Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями

Размещено на http: //www. allbest. ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

14.01.05 - Кардиология

Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями

Строева Марина Викторовна

Москва 2010

Работа выполнена в ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины” Росмедтехнологии (г. Москва).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Мамедов М. Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Бочкарева Е. В.

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Р.И.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет
Росздрава

Защита состоится «_____»____________2010 г. в ______час. на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ “Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины” по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале “ГНИЦ ПМ”

Автореферат разослан «__»__________________2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

гипертония метаболический артериальный давление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину II

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

Д - диуретики

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистенотность

КАГТ - комбинированная антигипертензивная терапия

МИ - мозговой инсульт

МИЭФ - международный индекс эректильной функции

МК - мочевая кислота

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ст - степень

ТГ - триглицериды

тД - тиазидный диуретик

тпД - тиазидоподобный диуретик

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ФР - факторы риска

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ - электрокардиография

ЭФ - эректильная функция

ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities Study

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. АГ является одним из основных ССЗ, ведущих к таким осложнениям, как: ИМ, МИ, ХСН и ХПН (Assmann G. et al., 1988; MacMahon S. et al., 1990; Walker W. et al., 1992; Kannel W., 1996). Согласно результатам эпидемиологических исследований, в России зарегистрировано ? 42 млн. больных АГ, что составляет 40% взрослого населения (Оганов Р.Г. и др., 2005). Главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска CCO. Одним из важнейших условий этого является адекватный контроль АД, т.е. достижение его целевого уровня. В популяции целевые уровни АД различны: если в основном это значение составляет <140/90 мм рт. ст., то при СД и поражении почек рекомендуется снижение его уровня <130/80 мм рт. ст. (Чазова И.Е., 2004). В настоящее время в России только 5,7% мужчин и 17,5% женщин эффективно контролируют АД (Шальнова С.А., 2006). Особенно труден эффективный контроль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО (Мамедов М.Н., 2004, Мычка В.Б., 2007). Это связано с тем, что в развитии АГ участвуют несколько патогенетических механизмов: активация САС, РААС, нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов: К, Са, Na (Небиеридзе Д.В., 2005; De Fronzo R., 1981; Munzel M. et al., 1995; Feener E., 2001). Для достижения целевого уровня АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо назначение КАГТ (Hansson L. et al., 1998). Применение ИАПФ в комбинации с Д может рассматриваться как один из вариантов перспективной терапии (Johnston D. et al., 1985). С другой стороны, метаболические эффекты АГП могут играть негативную роль в развитие ССЗ и СД. В последние годы в литературе широко обсуждаются метаболические эффекты различных классов АГП, в частности, их влияние на углеводный обмен и частоту развития СД. Padwal R. et al. (2004г.) опубликовали данные о сравнительном анализе влияния “новых/старых” АГП. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований показал, что ИАПФ и БРА по сравнению с традиционными препаратами (Д и/или в-адреноблокаторы) или плацебо снижают частоту развития СД на 27% и 23%, соответственно.

Целесообразность длительного применения Д в средне-терапевтических дозах в качестве АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями активно обсуждается. С одной стороны, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность АГТ Д, выявил снижение риска развития МИ на 38%, а ИБС - на 16% (Collins R., 1990). С другой -- широко обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов для лечения пациентов с АГ и высоким ССР из-за их негативного влияния на углеводный и липидный обмены (Kaplan N., 1988). Отдельно следует выделить тпД -- индапамид, не вызывающий нарушений углеводного и липидного обменов, т.е. являющийся метаболически нейтральным (Leonetti G., 1990). Таким образом, к числу требований, предъявляемых к АГП, относится не только эффективный контроль АД, но и их метаболическая нейтральность. С учетом необходимости длительного лечения АГП пациентов с АГ, оценка системных эффектов этих препаратов имеет важное значение.

До сегодняшнего дня остается не вполне ясным, как проявляются метаболические эффекты Д при использовании в комбинации с ИАПФ. В связи с этим, представляется актуальным проследить динамику метаболических ФР ССЗ на фоне КАГТ. Литературные данные о метаболических эффектах КАГТ малочисленны и являются предметом широкой дискуссии.

Цель исследования. Изучить антигипертензивные и метаболические эффекты двух комбинированных АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тД или тпД по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность трех АГП (Хартила, Нолипрела, Ирузида) в плане достижения целевых уровней АД у пациентов с АГ 1-2 ст. и метаболическими нарушениями.

2. Изучить динамику показателей липидного, углеводного и пуринового обменов, а также концентрации калия на фоне терапии тремя различными АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями.

3. Оценить влияние моно- и КАГТ на ЭФ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

4. Проанализировать влияние ИАПФ в моно- и КАГТ с мочегонными препаратами на ГЛЖ используя ЭКГ.

5. Оценить динамику суммарного коронарного риска на фоне различных вариантов АГТ у больных АГ и метаболическими нарушениями.

Научная новизна. Проведен анализ влияния КАГТ с фиксированными дозами ИАПФ и тД или тпД на липидный спектр крови, показатели углеводного и пуринового обменов у больных АГ и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ИАПФ.

Впервые оценено влияние ИАПФ в монотерапии и в комбинации с мочегонными препаратами на уровень суммарного коронарного риска у больных с учетом не только антигипертензивного, но и метаболического эффектов. Впервые изучено влияние КАГТ на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют оценить возможности и ограничения комбинированных АГП с участием ИАПФ и Д у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Наряду с хорошим антигипертензивным действием препаратов Нолипрел и Ирузид, данные препараты обладают слабоположительным или нейтральным метаболическим действием, что позволяет рекомендовать их для лечения больных АГ, имеющих метаболические нарушения. Представленные данные о нейтральном действии указанных препаратов на ЭФ у мужчин позволяют рекомендовать их также для терапии АГ пациентам с ЭД.

Внедрение

Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с АГ и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении Юго-Восточного административного округа города Москвы (ГУЗ «Городская больница № 49 УЗ ЮВАО города Москвы»).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах:

III Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому (Франция, 2009г.), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2009г.), VI Всероссийский форум с международным участием “Мужское здоровье” (Москва, 2010г.), Всероссийская конференция “Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010” (Москва, 2010г.), XX Европейский конгресс по артериальной гипертонии (Норвегия, 2010г.).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 38 отечественных и 127 зарубежных источников.

Работа изложена на 108 страницах печатного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 66 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. - АД ?179/109 мм рт. ст. согласно классификации по АГ ВНОК (2008г.), продолжительностью не <5 лет, в сочетании с ?1 из ниже перечисленных метаболических нарушений:

· Нарушение липидного обмена: уровень ХС ЛНП >3 ммоль/л и/или уровень ХС ЛВП <1 ммоль/л и/или уровень ТГ >1,7 ммоль/л.

· Предиабет (критерии ВОЗ, 1999г.): НТГ - уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак <7 ммоль/л, после ТТГ - 7,8-11,1 ммоль/л или высокая гликемия натощак - уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак - ?6,1 <7 ммоль/л, после ТТГ - <7,8 ммоль/л.

· Нарушение пуринового обмена - повышение уровня МК >420 мкмоль/л.

Критериями исключения являлись:

Возраст <30 и >65 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown В. (1971г.); пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; атеросклероз периферических сосудов; почечная, печеночная недостаточности; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД 1 и 2 типов; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; эндогенные психические заболевания; двусторонний стеноз почечных артерий; ангионевротический отек в анамнезе; кашель на фоне приема ИАПФ в анамнезе; подагра; диагностированная гипер- или гипокалиемия; алкогольная или наркотическая зависимость.

Клинические и инструментальные методы исследования

- стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.

- измерение АД механическим тонометром с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным интервалом, в положении сидя в покое. САД фиксировался при появлении I тона Короткова (I фаза), ДАД при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений.

- антропометрические параметры: измерение роста с точностью до 0,5 см; измерение массы тела с точностью до 0,1 кг; расчет ИМТ (индекса Кетле) как отношение массы тела в кг к квадрату роста в м; измерение ОТ с точностью до 0,5 см.

- регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, в положении лежа (аппарат SCHILLER CARDIOVIT AT-1, Швейцария).

Для диагностики ГЛЖ использовались 9 ЭКГ-критериев: Критерий Соколова-Лайона; Корнельский вольтажный индекс; Корнельское произведение; Экспонента; Корнельское регрессивное уравнение; Критерий ГЛЖ при избыточной массе тела; Максимальный модуль QRS; Балльная система Romhilt-Estes; Дополнительные критерии ГЛЖ.

Биохимические методы исследования

- забор крови из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания в пробирки «VACUETTE®» (Австрия), с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не >90 мм рт. ст., <60 с.). Сыворотку получали центрифугированием в течение 10 мин. при 3000-3500 об/мин. Для получения плазмы кровь брали в пробирки с ЭДТА и флюоридом натрия, затем центрифугировали 10 мин. при 3000 об/мин.

- содержание ОХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Abbott» (США) на автоанализаторе «Architect c8000» (США); ХС ЛВП (ммоль/л) определяли колориметрическим методом с помощью наборов фирмы «Abbott» после полианионной адсорбции из сыворотки ЛНП и ЛОНП. ХС ЛНП вычисляли по формуле Fridwald W. (1972): ХС ЛНП (ммоль/л) = ОХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛВП).

- уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе «Architect с8000» (США) гексокиназным методом с помощью наборов фирмы «Abbott» натощак и через 2 ч. ТТГ. ТТГ проводили после 12-часового голодания. После определения глюкозы крови натощак пациент выпивал 75 г. глюкозы, растворенной в 250-300 мл воды в течение 5 минут и повторно уровень гликемии исследовали через 2 часа.

- содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в сыворотке определяли натощак на автоанализаторе Immulite 2000 (США) иммунохемилюминесцентным методом с использованием наборов фирмы SIEMENS (США). За норму принимали значения от 9,3 до 29,1 мкед/мл. Индекс ИР рассчитывался по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): инсулин натощак (мкед/мл) * глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение индекса > 2,27, принимали за наличие ИР.

- уровень МК (мкмоль/л) количественно определялся ферментативным методом с уриказой (автоанализатор «Architect c8000» (США)).

- содержание калия в сыворотке крови (ммоль/л) определялся ионоселективным методом на анализаторе «Architect c8000» (США). За норму принимали значение от 3,5 до 5,5 ммоль/л.

Оценка эректильной функции. ЭФ определяли с помощью опросника МИЭФ («Международный индекс эректильной функции»), позволяющего оценить 5 компонентов половой функции (эрекция, оргазм, половое влечение, удовлетворение от полового акта и общее сексуальное удовлетворение). Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предлагается по 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 баллов - легкая степень, 12-16 баллов - умеренно-легкая степень, 8-11 баллов - умеренная степень, 5-7 баллов - тяжелая степень.

Оценка суммарного коронарного риска. Уровень суммарного коронарного риска оценивали с помощью компьютерной программы PROCAM (Германия). Данная программа позволяет прогнозировать риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин, а также у женщин в постменопаузальном периоде. Для оценки риска учитываются следующие параметры: возраст, пол, наследственная отягощенность - ИМ у ближайших родственников в возрасте <60 лет, курение, уровень CАД, наличие СД 2 типа, уровень глюкозы крови натощак, концентрации ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ в сыворотке. Низким считается риск <20%, высоким - >20%.

Протокол исследования

Исследование состояло из 5 этапов.

1 этап. Скрининг 190 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и исследование липидного спектра крови и уровня глюкозы крови натощак не более, чем за 2 мес. до включения в исследование.

2 этап. После предварительного скрининга 66 пациентов были включены в исследование. Они были опрошены с помощью опросника и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и массы тела, ОТ, АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ, определение глюкозы крови натощак и через 2 ч ТТГ, параметров липидного спектра крови, уровня МК, калия в крови, базального уровня иммунореактивного инсулина с расчетом показателя ИР по формуле НОМА IR, а также оценку ЭФ и риска развития коронарных событий в ближайшие 8 лет по программе PROCAM.

Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании, были обеспечены дневниками самоконтроля для регистрации АД, ЧСС и побочных эффектов. Предшествующая АГТ была отменена за 10 дней до включения в исследование. В течение всего периода наблюдения пациенты не должны были принимать липид-снижающие и антигипергликемические препараты, а также препараты для коррекции ЭД.

Все участники исследования были рандомизированны (с помощью специально подготовленных таблиц) в 3 группы:

· I (n=22) группа получала ИАПФ - Хартил (рамиприл). Первоначальная доза была 2,5 мг/сут., однократно утром, в дальнейшем доза титровалась до 5-10 мг/сут.

· II (n=22) группа получала комбинацию ИАПФ и тпД - Нолипрел (периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, препарат менялся на Нолипрел форте (периндоприл 4 мг /индапамид 1,25 мг).

· III (n=22) группа получала комбинацию ИАПФ и тД - Ирузид (лизиноприл 20 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, назначался Ирузид с дозой гидрохлоротиазида 25 мг (доза лизиноприла не менялась).

3 этап. С целью оценки эффективности АГТ через 1 мес. пациенты прошли промежуточный клинический осмотр с измерением ЧСС и АД. При недостижении целевых уровней АД, которые составляли для САД -- <140 мм рт.ст., для ДАД -- <90 мм рт.ст., дозы препаратов увеличивались.

4 этап. Через 3 мес. от начала терапии все пациенты прошли очередной осмотр с измерением ЧСС и АД. У пациентов, принимавших рамиприл, при недостижении целевых уровней АД дозы препарата в очередной раз увеличивались.

5 этап. Через 6 мес. от начала терапии проведено повторное обследование пациентов по схеме 2 этапа с оценкой метаболических эффектов препаратов, их антигипертензивного действия, влияния на ЭФ, и изучение динамики суммарного коронарного риска. Полностью исследование завершили 62 пациента.

Статистическая обработка.

При статистической обработке результатов использовали стандартные процедуры вариационной статистики, с применением программ Excel и SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных (средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки) вычислялись с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Для оценки эффектов лечения применяли обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM и PROC REG. Эффекты делились на непрерывные или двоичные (показатели эффективности) переменные. В качестве основных эффектов рассматривали: индивидуум, «визит», препарат и т.п. Для дисперсионного анализа применяли стандартные критерии значимости: І, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест). Доверительный интервал для показателей эффективности составлял 95%.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика гемодинамических показателей на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

Во всех трех группах исходные средние показатели САД и ДАД были сопоставимы, за исключением уровня ДАД между группами Нолипрела и Ирузида (таблица 1).

Таблица 1 Исходные показатели АД в анализируемых группах

Показатель	САД, мм рт. ст.	ДАД, мм рт. ст.
Группы
Хартил	153,31,6	92,9±0,9
Нолипрел/Нолипрел форте	152,4+1,1	92,4±0,8
Ирузид	155,5+1,5	94,5±0,7**

Примечание: **р<0,01 - достоверность различий по исходному уровню ДАД между группами

Нолипрела и Ирузида

Начиная со второго визита (через 1 мес. от начала лечения), отмечалось достоверное снижение уровня как САД (рис. 1), так и ДАД во всех 3 группах. Согласно полученным результатам, через 6 мес. терапии в группе Хартила средний уровень САД снизился в среднем на 14% (p<0,0001), в группе Нолипрела этот показатель уменьшился в среднем на 16,8% (p<0,0001), в группе Ирузида САД снизился в среднем на 16,5% (p<0,0001). .

Рис. 1 Динамика уровня САД у исследуемых пациентов

Примечание: ***p<0,001, ****p<0,0001 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

Аналогичная тенденция отмечается и по уровню ДАД (рис. 2): через 6 мес. лечения в группе Хартила отмечалось его снижение на 8,3% (p<0,0001), в группе Нолипрела ДАД снизилось на 10,3% (р<0,0001), в группе Ирузида - на 12,6% (p<0,0001).

Рисунок 2 Динамика уровня ДАД в группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями на фоне АГТ

Примечание: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

Через 6 мес. терапии целевого уровня АД в I группе достигли 76,2% (n=16) пациентов, при этом 9,5% (n=2) достигли целевого уровня АД на дозе 2,5 мг/сут., 23,8% (n=5) на дозе 5 мг/сут., 42,9% (n=9) на дозе 10 мг/сут. Во II группе целевого уровня АД достигли 80,9% (n=17) пациентов, 28,6% (n=6) из них достигли целевого уровня АД на препарате Нолипрел и 52,4% (n=11) на препарате Нолипрел форте. В III группе целевого уровня АД удалось достичь в 85% (n=17) случаев, из них 35% (n=7) получали Ирузид в дозе 20/12,5 мг и 50% (n=10) в дозе 20/25 мг.

Уровень ЧСС исходно в I группе составлял 71,8±1,2 уд/мин., во II группе - 70,5±1,0 уд/мин., в III группе - 73,9±1,6 уд/мин. Отмечалась тенденция к более высокому исходному значению ЧСС в III группе по сравнению со II. Динамика ЧСС через 6 мес. терапии в группах была недостоверна, и средние показатели в I группе составляли 73,5±1,5 уд/мин., во II группе - 72,1±1,6 уд/мин., а в III группе - 76,3±1,9 уд/мин.

Таким образом, на фоне трех видов АГТ, начиная с первого мес. лечения, основные гемодинамические показатели, такие как: САД и ДАД снижались достоверно, что позволило достичь целевых уровней АД в ? 80% случаях. Динамика ЧСС в группах была недостоверна.

Влияние АГТ на антропометрические параметры

Исходно 56 (90,3%) из 62 пациентов имели избыточную массу тела и ожирение различной степени выраженности. У 65,9% (n=40) ОТ оказалась >102см. Исходные антропометрические показатели между группами не различались. Среди мужчин с АГ и метаболическими нарушениями АГТ с использованием Хартила, Нолипрела и Ирузида на протяжении 6 мес. не повлияла на анализируемые антропометрические показатели.

Динамика показателей липидного обмена на фоне трех видов АГТ.

Анализ исходных показателей липидного обмена, включая уровень ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ХС ЛВП, продемонстрировал, что группы между собой статистически не различались (таблица 2).

Таблица 2 Показатели липидного обмена у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями до и после АГТ

Показатель	Хартил	Нолипрел	Ирузид
	исходно	после лечения	исходно	после лечения	исходно	после лечения
ОХС, ммоль/л	5,93±0,25	5,83±0,20	6,11±0,17	5,730,19**	5,67±0,22	5,64±0,20
ХС ЛВП, ммоль\л	0,99±0,06	1,16±0,07	1,15±0,05	1,28±0,06**	1,17±0,09	1,19±0,07
ХС ЛНП, ммоль\л	3,72±0,29	3,56±0,27*	3,92±0,13	3,730,15**	3,45±0,19	3,550,18
ТГ, ммоль\л	2,24±0,27	2,42±0,43	2,10±0,26	1,58±0,18	2,31±0,22	1,95±0,16*

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

6-месячная АГТ Хартилом привела к достоверному снижению ХС ЛНП, терапия Ирузидом - к снижению уровня ТГ, а терапии Нолипрелом - к снижению уровня ОХС, ХС ЛНП и повышению уровня ХС ЛВП. Сравнительный анализ после 6-месячного курса терапии не выявил достоверных различий между группами моно- и КАГТ по всем параметрам липидного спектра. Следует отметить также, что, несмотря на нейтральное влияние Хартила на уровень ХС ЛВП, 6-месячная АГТ этим препаратом привела к нормализации уровня ХС ЛВП в I группе.

Изменения показателей углеводного обмена на фоне 6-месячной АГТ ИАПФ и Д. До начала АГТ концентрация глюкозы в плазме венозной крови как натощак, так и после ТТГ, не различалась в I, II и III группах пациентов.

Через 6 мес. терапии уровень глюкозы крови натощак и через 2 ч после углеводной нагрузки практически не изменился в группах пациентов, получавших Хартил и Ирузид, тогда как в группе Нолипрела отмечалась тенденция к снижению уровня постпрандиальной глюкозы (таблица 3).

 Таблица 3 Изменения уровня глюкозы крови натощак и после ТТГ в 3 группах пациентов

Группы	Глюкоза натощак, ммоль/л	Глюкоза после ТТГ, ммоль/л
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Хартил	5,750,19	5,880,21	6,370,42	5,980,37
Нолипрел	5,920,17	5,870,13	6,290,38	5,450,32
Ирузид	5,920,18	6,100,18	6,160,39	6,200,43

Исходный уровень иммунореактивного инсулина натощак, а также индекс ИР по НОМА IR были сопоставимы в исследуемых группах. На фоне проведенной терапии с применением различных АГП эти показатели практически не изменились (рис. 3). Во II группе пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак исходно был 12,41,2 мкед/мл, после лечения - 12,31,6 мкед/мл, а в III группе - 14,01,1 мкед/мл и 13,01,2 мкед/мл, соответственно. В I группе пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак достоверно снизился на 11% - исходно был 12,70,9 мкед/мл, после курса терапии - 10,91,0 мкед/мл (p<0,05).

Рис 3 Изменение концентрации иммунореактивного инсулина натощак на фоне АГТ у исследуемых пациентов

Примечание: * p<0,05 - достоверность различия по сравнению с исходным уровнем. Среди пациентов, получавших Хартил отмечалась тенденция к снижению индекса ИР HOMA IR (3,6±0,3 до лечения и 2,9±0,3 после лечения). У пациентов, принимавших ИАПФ с одним из Д, индекс ИР не подвергся изменениям. Во II группе индекс ИР HOMA IR до исследования составил 3,0±0,4, после курса терапии - 3,2±0,4, а в III группе индекс ИР до лечения был 3,8±0,3, после лечения - 3,6±0,4. Через 6 мес. терапии по всем показателям углеводного обмена не было различий между I группой и II и III группами.

Таким образом, на фоне монотерапии ИАПФ отмечается снижение уровня иммунореактивного инсулина, а также имеется тенденцию к снижению ИР. Монотерапия ИАПФ, также как и терапия ИАПФ в комбинации с Д оказывает нейтральное влияние на гликемию натощак и через 2 ч при проведении ТТГ. Влияние АГТ на показатели пуринового обмена и концентрацию калия у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Исходно, в зависимости от группы от 14% до 35% пациентов, включенных в исследование, имели повышенный уровень МК в крови. Средние значения МК до лечения достоверно различались между II и III группами (p<0,01) (таблица 4). Через 6 мес. терапии с применением Хартила и Нолипрела уровень МК не изменился, в то время как 6-месячная терапия с применением Ирузида ассоциировалась с тенденцией к снижению МК в крови на 6%. В конце лечения сохранялось различие по уровню МК между II и III группами, а также появилась тенденция к увеличению содержания МК в I группе по сравнению с II группой.

Таблица 4 Уровни МК до и после терапии в трех группах исследуемых пациентов, принимавших АГП

Группы	МК, мкмоль/л
	До лечения	После лечения
Хартил	363,4±21,1	370,9±23,7
Нолипрел	328,7±18,6	317,1±17,9
Ирузид	393,2±13,3**	367,6±16,3

 Примечание: ** p<0,01 - достоверность различий между исходными уровнями МК в группах Нолипрела и Ирузида

Таким образом, терапия Хартилом, Нолипрелом и Ирузидом по влиянию на уровень МК оказалась нейтральной. Однако в группе Ирузида отмечалась тенденция к снижению уровня МК в крови.

Концентрация калия в крови в трех группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями исходно была сопоставима и находилась в пределах референсных значений. После проведенной терапии с применением различных режимов АГТ уровень калия не подвергся изменениям (таблица 5).

Таблица 5 Концентрация калия в крови в группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, принимавших АГП

Группы	Концентрация калия в крови (ммоль/л)
	До лечения	После лечения
Хартил	4,35±0,11	4,52±0,08
Нолипрел	4,54±0,09	4,35±0,05
Ирузид	4,35±0,08	4,53±0,10

Таким образом, ни ИАПФ, ни комбинации ИАПФ с Д не оказывали значимого влияния на концентрацию калия в крови через 6 мес. АГТ.

Оценка влияния АГТ на ЭФ у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями

Согласно результатам опроса по шкале МИЭФ часть мужчин с АГ и метаболическими нарушениями на момент включения в исследование имели ЭД различной степени тяжести (рис. 4). У пациентов, принимавших Хартил и Ирузид, ЭД диагностировали в 38% и 45% случаев, соответственно, тогда как в группе пациентов, проходивших курс терапии Нолипрелом, ЭД исходно была выявлена у 71% мужчин. Оценка степени выраженности ЭД показывает, что большинство мужчин во II группе имели легкую ее степень (52%), аналогичные данные получены и в I группе мужчин (23,8%), тогда как в III группе исходно в 25% случаев обнаружена умеренно-легкая степень ЭД.

Рис 4 Исходная ЭД среди мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

В целом, средние значения индекса ЭФ исходно в группах не различались. АГТ на протяжении 6 мес. с применением ИАПФ как в монотерапии, так и в комбинации с двумя различными Д, достоверно не повлияла на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями (таблица 6).

Таблица 6 Средние показатели ЭФ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями на фоне АГТ

Группа	ЭФ по опроснику МИЭФ, баллы
	До лечения	После лечения
Хартил	20,5±1,2	20,5±1,3
Нолипрел	19,9±0,8	19,6±0,9
Ирузид	19,8±1,3	19,7±1,4

Таким образом, 6-месячная АГТ с применением ИАПФ в монотерапии и в сочетание с Д не повлияла на ЭФ больных с АГ и метаболическими нарушениями, и различия между двумя этими видами терапии отсутствовали.

Динамика ГЛЖ по данным ЭКГ на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

В настоящей работе было изучено влияние АГТ тремя различными препаратами на ГЛЖ. Исходно в I группе было выявлено 61,9% случаев ГЛЖ, во II группе - 38,1%, в III группе - 55% (таблица 7). Через 6 мес. терапии не было выявлено достоверной динамики случаев ГЛЖ в 3-х группах.

Таблица 7 Распространенность ГЛЖ в трех группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями исходно и в конце исследования

Группа	До лечения	После лечения
Хартил	13 (61,9%)	13(61,9%)
Нолипрел	8(38,1%)	10(47,6%)
Ирузид	11(55%)	8(40%)

Анализ динамики амплитуд зубцов комплекса QRS и длительности интервалов показал, что их показатели до и после лечения оказались в пределах референсных значений. Однако через 6 мес. терапии в группе Хартила отмечалось достоверное снижение следующих параметров: амплитуда зубца R в отведении aVF на 0,04±0,08мВ (p<0,05), амплитуда S в aVF на 0,02±0,04мВ (p<0,05); в группе Нолипрела амплитуда R отведении aVF уменьшилась на 0,05±0,12мВ (p<0,05), амплитуда S в отведении V1 на 0,11±0,25мВ (p<0,05), амплитуда S в V4 на 0,07±0,15мВ (p<0,05); в группе Ирузида снижение амплитуды RI на 0,11±0,22мВ (p<0,05), амплитуда R в aVL на 0,06±0,13мВ (p<0,05), амплитуда S в aVL увеличилась на 0,02±0,04мВ (p<0,05), ось вектора Т увеличилась с 25,5±15,5 градусов от исходного до 33,7±13,7 градусов в конце лечения (p<0,05).

Динамика суммарного коронарного риска на фоне 6-месячной АГТ тремя видами препаратов

Анализ суммарного коронарного риска в ближайшее 8 лет, оцененного по программе PROCAM, в 3 группах больных с АГ и метаболическими нарушениями продемонстрировал, что ?50% пациентов до начала исследования имели его высокое значение (>20%). В I группе у 47,6% мужчин выявлен высокий коронарный риск, во II группе высокий коронарный риск имел место у 57% пациентов, а в III группе у каждого третьего (35%) коронарный риск был >20%. Исходно в I группе средний уровень суммарного коронарного риска составил 23,5±4,4%, во II группе - 22,9±4,4%, а в III группе - 22,9±3,8%.

По завершению исследования во всех 3 группах отмечается достоверное снижение суммарного коронарного риска. В группе Хартила отмечено относительное снижение коронарного риска на 27% - после лечения его уровень составил 16,3±3,3% (р<0,01). У пациентов, получавших Нолипрел, риск уменьшился на 30% (р<0,001), и составил 15,9±3,9% после 6 мес. лечения. В группе Ирузида, также статистически значимо снизился коронарный риск на 23%, и после терапии его значение составило в среднем 17,6±2,8% (p<0,01) (рис. 5).

Рис 5 Изменение коронарного риска на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

Примечание: **p<0,01, ***p<0,001 - достоверность различий по сравнению с исходным показателем

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты работы, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение: у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями КАГТ с применением фиксированных доз ИАПФ и Д оказывает хороший антигипертензивный эффект и отрицательно не влияет на метаболические параметры.

Комбинация ИАПФ с Д способствует увеличению вероятности достижения целевых уровней АД. Ступенчатое титрование дозы ИАПФ при монотерапии и в комбинации с одним из двух Д привело к достижению целевых уровней АД у 76% пациентов в группе Хартила, у 81% - в группе Нолипрела и у 85% - в группе Ирузида.

Возможный отрицательный метаболический эффект Д, вероятно, нивелируется за счет слабоположительного действия ИАПФ. В ходе исследования отмечалось достоверное снижение содержания ХС ЛНП не только в группе пациентов, принимавших Хартил, но и у лиц, получавших Нолипрел. В группе Нолипрела, также, отмечается увеличение и ХС ЛВП. Комбинация лизиноприла с тД гидрохлоротиазидом, доза которого была увеличена до 25 мг/сут., способствовала статистически значимому уменьшению концентрации ТГ в крови у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, при этом ХС ЛНП и ХС ЛВП практически не изменились. Сравнительный анализ групп в конце терапии не выявил достоверных различий между группой монотерапии и группами комбинированной терапии

АГТ с применением ИАПФ в комбинации с Д так же, как монотерапия ИАПФ, не имела негативного влияния на показатели углеводного и пуринового обменов. В ходе исследования концентрация калия в крови у пациентов также не изменилась. ЭФ у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями также не изменилась после курса 6-месячной терапии, как в группе пациентов, принимавших ИАПФ, так и в группах КАГТ ИАПФ с Д.

Исследование не показало влияния как моно-, так и КАГТ на ГЛЖ, оцениваемую по ЭКГ. Однако, во всех трех группах отмечалось снижение ряда амплитуд зубцов комплекса QRS в конце 6 мес. лечения, что ассоциируется с уменьшением ГЛЖ.

Хорошее антигипертензивное действие в сочетании со слабоположительным и нейтральным метаболическим эффектом способствовало статистически значимому снижению прогнозируемого риска коронарных осложнений во всех группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.

Таким образом, при наличии АГ и метаболических нарушений для достижения целевых уровней АД можно использовать комбинированные АГП с фиксированными дозами ИАПФ и Д. Подобная терапия, оказывая нейтральный или слабоположительный метаболический эффект, позволяет снизить риск развития коронарных осложнений у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями.

Выводы

1. Монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (Хартилом) и терапия комбинированными препаратами с фиксированными дозами ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и индапамида (Нолипрелом) или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и гидрохлоротиазида (Ирузидом) способствует достоверному снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией 1-2 степени и метаболическими нарушениями. Статистический анализ не выявляет значимой разницы между двумя режимами антигипертензивной терапии.

2. Шестимесячная антигипертензивная терапия, со ступенчатым увеличением доз ингибитора ангиотензин-превращающего фермента - Хартила, комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и индапамида - Нолипрела, комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и гидрохлоротиазида - Ирузида, приводит к достижению целевых уровней артериального давления у большинства пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями: у 76,2%, у 80,9%, у 85% пациентов, соответственно.

3. Антигипертензивная моно- и комбинированная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и диуретиками оказывает слабоположительное влияние на показатели липидного спектра крови: Хартил способствует статистически значимому снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности; Нолипрел достоверно снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности; Ирузид приводит к снижению концентрации триглицеридов в крови. По влиянию на липидный спектр крови между монотерапией и комбинированной терапией не выявлено достоверных различий.

4. Комбинации фиксированных доз диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента не оказывают негативного влияния на показатели углеводного обмена, такие как: гликемия натощак, гликемия после теста толерантности к глюкозе, базальный уровень иммунореактивного инсулина и индекс инсулинорезистентности HOMA IR и сопоставимы с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента. У больных с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями монотерапия Хартилом приводит к снижению уровня базального инсулина на 11%.

5. Антигипертензивная комбинированная терапия, в состав которой входят ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, тиазидный или тиазидоподобный диуретики, не ухудшает обмена калия и мочевой кислоты у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ингибитором ангиотензин-превращающего фермента.

6. Комбинированная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и диуретиками, так же, как и монотерапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, не ухудшает эректильную функцию у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.

7. Шестимесячная монотерапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента - Хартилом, так же, как терапия комбинированными препаратами - Нолипрелом или Ирузидом не приводит к достоверным изменениям гипертрофии миокарда левого желудочка, оцениваемой по электрокардиографическим критериям.

8. Под воздействием как монотерапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, так и комбинированной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в сочетании с диуретиками, достоверно снижается риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями: Хартил - на 27%, Нолипрел - на 30%, Ирузид - на 23%.

Практические рекомендации

- У мужчин с АГ 1-2 ст. и метаболическими нарушениями для достижения целевых уровней АД может использоваться как монотерапия ИАПФ, так и КАГТ с применением ИАПФ и Д.

- Хорошие антигипертензивное и слабоположительное или нейтральное метаболическое

действия комбинированных препаратов с фиксированными дозами ИАПФ и тпД или тД позволяет их применять у пациентов с АГ в сочетание с метаболическими нарушениями.

- У мужчин с АГ и ЭД для снижения АД могут применяться комбинированные АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тпД или тД.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мамедов М.Н., Строева М.В. На что можно рассчитывать при использовании ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и ранними нарушениями углеводного обмена: уроки исследования DREAM. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2008; №1: 87-90.

2. Строева М.В., Мамедов М. Н. Прогностическая значимость метаболических эффектов антигипертензивных препаратов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9(2): 80-85.

3. Строева М.В., Муромцева Г.А., Шерешкова Н.С., Мамедов М.Н. Влияние ингибиторов АПФ в комбинации с диуретиками на ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка. Материалы конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010» (24-25 мая 2010г.). Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010; 4 (9): 37.

4. Строева М.В., Муромцева Г.А, Шерешкова Н.С., Мамедов М.Н. Динамика амплитуд и длительностей параметров ЭКГ при лечении ингибиторами АПФ мужчин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями. Материалы Российского национального конгресса кардиологов - 2010 (5-7 октября 2010г.). Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010; 9(6): 317.

Размещено на Allbest.ru