших ИБП, в сочетании с положительной клинической динамикой может свидетельствовать о стихании воспалительного процесса и подавлении размножения внутриклеточных возбудителей, являющихся индукторами синтеза IFN-?.

Таблица 6. Показатели IL-4 и IFN- ? у новорожденных детей до и после терапии иммунобиологическим препаратом, М±m

Показатели, пкг/мл	Исходные значения основной группы, n=32	1-я подгруппа (с ИБП), n=17	2-я подгруппа (без ИБП), n =15
IL-4, пкг/мл	4,27±0,47	3,28±0,56	3,20±0,63
IFN-?, пкг/мл	115,28±13,50	76,03±7.87*	112,11±29,51

Примечание: достоверность различий исходных значений основной группы и показателей 1-ой подгруппы * - р<0,05

После 10-дневного курса терапии ИБП у детей происходило достоверное повышение секреторного IgA и снижение уровня сывороточных IgA и IgМ в копрофильтрате (табл. 7). Во 2-й подгруппе выявлены аналогичные тенденции, но без достоверной разницы.

Таблица 7. Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей на фоне терапии иммунобиологическим препаратом, М±m

Иммуно-глобулины, мг/мл	Исходные значения основной группы, n =32	1-я подгруппа (с ИБП), n=17	2-я подгруппа (без ИБП), n=15
IgG	0,016±0,007	0,012±0,008	0,016±0,007
IgM	0,028±0,010	0,008±0,003*	0,015±0,003
sIgA	0,032±0,010	0,079±0,020*	0,052±0,020
IgA	0,033±0,012	0,0088±0,003*	0,016±0,002

Примечание: *- достоверность различий между исходными значениями основной группы и показателями 1-й подгруппы (р<0,05)

Выявленные сдвиги в содержании иммуноглобулинов в копрофильтратах могут расцениваться как результат положительного влияния иммунобиологического препарата на показатели местного специфического гуморального иммунитета.

Проведение терапии комбинированным иммунобиологическим препаратом, содержащим интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат, у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, позволяет эффективно воздействовать на системный и местный иммунный ответ организма, значимо усиливая противовирусную и антибактериальную защиту.

ВЫВОДЫ

1. В педиатрическом стационаре среди доношенных новорожденных с ЗВУР частота ВИ составила 17,9%, из них цитомегаловирусной - 46,6%, хламидийной - 25,0%, микоплазменной - 11,7%, смешанной инфекции - 16,7%.

2. Выявлены неблагоприятные антенатальные факторы у детей с ЗВУР, имеющих ВИ: осложненное течение беременности (100,0%), перинатально значимые инфекции (65,0%), ОРВИ (38,3%), острые заболевания бактериальной этиологии (23,3%); осложненный репродуктивный анамнез в виде замершей беременности (8,3%) и бесплодия (6,7%), аномалии предлежания плода (15,0%), врожденные пороки развития (26,7%), интранатальная асфиксия (56,7%). Установлена обратная корреляция между степенью компенсаторно-приспособительных изменений в плаценте и реализацией ВИ в периоде новорожденности (r=-0,43; р<0,05).

3. Врожденные инфекции у детей с ЗВУР отличаются клиническим многообразием. Доминирующими проявлениями их являются: перинатальное поражение ЦНС (91,7%), сердечно-сосудистые нарушения (60,0%), анемия (33,3%), пневмония (28,3%), гепатит (16,7%), инфекция мочевыводящих путей (15,0%), гипертермия (11,7%), геморрагический синдром (11,7%), экзантема (8,3%).

4. Дети с ЗВУР, перенесшие врожденные инфекции, имели существенные отклонения в состоянии здоровья к 12 месяцам жизни: патологию ЦНС (66,7%), функциональную кардиопатию (33,3%), очень низкие показатели физического развития (29,2%), задержку нервно-психического развития (12,5%), сниженную резистентность (27,1%). Каждый третий ребенок имел III группу здоровья.

5. Состояние цитокинового статуса у новорожденных детей с ВИ характеризовалось повышенной продукцией IFN-? при нормальном уровне IL-4, за исключением ЦМВИ, при которой отмечены низкие показатели IFN-?. Снижение уровня IFN-? (< 5пг/мл) в неонатальном периоде может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни. Низкая концентрация IFN-? в 6 месячном возрасте способствует повышенной заболеваемости у детей с ЗВУР.

6. Особенностями гуморального системного и местного иммунитета кишечника у новорожденных детей с ЗВУР, имеющих ВИ, явились дисиммуноглобулинемия, низкое содержание секреторного IgА и повышение сывороточных IgА и IgМ в копрофильтратах.

7. Включение комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) в терапию ВИ у новорожденных детей с ЗВУР улучшает клиническое течение заболевания, способствует уменьшению курсов антибактериальной терапии и сокращению сроков госпитализации, оказывает модулирующее влияние на показатели цитокинового статуса и местного секреторного иммунитета кишечника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Осложненный репродуктивный анамнез в виде замершей беременности и бесплодия, неблагоприятное течение беременности, антенатальные инфекции различной этиологии у матери, низкая степень компенсаторно-приспособительных реакций в сочетании с воспалительными изменениями в плаценте, аномалии предлежания плода, интранатальная асфиксия, врожденные пороки развития служат критериями отбора детей с ЗВУР в группу риска по реализации врожденных инфекций.

2. Исследование IFN-? в сыворотке крови показано новорожденным детям с ЦМВИ с целью определения прогноза течения заболевания и тактики терапии.

3. Для определения характера течения ЦМВИ необходимо динамическое (в 6 и 12 месяцев) лабораторное обследование детей методами ПЦР и ИФА.

4. Исследование показателей местного гуморального иммунитета кишечника у новорожденных с ВИ необходимо для обоснования терапевтической тактики.

5. Комбинированный иммунобиологический препарат, содержащий интерферон-альфа-2b (500 000 МЕ) и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП, 60 мг) - Кипферон, суппозитории для вагинального и ректального введения (ФСП 42-0137-0365-00, регистрационное удостоверение Р № 000126/01-2000), выпускаемый ООО «Алфарм» (Москва), может быть рекомендован к применению в комплексной терапии врожденных инфекций у детей с ЗВУР. Способ применения: ректально. Режим дозирования: ? суппозитория в день в течение 10 дней на фоне базисной терапии.

6. Дети с ЗВУР, перенесшие ВИ, в первом полугодии жизни нуждаются в проведении повторных курсов иммунотропной терапии препаратами интерферона-альфа-2b.

7. Дети с ЗВУР, перенесшие ВИ в неонатальном периоде, нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении с проведением индивидуальных реабилитационных мероприятий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ожегов А.М., Тарасова Т.Ю., Пенкина Д.Н. Особенности интерферонового статуса у новорожденных с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с внутриклеточными перинатальными инфекциями // Сборник материалов ХII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2008. - С. 327.

2. Тарасова Т.Ю., Ожегов А.М., Петрова И.Н, Пенкина Д.Н. Особенности течения внутриклеточных перинатальных инфекций у детей с задержкой внутриутробного развития // Сборник материалов ХII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2008. - С.328.

3. Петрова И.Н., Ожегов А.М, Тарасова Т.Ю. Особенности здоровья детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с перинатальными инфекциями // Сборник материалов VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2008. - С.197.

4. Тарасова Т.Ю., Ожегов А.М., Петрова И.Н. Состояние нервной системы у детей с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с внутриутробной инфекцией // Сборник материалов VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2009. - С.172-173.

5. Петрова И.Н., Ожегов А.М., Тарасова Т.Ю. Влияние перенесенной внутриутробной инфекции на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития // Сборник материалов XIII конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Томск, 2009. - С.118.

6. Тарасова Т.Ю., Ожегов А.М., Петрова И.Н. Течение перинатальных инфекций у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Труды ИГМА. - Ижевск, 2009. - Т.47. - С.100-101.

7. Тарасова Т.Ю., Ожегов А.М., Петрова И.Н., Никифорова С.В. Динамика показателей цитокинов при применении иммуномодуляторов в лечении внутриутробных инфекций у детей с задержкой внутриутробного развития // Сборник материалов V Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». - Москва,2010. - С.82.

8. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Ожегов А.М., Федорова И.В. Морфологические особенности плаценты при внутриутробной инфекции у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Сборник научных работ «Актуальные проблемы педиатрии» под редакцией проф. А.Г. Муталова. - Уфа,2010. - С.179-185.

9. Тарасова Т.Ю., Ожегов А.М., Петрова И.Н. Катамнестическое наблюдение детей с задержкой внутриутробного развития, ассоциированной с внутриутробными инфекциями // Сборник материалов IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2010. - С.210-211.

10. Ожегов А.М., Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н. Клинико-иммунологические особенности внутриклеточных внутриутробных инфекций у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Детская больница. - 2011. - №1(43). С.31-36.

11. Петрова И.Н., Тарасова Т.Ю., Ожегов А.М., Петрова С.А. Катамнез детей, перенесших внутриутробные инфекции // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В.А.Тоболина, и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. - Москва,2011. - С.133.

12. Тарасова Т.Ю., Петрова И.Н., Ожегов А.М., Чигвинцева Н.Г., Коренева Г.А. Катамнестическое наблюдение детей с задержкой внутриутробного развития, перенесших внутиутробные инфекции // Материалы республиканской конференции, посвященной 20-летию кафедры детских болезней с курсом неонатологии ФПК и ПП. - Ижевск, 2011. - С.156-159.