Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Динамика показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при лечении симвастатином в зависимости от статуса курения

14.01.05 - Кардиология

ГАЗДАНОВА ЛЮБОВЬ

МОСКВА 2010

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И.Е. Колтунов

доктор биологических наук, профессор В.А. Метельская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.М. Поздняков

доктор медицинских наук, профессорВ.С. Задионченко

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России»

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ «ГНИЦ ПМ»

Защита диссертации состоится «27» октября 2010 г в 13.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ «ГНИЦ ПМ» (101990, г. Москва, Петроверигский пер., д. 10).

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук Н.В. Киселева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АВ- Атриовентрикулярный

АД- Артериальное давление

АЛТ- Аланинаминотрансфераза

АСТ- Аспартатаминотрансфераза

АТ- Агрегация тромбоцитов

ВЛСЭФ- Время лизиса сгустка, образованного эуглобулиновой фракцией крови

ВПН - Верхний предел нормы

ВЭМ- Велоэргометрия

ГЛП- Гиперлипидемия

ГМГ-КоА- 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза

Гр.- Группа

ГТГ- Гипертриглицеридемия

ГХС- Гиперхолестеринемия

ДАД- Диастолическое артериальное давление

ДП- Двойное произведение

иАТ- Индуцированная агрегация тромбоцитов

ИБС- Ишемическая болезнь сердца

ИМ- Инфаркт миокарда

ИМТ - Индекс массы тела

ИЭ- Индекс экономичности

КФК - Креатинфосфокиназа

ЛВП- Липопротеиды высокой плотности

ЛНП- Липопротеиды низкой плотности

ЛОНП- Липопротеиды очень низкой плотности

ЛП- Липопротеиды

МЕ- Метаболические единицы

ОХС- Общий холестерин

ПА- Плечевая артерия

САД- Систолическое артериальное давление

сАТ- Спонтанная агрегация тромбоцитов

ТГ- Триглицериды

ФА- Фибринолитическая активность

ФВ- Фактор Виллебранда

ФГ- Фибриноген

ФН- Физическая нагрузка

ФР- Фактор риска

ФСВОК- Федеральная система внешней оценки качества

ХС- Холестерин

ЧСС- Частота сердечных сокращений

ЭЗВД - Эндотелий-зависимая вазодилатация

4S- Scandinavian Simvastatin Survival Study

AF/TexCAPS - Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study

ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities Study

CARE- Cholesterol and Recurrent Events

CTT - Cholesterol Treatment Trialists

HPS- Heart Protection Study

LIPID- Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease

max- Максимальный

WOSCOPS- West of Scotland Coronary Prevention Study

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

гемостаз симвастатин миокард работоспособность

Актуальность темы. ИБС стойко занимает первое место в структуре смертности в развитых странах мира и в современной России (Оганов Р.Г., 2004; Шальнова С.А. и др., 2005; Российские рекомендации, 2009; Доклад ВОЗ, 2009; Оганов Р.Г. и др., 2010).

В эпидемиологических исследованиях были определены многочисленные ФР заболеваний атеросклеротического генеза, в первую очередь, ИБС (Перова Н.В., 2004; Российские рекомендации, 2009; Framingham Heart Study, 1998; European guidelines on CVD Prevention in Clinical Practice, 2007).

Среди ФР, которые можно модифицировать, особое внимание привлекает к себе ГЛП. В многочисленных проспективных исследованиях доказана независимая неблагоприятная прогностическая роль высоких уровней ОХС и ХС ЛНП при ИБС. Низкий уровень ХС ЛВП имеет самостоятельное неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития осложнений ИБС, - даже при нормальном уровне ХС ЛНП (Национальный научный доклад «Все о холестерине», 2010; European guidelines on CVD prevention in Clinical Practice, 2007).

К модифицируемым ФР ИБС относится и курение. Накоплено большое количество данных о негативном влиянии курения на сердечно-сосудистую систему; причем эффект курения зависит как от количества выкуриваемых в день сигарет, так и от стажа курения (Оганов Р.Г. и др., 2005; Cagirci G., et al, 2009; Tamura U., et al, 2010). Изучение влияния курения на ЭЗВД показало, что у активных курильщиков расширение артерии под влиянием потока крови значительно снижено (Celermajer D., et al., 1999).

Изменения в системе гемостаза (повышение уровня ФГ, фактора свертывания крови VII и/или снижение ФА) рассматривают как важные ФР ИБС (Сусеков А.В., 2003; Folsom A., et al, 2001; Danesh J., et al, 2005). По данным исследования ARIC, существует связь курения с концентрацией в крови ФГ, в основе которой может лежать повышение количества лейкоцитов, усиление секреции ими эластазы и интерлейкина-6 - основного стимулятора синтеза ФГ в печени.

Хотя механизмы, согласно которым курение способствует ускоренному атерогенезу, до конца неясны, есть данные о том, что активное курение индуцирует агрегацию и адгезию тромбоцитов; курение ассоциируется с повышенным уровнем ФГ в плазме крови (Yarnell J., et al., 2000; Lowe G., et al, 2001; Tamaki J., 2006; Kaptoge S., et al, 2007; Nagel G., et al, 2009), нарушением процессов фибринолиза (Meltzer M.E., 2010).

Многоцентровые рандомизированные клинические исследования (4S, WOSCOPS, LIPID, CARE, AF/TexCAPS, HPS) показали высокую эффективность статинов - ингибиторов ключевого фермента биосинтеза ХС - ГМГ-КоА редуктазы в качестве средств первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС.

Кардиопротективное действие статинов невозможно объяснить только их влиянием на липидный профиль крови. Во многих исследованиях показано плейотропное действие оригинальных статинов (Сусеков, А.В., 2001; Schwartz G.C., et al., 2001; Cannon C.P., 2004; Okazaki S., 2004; Williams B., et al, 2009). Статины оказывают противовоспалительное действие, о чем свидетельствует их способность снижать накопление провоспалительных соединений в атеросклеротической бляшке; они ингибируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток - один из ключевых процессов атерогенеза; угнетают АТ, тормозят активацию каскада свертывания и усиливают фибринолиз, снижая, тем самым, тромбогенный потенциал сосудистой стенки; уменьшают окислительный стресс, а также улучшают функциональную активность эндотелия, способствуя, в основном, увеличению биодоступности NO (Mason RP, et al., 2005).

Показано, что оригинальные статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих склонность к тромбообразованию, вязкость крови, АТ, концентрацию ФГ, угнетают продукцию тромбоксана А2 и уменьшают концентрацию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (Albert M., et al, 2001; Schouten O., 2009; Sadowitz B., et al, 2010). Механизмы этих эффектов довольно сложны и не вполне изучены.

В настоящее время на фармацевтическом рынке достойную конкуренцию оригинальным статинам составляют воспроизведенные препараты - статины-генерики. Одним из таких генериков является симвастатин Вазилип (KRKA, Словения). Выполненные к настоящему времени исследования с применением Вазилипа показали его высокую эффективность и безопасность в отношении коррекции ГХС и комбинированной ГЛП, сопоставимую с действием оригинальных статинов (Кухарчук В.В., 2003; Шальнова С.А., 2007; Перова Н.В., 2008).

Вместе с тем, представляется важным оценить эффективность симвастатина-генерика, в частности, Вазилипа, у больных ИБС с наличем нескольких ФР этого заболевания. В связи с этим актуален вопрос, имеются ли особенности гиполипидемического действия генерика симвастатина в зависимости от статуса курения. Не менее важно, воспроизведутся ли плейотропные эффекты оригинального симвастатина на фоне терапии симвастатином-генериком, в т.ч. в отношении показателей системы гемостаза и показателей функциональной активности сосудистого эндотелия.

Цель исследования: Провести сравнительное изучение эффекта симвастатина-генерика в отношении показателей системы гемостаза, эндотелиальной функции и липидного профиля в зависимости от статуса курения у больных ИБС с ГЛП.

Задачи исследования

У больных ИБС с ГЛП в зависимости от статуса курения:

1. Определить влияние симвастатина-генерика на основные параметры системы гемостаза: уровень ФГ, активность ФВ, ФА, а также сАТ и иАТ.

2. Оценить динамику вазомоторной функции эндотелия с помощью теста ЭЗВД на фоне приема симвастатина- генерика.

3. Изучить особенности влияния препарата на спектр ЛП плазмы крови, включая концентрацию ХСнеЛВП и отношение ХСнеЛВП/ХС ЛВП.

4. Проанализировать показатели физической работоспособности и перфузии миокарда при ФН под влиянием препарата.

Научная новизна. В ходе комплексного сравнительного исследования у больных ИБС с сочетанием двух основных модифицируемых ФР (ГЛП и курение) впервые изучено влияние симвастатина-генерика на параметры плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, эндотелиальной функции, липидный профиль и показатели физической работоспособности и перфузии миокарда.

Выявлена специфика липид-снижающего действия симвастатина-генерика в зависимости от статуса курения: у курящих липид-снижающий эффект препарата развивается несколько позже, чем у некурящих, тогда как плейотропные эффекты, направленные в частности, на систему гемостаза, не зависят от статуса курения. Однако, несмотря на некоторую «задержку» липид-снижающего эффекта в гр. курильщиков, к 12-й нед лечения они достигают практически такой же степени снижения уровня ХС атерогенных ЛП, что и некурящие пациенты.

Практическая значимость. Полученные результаты комплексной оценки гиполипидемического и ряда нелипидных эффектов симвастатина-генерика дают основание ожидать несколько отсроченное во времени наступление эффекта препарата у курящих пациентов. Это может служить обоснованием необходимости титрования дозы препарата при недостижении целевого уровня по ХС и/или ТГ не ранее, чем через 12 нед терапии.

Вазилип целесообразно использовать у больных ИБС с ГЛП с целью одновременной коррекции содержания повышенного уровня ХС и ТГ крови, нарушений свертывающей системы и фибринолиза, сопровождающихся улучшением показателей физической работоспособности и перфузии миокарда. Сочетание адекватного гиполипидемического воздействия с наличием ряда положительных плейотропных эффектов, а также экономический аспект позволяют говорить о целесообразности выбора симвастатина- генерика для лечения пациентов ИБС с ГЛП.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую работу клинических подразделений ФГУ «ГНИЦ ПМ», а также используются в научном и учебном процессе на кафедре биохимии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале, входящем в Перечень ВАК.

Материалы и основные положения были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2008), Российских национальных конгрессах кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), «Реалии и перспективы» (Москва, 2009).

Апробация. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии» по апробациям кандидатских диссертаций 25 июня 2010 г.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 44 отечественных и 136 иностранных источников. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 18 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты открытого, сравнительного, клинического исследования. Клиническая характеристика пациентов. В исследование были включены 43 пациента (22 мужчин и 21 женщина) в возрасте 41-79 лет. У всех пациентов имелась документированная ИБС (ИМ в анамнезе, либо ангиографически подтвержденная ИБС, либо положительная ВЭМ-проба с ФН) и ГЛП в виде изолированной ГХС или ее сочетания с ГТГ.

Критерии включения: уровень ОХС ? 5,0 ммоль/л и ХС ЛНП ? 3,0 ммоль/л через 4 нед соблюдения рекомендованной пациентам гиполипидемической диеты.

Критерии исключения: вторичный характер ГЛП при наличии сахарного диабета; заболевания печени с повышением уровня печеночных ферментов - АЛТ, АСТ в 3 раза выше ВПН и мышечной ткани - КФК в 5 раз выше ВПН; заболевания почек с повышением в сыворотке крови уровня креатинина > 300 ммоль/л; острые состояния (инфекции, травмы, хирургические вмешательства) в период < 2 мес до начала исследования; злоупотребление алкоголем; одновременный прием препаратов, взаимодействующих со статинами: фибратов, циклоспоринов, эритромицина, варфарина, противогрибковых препаратов из гр. азола.

Протокол исследования. На этапе отбора были обследованы 84 пациента. Через 4 нед соблюдения рекомендованной гиполипидемической диеты критериям включения соответствовало 43 пациента (м/ж 22/21), средний возраст 59,4±7,9 лет. В зависимости от статуса курения все пациенты были разделены на 2 гр.:

1 гр. - никогда не курившие пациенты (n=23)

2 гр. - активные курильщики - пациенты, имеющие в анамнезе более 5 лет табакокурения более 1 пачки сигарет в сут (n=20).

Пациенты обеих гр. были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим показателям, показателям спектра ЛП сыворотки крови (таблица 1). Анализ с применением точного двустороннего критерия Фишера не выявил достоверных различий в распределении по полу в гр. курящих и некурящих пациентов.

Таблица 1 Характеристика пациентов на момент включения в исследование (Mean±SD)

Показатель	1 гр. (некурящие) (n=23)	2 гр. (курящие) (n=20)
Число больных (м/ж)	9/14	13/7
Возраст (лет)	59,7 ± 7,7	59,0 ± 8,2
ИМТ (кг/мІ)	28,1 ± 4,4	27,1 ± 2,2
ОХС (ммоль/л)	6,9 ± 1,07	6,8 ± 1,4
ХС ЛНП (ммоль/л)	4,8 ± 1,02	4,6 ± 1,62
ТГ (ммоль/л)	1,85 ± 1,16	2,12 ± 1,41
ХС ЛВП (ммоль/л)	1,3 ± 0,43	1,3 ± 0,77
ХС неЛВП (ммоль/л)	5,6 ± 1,05	5,5 ± 1,55

Все больные с ГЛП в течение 12 нед принимали симвастатин- генерик в дозе 40 мг/сут на фоне гиполипидемической диеты (Step-I, AHA-I, 2000).

Рис.1 Схема исследования

Примечание: точки 1 и 3 - проведение всех основных исследований (ВЭМ, ЭЗВД, определение уровня ФГ, ФВ, ФА, показателей липидного спектра, сАТ, иАТ); точка 2 - определение показателей липидного спектра и параметров безопасности

Уровни ОХС и ХС, входящего в состав ЛП отдельных классов, а также параметры безопасности - АЛТ, АСТ, КФК определяли исходно, через 6 и 12 нед. Уровни ФГ, активность ФВ и фибринолиза, параметры АТ, а также показатели пробы с ФН (ВЭМ) и ЭЗВД оценивали исходно и по окончании курса терапии Вазилипом - через 12 нед (рисунок 1). Характеристика препарата. Генерический симвастатин - это специфический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего лимитирующую стадию биосинтеза ХС - образование мевалоната. Используется в дозах 20 и 40 мг/сут во время вечернего приема пищи.

Клинические методы

§ Сбор анамнеза.

§ Физикальное обследование: осмотр, измерение АД, ЧСС, определение массы тела (кг), роста (см). Расчет ИМТ по формуле: вес (кг)/рост (м2). Наблюдение за состоянием и клиническими событиями, связанными с лечением.

§ Проба с ФН (ВЭМ) на фоне предварительной 48-час отмены препаратов, влияющих на ишемию миокарда (за исключением таблеток нитроглицерина по показаниям) проводили на аппарате Shiller АТ-60 (Швейцария) в положении пациента сидя со скоростью вращения педалей 60 об/мин по методике ступенчатой непрерывно возрастающей ФН. ЭКГ регистрировали до, во время и после ФН в 12 отведениях при скорости движения бумаги 25 мм/сек каждую мин нагрузки, на 30 с отдыха, с 1-й по 10-ю мин восстановительного периода и далее до полного исчезновения изменений, вызванных ФН. АД регистрировали каждую мин.

Начальная ступень ФН составляла 25 Вт, через каждую мин нагрузку увеличивали на 25 Вт до появления одного из следующих критериев прекращения пробы: клинического критерия - достижение субмаксимальной ЧСС (75%), появление приступа стенокардии, снижение АД на 20-30% от исходного уровня, значительное повышение уровня АД (> 230/130 мм рт. ст.), выраженная одышка, удушье, появление резкой слабости, головокружения, головной боли, тошноты, отказ пациента от дальнейшего продолжения исследования; ЭКГ критерия - горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST на ? 1 мм, косовосходящее смещение сегмента ST со снижением точки J на ? 2 мм, элевация сегмента ST на ? 2 мм, появление частых экстрасистол и других нарушений ритма и АВ и желудочковой проводимости, изменение комплекса QRS.

При проведении ВЭМ после 12 недельного курса терапии статином в случае отсутствия критериев прекращения пробу выполняли до достижения такой же ЧСС, как и до начала лечения. Оценивали максимальную мощность ФН, показатели max САД и ДАД, max ЧСС, ДП [(исходное САД * исходная ЧСС)/100], max.ДП [(max САД * max ЧСС)/100], ИЭ (ДП/пороговая мощность), max потребление кислорода, выраженное в МЕ [ МЕ = ( 90 + 3,44 * пороговая мощность) / вес в кг ];

§ ЭЗВД изучали с помощью пробы с реактивной гиперемией с применением ультразвука высокого разрешения, согласно методике, описанной Celermajer et al, 1992, и протоколу Международной рабочей группы (Coretti M.C., et al., 2002). За 4-6 час до начала исследования пациентам рекомендовали не курить, не заниматься спортом, не употреблять кофеин. Непосредственно перед исследованием пациент отдыхал лежа не менее 10 мин.

Измерения диаметра правой ПА проводили с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы «Acusson 128 x Р10» (США). ПА лоцировали в продольном сечении на 2- 15 см выше локтевого сгиба. Результаты оценивали по исходному диаметру ПА, величине абсолютного прироста ее диаметра и проценту прироста ЭЗВД к исходному размеру (Mary C., 2002).

Биохимические методы

§ Забор крови осуществляли из локтевой вены утром натощак у не куривших в этот день больных. Липидный спектр определяли в сыворотке, которую получали путем центрифугирования крови в течение 20 мин при 2500 об/мин и температуре 4оС. Концентрацию ОХС и ТГ измеряли на автоанализаторе «Airon- 200» (Италия) с помощью ферментативных наборов «Human». Содержание ХС ЛВП определяли на том же автоанализаторе после осаждения апо В-содержащих ЛП фосфорновольфраматом Na с 0,5 М раствором MgCl2. Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Уровень ХС ЛП низких плотностей (так называемый ХСнеЛВП) рассчитывали как разность между ОХС и ХС ЛВП.

§ Параметры системы гемостаза определяли в цитратной плазме, которую получали из крови, взятой в пробирку с 3,8 % раствором лимоннокислого Na.

§ Уровень ФГ оценивали с помощью метода Клаусса по скорости образования кровяного сгустка после добавления тромбина. Об активности ФВ судили по скорости агрегации стандартной взвеси тромбоцитов человека под действием ристомицина в присутствии плазмы обследуемого пациента. Измерения осуществляли на анализаторе агрегации 220LA (НПФ «Биола», Россия) с применением программного обеспечения AGGR. Для построения стандартной кривой использовали не содержащую тромбоциты обдненную донорскую плазму. ФА оценивали по времени спонтанного лизиса сгустка, образованного эуглобулиновой фракцией плазмы крови в ответ на добавление CaCl2.

§ сАТ и иАТ при низкой (0,5 мкМ) и более высокой концентрации индуктора АДФ (1 и 2 мкМ) измеряли с помощью количественного метода Born/O Brien.

§ Активность АЛТ, АСТ, КФК в сыворотке крови определяли методом кинетического УФ-анализа на автоанализаторе «Airone 200» с использованием диагностических наборов «Biocon Diagnostik GmbH».

§ Стандартизацию и контроль качества анализа биохимических параметров проводили в соответствии с требованиями ФСВОК.

Статистический анализ. Для статистической обработки результатов использовали пакеты статистических программ SPSS 14.0 и STATISTICA 6.0. Для каждой из непрерывных величин приведены: среднее (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) и нижняя (25%) и верхняя (75%) квартили в зависимости от типа распределения. Достоверность отличий между двумя гр. проверяли с помощью t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни. При парных сравнениях уровней показателей внутри гр. исходно и через 12 нед после лечения применяли парный критерий Bилкоксона.

Динамику исследуемых показателей в зависимости от статуса курения сравнивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) повторных измерений. Множественные сравнения значений параметров в динамике выполнены методом Ньюмена-Кейлса. Для сравнения исходного уровня ряда показателей с полученными через 6 и 12 нед лечения применяли критерий Даннета. Уровнем статистической значимости считали р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние симвастатина на динамику показателей системы гемостаза

Проблема коррекции гиперкоагуляции и снижения фибринолиза у больных ИБС не менее актуальна, чем достижение у них адекватного контроля уровня липидов. В связи с этим одной из основных задач исследования был анализ влияния симвастатина-генерика на показатели системы гемостаза в зависимости от статуса курения пациента.

Таблица 2 Динамика концентрации ФГ, активности ФВ и фибринолиза исходно и через 12 нед приема симвастатина- генерика (Mean±SD)

	ФГ (г/л)	ФВ (%)	ВЛСЭФ (мин)
1 гр. (некурящие)
исходно	4,89 ± 1,25	168,8 ± 69,8	256 ± 69
через 12 нед	3,69 ± 1,48	123,7 ± 69,9	233 ± 89
Д	-1,20 ± 1,23 ааа	-45,3 ± 72,9 аа	-22,8 ± 39,4а
Д %	-24,1 ± 24,2 ааа	-20,9 ± 47,4 аа
2 гр. (курящие)
исходно	5,39 ± 1,17	171,6 ± 83,2	247 ± 85
через 12 нед	3,28 ± 1,91	152,9 ± 83,8	209 ± 55
Д	-2,11 ± 1,72ааа	-18,8 ± 49,0	-42,5 ± 100,9
Д %	-39,5 ± 34,5ааа	-11,0 ± 31,4

Примечание: а 0,05<р<0,1, аа р<0,01, ааа р<0,001 достоверность между исходным значением и значением через 12 нед лечения; Д-изменение в абсолютный единицах, Д %- изменение в процентах.

Пациенты обеих гр. исходно не различались по показателям параметров системы гемостаза: уровню в плазме крови ФГ, активности ФВ и ФА (таблица 2). На фоне 12-нед терапии симвастатином-генериком отмечено достоверное снижение уровня ФГ как у некурящих пациентов (1 гр.), так и у курильщиков (2 гр.) на 24,1±24,2% (р=0,001) и 39,5±34,5% (р=0,0003), соответственно. Хотя у курящих изменения были более выраженными, различия между гр. не достигли статистической достоверности (рисунок 2).

Таким образом, в настоящем исследовании для симвастатина-генерика, принимаемого в дозе 40 мг/сут, показан один из плейотропных эффектов в виде снижения уровня ФГ, избыток которого сопряжен с гиперкоагуляцией; обнаруженный эффект не зависел от статуса курения.

Рис.2 Соотношение динамики концентрации ФГ, активности ФВ и ФА у пациентов 1 и 2 гр. через 12 нед приема симвастатина- генерика

Примечание: а 0,05<р<0,1, аа р<0,01, ааа р<0,001 достоверность между исходным значением и значением через 12 нед лечения; ?%- изменение показателя в процентах

Увеличение в плазме крови активности ФВ, продуцируемого, в основном, клетками эндотелия, служит свидетельством нарушения их функциональной активности, или дисфункции эндотелия. При оценке активности ФВ у всей когорты пациентов после 12 нед приема препарата выявлена достоверная динамика снижения аквтиности на 18,8% (р=0,005), однако анализ по гр. в зависимости от статуса курения показал, что это снижение обусловлено изменениями активности ФВ, в основном, в гр. некурящих пациентов, где они носили достоверный характер, тогда как у курильщиков активность ФВ хотя и несколько снижалась, но изменения не достигли статистической значимости (таблица 2, рисунок 2). Возможно, наличие дополнительного ФР - курения, негативно влияющего на целостность эндотелиального монослоя сосудистй стенки и способствующего выбросу в кровь избыточных количеств ФВ с повышением его активности, стало препятствием для полноценной положительной динамики этого показателя у курящих пациентов. Вместе с тем, учитывая некоторую динамику (снижение порядка 11%), нельзя исключить и более медленное развитие отдельных плейотропных эффектов статина-генерика у курящих пациентов, которое, возможно, достигнет достоверности при более длительном лечении.

Таким образом, снижение активности ФВ у некурящих можно отнести к положительным плейотропным эффектам препарата.

При анализе ВЛСЭФ как показателя активности фибринолиза в гр. некурящих пациентов была обнаружена тенденция в сторону сокращения времени лизиса сгустка, свидетельствующая об активации процесса фибринолиза- Д% -10,1±17,5 (р=0,053) (таблица 2, рисунок 2).

В то же время, в результате терапии симвастатином-генериком изменений ФА в гр. курящих пациентов не отмечалось. Вероятно, наличие курения как дополнительного ФР также явилась препятствием для реализации плейотропного эффекта симвастатина-генерика в отношении ФА.

В настоящем исследовании значения средних показателей АТ, оцениваемой по величине mахсАТ и при наличии в качестве индуктора АДФ в конечной концентрации 2,0 мкМ, в течение всего периода лечения у пациентов обеих гр. вследствие 12-нед приема препарата достоверно не изменились. Следовательно, положительные сдвиги в показателях плазменного звена гемостаза больных ИБС с ГЛП не сопровождались достоверными изменениями параметров сАТ и АДФ-иАТ, колебания носили разнонаправленный характер и не зависели от статуса курения пациентов.

Сравнительная оценка влияния симвастатина- генерика на динамику ЭЗВД

С помощью непараметрического парного критерия Вилкоксона у некурящих пациентов (1 гр.) выявлено статистически значимое нарастание диаметра ПА во время проведения манжеточной пробы как до лечения (на 4,1%, p=0,006), так и через 12 нед терапии воспроизведенным препаратом симвастатина (на 4,8%, p=0,0006). Иными словами, у некурящих больных ИБС с ГЛП в результате лечения имело место умеренное улучшение ЭЗВД. В гр. курящих (2 гр.) до лечения имела место лишь тенденция к увеличению диаметра ПА при проведении манжеточной пробы, однако терапия симвастатином сопровождалась выраженным, более чем двукратным, увеличением ЭЗВД (на 9,2 %, p=0,001) (рисунок 3).

Рис.3 Сравнительная динамика исходного и max диаметра ПА у пациентов обеих гр. на фоне лечения симвастатином- генериком

Примечание: а 0,05 <р< 0,1; аа <0,01; ааа<0,001- достоверность между исходным и max. диаметром ПА во время проведения манжеточной пробы ; ?%- изменение диаметра ПА в %

Влияние симвастатина- генерика на динамику показателей липидного обмена

Уровень ОХС снижался в течение всего периода лечения Вазилипом в обеих гр. независимо от статуса курения (таблица 3).

В гр. некурящих пациентов через 6 нед приема препарата концентрация ОХС в сыворотке крови достоверно снизилась на 30,7% от исходного уровня; в то же время у курящих пациентов в первые 6 нед концентрация ОХС хотя и снизилась достоверно на 22,2%, но снижение оказалось менее выраженным, чем у некурящих (с тенденцией к достоверности между гр. р=0,06). К концу 12 нед лечения симвастатином уровень ОХС в гр. некурящих пациентов по сравнению с 6-ю нед практически не изменялся, тогда как в гр. курильщиков наблюдалось дополнительное достоверное снижение этого показателя на 7,9% (р=0,046).

Анализ характера изменений содержания ХС, входящего в состав ЛП различных классов, показал, что снижение ОХС на фоне терапии Вазилипом в обеих гр. происходит преимущественно за счет ХС ЛНП (таблица 3).

Таблица 3 Динамика уровня липидов сыворотки крови курящих пациентов исходно, через 6 и 12 нед приема симвастатина- генерика (Mean±SD)

Показательммоль/л	1 гр. (некурящие)	2 гр. (курящие)
	исходно	через 6 нед	через 12 нед	исходно	через 6 нед	через 12 нед
ОХС	6,9±1,07	4,8±0,69ааа	4,6±0,73ввв	6,8±1,4	5,3±1,09ааа,б	4,9±0,84ввв,б
ХС ЛНП	4,8±1,02	2,9±0,72ааа	2,8±0,71ввв	4,6±1,62	3,3±1,07ааа	2,95±0,83ввв
ХСнеЛВП	5,6±1,05	3,5±0,8ааа	3,3±0,74ввв	5,5±1,55	4,1±1,18ааа	3,7±0,94ввв
ХС ЛВП	1,3±0,43	1,3±0,36	1,3±0,38	1,3±0,77	1,2±0,26	1,2±0,30
ХСнеЛВП/ ХС ЛВП	5,0±2,42	3,0±1,44ааа	3,3±2,49ввв	5,1±2,41	3,8±1,68аа	3,9±2,29вв
ТГ (Ме, квартили)	1,51 (1,04-2,27)	1,15а (0,72-1,55)	0,92в (0,65-1,3)	1,9 (1,12-2,7)	1,69 (1,1-2,22)	1,41в (1,07-1,91)

Примечание: а р<0,05, аа р<0,01, ааа р<0,001 - достоверность между исходным значением и через 6 нед; б р<0,05, бб р<0,01, ббб р<0,001 - достоверность между значением через 6 нед и 12 нед; в р<0,05, вв р<0,01, ввв р<0,001 - достоверность между исходным значением и через 12 нед.

Через 6 нед приема симвастатина- генерика уровень ХС ЛНП в гр. некурящих снизился на 39,2%, а через 12 нед - на 42,1% от исходного значения, а в гр. курильщиков - на 27,0% и 35,3%, соответственно (р=0,001 для всех случаев). Иными словами, у некурящих пациентов наиболее значимые изменения имели место в первые 6 нед приема препарата, в последующие 6 нед достоверных изменений не последовало. В то же время у курящих разница между концентрацией ХС ЛНП в конце 6 нед и по окончании исследования была более существенной и составила 11,4%, хотя различия также не достигли достоверности.

На фоне терапии статином-генериком в обеих гр. снизился и уровень ХСнеЛВП, входящего в состав ЛНП (таблица 3); снижение через 6 и 12 нед составило: у некурящих 37,8% и 40,8%, у курильщиков 25,2% и 33,9%, соответственно (р=0,001 для всех случаев), причем имела место тенденция к более выраженному снижению этого показателя в гр. некурящих пациентов (р=0,09). Достоверно значимые изменения уровня антиатерогенного ХС ЛВП на фоне терапии генериком в обеих гр. отсутствовали.

В результате 6- и 12- нед приема препарата величина отношения ХСнеЛВП/ХС ЛВП достоверно снизилась в обеих гр. В ряде исследований было показано, что суммарный уровень ХС в составе атерогенных ЛНП и ЛОНП, или ХСнеЛВП, хорошо соответствует содержанию в плазме крови апо В - основного белка липопротеидов низких плотностей, тогда как концентрация ХС ЛВП отражает содержание основного апобелка этих липопротеидов - апо AI. Более того, величина ХСнеЛВП/ХС ЛВП косвенно отражает соотношение между основными апобелками апоB/AI, которое, согласно результатам международного исследования INTERHEART, оказалось наилучшим маркером риска развития ИМ. Иными словами, снижение отношения ХСнеЛВП/ХС ЛВП на фоне липид-снижающей терапии симвастатином-генериком можно рассматривать как адекватный показатель улучшения соотношения между процессами прямого и обратного транспорта ХС с преобладанием удаления избытка ХС из периферических клеток, в т.ч. артериальной стенки.

Прием препарата в дозе 40 мг/сут у больных ИБС с ГЛП позволил достичь целевого уровня ОХС через 6 и 12 нед у 34,8% и 52,2% некурящих и 25,0% и 35,0% у курящих пациентов, соответственно, однако различия между гр., очевидно, в силу их малочисленности, не достигли статистической значимости (рисунок 4).

Рис. 4 Процентное соотношение пациентов, достигших целевого уровня ОХС на фоне приема симвастатина- генерика

Результаты, представленные в таблице 3, демонстрируют также достоверное снижение концентрации ТГ в гр. некурящих пациентов через 12 нед с 1,51 до 0,92 ммоль/л (Ме), (р=0,028); причем в первые 6 нед имело место более выраженное и достоверное снижение уровня ТГ (р=0,045) по сравнению с последующими 6 нед (р=0,74). В гр. курящих пациентов уровень ТГ через 6 нед приема генерика симвастатина практически не снизился и лишь через 12 нед изменения достигли статистической значимости: медиана уровня ТГ составила 1,41 ммоль/л по сравнению с исходным значением 1,9 ммоль/л (р=0,03).

В первые 6 нед лечения в гр. некурящих пациентов целевых значений ТГ (< 1,7 ммоль/л) достигло 87% пациентов, тогда как в гр. курильщиков только 50% (р<0,05) (рисунок 5). Через 12 нед приема генерика симвастатина сохраняется статистически значимое различие по количеству пациентов, достигших целевого уровня по ТГ между гр. некурящих и курящих пациентов - 87% и 55% соответственно (p<0,04).

Рис.5 Процентное отношение пациентов, достигших целевого уровня ТГ на фоне приема симвастатина-генерика

Таким образом, показано, что за 12 нед приема Вазилипа у пациентов обеих гр. достигнуто достоверное снижение содержания в плазме крови ХС, в основном входящего в состав атерогенных ЛП, и уровня ТГ. Иными словами, получены данные о положительном влиянии симвастатина- генерика на содержание липидов сыворотки крови пациентов, сопоставимом с таковым для оригинальных статинов.

Итак, сравнительный анализ гиполипидемического действия генерика симвастатина показал, что его влияние более динамично развивается в первые 6 нед приема препарата. В то же время, курение несколько препятствует развитию гиполипидемического эффекта генерика симвастатина; по результатам 6- и 12- нед приема препарата отмечено более выраженное его положительное действие на липидный профиль некурящих пациентов. Это проявляется в большем проценте снижения содержания липидов, и в большем числе пациентов, достигших целевого уровня ОХС у некурящих пациентов, и в отсутствии достоверных изменений коцентрации ТГ в первые 6 нед приема препарата в гр. курильщиков. Однако, разница между значениями ОХС, ХС ЛНП, ХСнеЛВП, отношения ХСнеЛВП/ХС ЛВП в гр. с течением времени сокращается, и курильщики как бы «нагоняют» значениями некурящих пациентов.

Сравнительная оценка влияния симвастатина-генерика на динамику показателей ВЭМ-пробы

Спустя 12 нед лечения в гр. некурящих пациентов зафиксировано достоверное увеличение на 4% maxЧСС, достигнутой при ВЭМ (р < 0,04). В этой же гр. отмечена тенденция к увеличению max мощности выполненной нагрузки и maxДП, что свидетельствует о некотором увеличении функциональной способности миокарда (таблица 4).

Таблица 4 Показатели физической работоспособности пациентов (Mean±SD)

Показатель	1 гр. (некурящие)	2 гр. (курящие)
	исходно	через 12 нед	исходно	через 12 нед
max мощность (Вт)	96,43±22,76	103,57±21,34а	97,06±36,32	108,82±33а
maxЧСС (уд/мин)	120,38±18,75	125,24±20,46аа	120,29±22,73	120,77±16,89
maxСАД (мм рт.ст.)	184,52±24,77	190,38±23,29	180,94±29,81	191,65±24,66а
maxДАД (мм рт.ст.)	97,62±10,5	99,71±8,3	99,71±9,51	101,18±10,16
ДП (усл.ед.)	96,37±17,81	100,27±22,58	96,32±21,78	99,62±13,58
maxДП (усл.ед.)	223,34±49,25	239,86±53,95а	222,61±71,32	233,23±53,61
ИЭ	1,07±0,38	1,01±0,32	1,17±0,6	1,03±0,48
МЕ	5,47±1,19	5,76±0,97	5,23±1,58	5,71±1,41а

Примечание: а 0,05<р<0,1, аа р<0,05 достоверность между исходным значением и через 12 нед лечения. В гр. курящих пациентов достоверно значимых изменений показателей физической активности не выявлено. Однако отмечена тенденция к увеличению мах. мощности выполненной нагрузки (на 12%), maxСАД (на 6%) и max потребления кислорода миокардом - основного показателя аэробных возможностей организма, выраженного в МЕ (на 9%). Результаты, полученные при проведении пробы с ФН продемонстрировали увеличение физической активности и возрастание аэробных (перфузионных) возможностей организма, о чем свидетельствует увеличение таких показателей, как max мощность, maxЧСС, maxСАД, а также величина ДП и показатель max потребления кислорода миокардом (МЕ). Иными словами, на фоне лечения больных ИБС с ГЛП генериком симвастатина у них уже через 12 нед повышается толерантность к ФН, о чем свидетельствует достоверное улучшение показателей физической работоспособности пациентов. Полученные результаты позволяют сделать заключение о высокой эффективности и безопасности Вазилипа в дозе 40 мг/сут, в коррекции ГЛП, сопоставимой с таковой у оригинальных статинов. Действительно, у больных ИБС с ГЛП генерик симвастатина при применении в течение 12 нед в дозе 40 мг/сут демонстрирует эффективность в отношении одновременной коррекции не только повышенного уровня ОХС (в среднем, на 30,5%) и ХС ЛНП (в среднем, на 38,7%), но и ТГ (в среднем, на 32,5%), сопоставимую с таковой у оригинальных статинов. Эти обстоятельства, а также крайне благоприятное соотношение цена-качество, открывают возможность применения статинов-генериков у многих больных, которым оригинальные препараты не доступны.

ВЫВОДЫ

У больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией симвастатин-генерик Вазилип при применении в течение 12 недель в суточной дозе 40 мг вызывал значимое снижение уровня фибриногена: на 24,1% среди некурящих больных и на 39,5% - среди курильщиков. Эти данные свидетельствуют о проявлении исследуемым симвастатином эффекта, направленного на снижение тромбогенного потенциала независимо от статуса курения.

На фоне 12-недельного приема симвастатина-генерика в группе некурящих больных выявлено достоверное снижение активности фактора Виллебранда на 20,9%, которое может служить косвенным показателем улучшения функциональной активности эндотелия. Увеличение фибринолитической активности (на 10,1% с тенденцией к достоверности) также отмечено только у некурящих пациентов.

Симвастатин-генерик достоверно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию как у некурящих (на 4,8%), так и у курящих больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией (на 9,2%).

Сравнение зависимости липид-снижающей эффективности симвастатина-генерика от наличия мощного фактора риска - курения - показало, что целевых значений по уровню общего холестерина достигли 34,8% и 52,2% некурящих и 25,0% и 35,0% курящих пациентов через 6 и 12 недель соответственно, с тенденцией к достоверно более выраженному снижению уровня холестерина атерогенных липопротеидов у некурящих.

Выявлены особенности гиполипидемического действия симвастатина-генерика в зависимости от статуса курения. У некурящих пациентов основной эффект по снижению уровня холестерина и триглицеридов развивается в первые 6 недель, и к концу 12-й недели лечения показатели липидного спектра практически остаются на уже достигнутом уровне.

Курение замедляет развитие гиполипидемического эффекта препарата, что проявляется в менее выраженном снижении уровня общего холестерина (35,3 vs 42,1%), в меньшем числе пациентов, достигших его целевого уровня среди курящих (35,0 vs 52,2%) и в отсутствии достоверных изменений уровня триглицеридов в первые 6 недель приема Вазилипа в группе курильщиков при его выраженном гипотриглицеридемическом действии у некурящих. Вместе с тем, разница между показателями спектра липопротеидов к 12-й неделе лечения сокращается, и группа курильщиков по степени снижения «нагоняет» группу некурящих пациентов.

Согласно результатам велоэргометрии, терапия симвастатином вне зависимости от статуса курения сопровождалась повышением толерантности к физической нагрузке, а в группе курильщиков наметилась тенденция к увеличению максимального потребления кислорода.

Выявлена специфика действия воспроизведенного препарата симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией: независимый от статуса курения плейотропный эффект на уровень фибриногена и эндотелий-зависимую вазодилатацию, замедленный гиполипидемический эффект и неэффективность влияния препарата на активность фактора Виллебранда и фибринолиза у курильщиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты комплексной оценки гиполипидемического и ряда нелипидных эффектов симвастатина-генерика дают основание ожидать несколько отсроченное во времени наступление эффекта препарата у курящих пациентов. Это может служить обоснованием необходимости титрования дозы препарата при недостижении целевого уровня по ХС и/или ТГ не ранее, чем через 12 нед терапии.

2. Вазилип целесообразно использовать у больных ИБС с ГЛП с целью одновременной коррекции повышенного уровня ХС и ТГ крови, нарушений свертывающей системы и фибринолиза, и улучшения показателей физической работоспособности и перфузии миокарда.

3. Сочетание адекватного гиполипидемического действия с наличием ряда положительных плейотропных эффектов, а также экономический аспект позволяют говорить о целесообразности выбора Вазилипа для лечения пациентов ИБС с ГЛП.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Газданова Л.Р., Ратникова Л.А., Метельская В.А., Колтунов И.Е. Сравнительный анализ параметров системы гемостаза у курящих и некурящих больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при лечении генериком симвастатина Вазилипом. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» 20-21.11.2008. Приложение 1 к журналу «Профилактика заболеваний и укрепление здоровья» 2008, 6: 15.

2. Газданова Л.Р., Ратникова Л.А., Метельская В.А., Колтунов И.Е. Динамика основных показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при лечении Вазилипом в зависимости от статуса курения. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» 07-09.10.2008. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2008, 7 (6): 80.

3. Газданова Л.Р., Колтунов И.Е., Перова Н.В., Метельская В.А. Влияние статина-генерика на липидный спектр у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от статуса курения. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Реалии и перспективы» 06-08.10.2009. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2009, 8 (6): 80.

4. Газданова Л.Р., Метельская В.А., Колтунов И.Е., Ахмеджанов Н.М., Яровая Е.Б. Динамика показателей липидного спектра сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца при лечении симвастатином в зависимости от статуса курения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010; 9 (2): 37-42.

Размещено на Allbest.ru