Часто болеющие дети: микроэкологическое обоснование подходов к лечению и реабилитации

Размещено на http://www.allbest.ru/

18

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Часто болеющие дети: микроэкологическое обоснование подходов к лечению и реабилитации

Хлынина Юлия Олеговна

Волгоград 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Крамарь Любовь Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, зав.кафедрой педиатрии и неонатологии ФУВ

профессор

Гавриков Леонид Константинович

доктор медицинских наук,

зав. кафедрой детских

инфекционных болезней, профессор

Кокорева Светлана Петровна

Ведущая организация ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «____» ___________2012 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России по адресу 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «____» _________ 2012 года.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфекции дыхательных путей остаются серьезной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью (особенно среди детского населения) и наносимым ими экономическим ущербом, как отдельным лицам, так и обществу в целом (С.Г. Горбунов и соавт., 2002; С.П.Кокорева и соавт., 2008).

Наибольшую актуальность проблема ОРЗ приобретает в педиатрической практике, что связано как с их значительным удельным весом в структуре детской смертности, так и высоким риском развития серьезных осложнений (Л.И. Ильенко и соавт., 2008). Именно поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует национальным органам здравоохранения и научно-исследовательским коллективам обратить первоочередное внимание на внедрение в практику действенных мер профилактики и эффективной терапии острых респираторных инфекций у детей (А.А. Баранов, 2004).

В зависимости от возраста и социально-бытовых условий часто болеющие дети составляют до 70 % детской популяции. Повторные и тяжело протекающие ОРЗ неблагоприятно влияют на состояние здоровья детей, приводят к срыву адаптации основных функциональных систем организма (Н.А.Коровина и соавт., 2010).

В настоящее время патогенетической основой повторных респираторных заболеваний у детей различного возраста считают преходящие нарушения иммунологической реактивности, развивающиеся на фоне дисфункции других адаптационных систем организма и изменения всего гомеостаза (В.В. Бережной, 2004).

Доказано, что нормальная симбионтная микрофлора является одним из ведущих регуляторных факторов, обеспечивающих адаптацию ребенка к условиям жизни, поддержание гомеостаза, морфофункциональное созревание иммунной системы и становление нейроэндокринной регуляции иммунного ответа. В то же время нарушения микробиоты у детей неизбежно отражаются на их развитии, состоянии здоровья и резистентности. При этом дисбиотические изменения в составе микробиоценозов основных биотопов организма (толстый кишечник и верхние дыхательные пути) являются предвестниками изменений в физиологическом статусе, связанных с хронической интоксикацией, аллергизацией, развитием метаболических расстройств, тканевой гипоксии, иммунных и нейрогуморальных нарушений (А.И. Хавкин, 2009).

Формирование полноценных представлений о значимости дисбиозов в предрасположенности к частым ОРЗ и их длительному течению является необходимым условием для разработки эффективных методов профилактики и обоснования нового подхода к реабилитации, основанного на последовательной, комплексной коррекции микроэкологического статуса ребенка. микроэкологический нарушение дыхательный антибиотик

Цель исследования: оптимизация лечения детей из группы часто и длительно болеющих с использованием методов коррекции микроэкологических нарушений слизистых оболочек верхних дыхательных путей и кишечника.

Задачи исследования

1. Дать клинико-лабораторную характеристику группы часто болеющих детей.

2. Установить особенности микробиоценоза слизистых оболочек верхних дыхательных путей и кишечника ЧБД, определить частоту и степень тяжести микроэкологических нарушений.

3. Выявить основные закономерности формирования микробиоценоза слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника ЧБД.

4. Изучить чувствительность выделенных условно-патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам различных групп.

5. С учетом установленных изменений разработать схему коррекции выявленных микроэкологических нарушений, направленную на восстановление колонизационной резистентности открытых биотопов.

6. Дать оценку клинической и микробиологической эффективности предложенной схемы лечения.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное изучение микроэкологических параметров открытых биотопов тела (слизистых оболочек верхних дыхательных путей и кишечника) детей из группы часто и длительно болеющих. Показано, что в их составе происходят не только качественные и количественные, но и структурные изменения, при этом в процесс вовлекаются все слизистые оболочки.

Впервые установлено, что дисмикробиоценотические нарушения регистрируются у всех (100%) ЧБД, при этом на слизистых оболочках верхних дыхательных путей они носят преимущественно тяжелый характер.

Показано, что микробиота верхних дыхательных путей и кишечника ЧБД представляет собой патоценоз с доминированием условно-патогенных видов. Развитие микроэкологических нарушений во всех биотопах протекает по общим закономерностям: в результате снижения доминирования и значимости индигенной симбиотической флоры нарушается контроль за составом условно-патогенных микроорганизмов.

Процессы колонизации условно-патогенными бактериями происходят на фоне резкого угнетения или полного исчезновения нормальных симбионтов, обеспечивающих колонизационную резистентность. У детей из группы ЧБД установлены изменения архитектоники микробиоценоза, проявляющиеся полной сменой доминирующих видов. Это приводит к снижению колонизационной резистентности, увеличению частоты респираторных заболеваний и более частому присоединению гнойно-бактериальных осложнений.

Установлено, что УПБ, обитающие на открытых биотопах, у Ѕ детей представлены поликомпонентными разновидовыми ассоциациями и имеют высокие уровни резистентности к антибактериальным препаратам.

Впервые предложен и апробирован патогенетически обоснованный метод коррекции выявленных нарушений, позволяющий существенно улучшить микроэкологические параметры открытых биотопов, позволяющий снизить частоту развития ОРЗ и уменьшить частоту бактериальных осложнений и курсов антибактериальной терапии у ЧБД.

Научно-практическая значимость работы

Автором обоснована концептуальная модель трансформации биоценозов открытых биотопов слизистых оболочек респираторного тракта и кишечника ЧБД, которая может быть использована с диагностическими и прогностическими целями при наблюдении за детьми, принадлежащими к данной диспансерной группе. Полученные автором результаты легли в основу обоснования и внедрения в практику методики комплексного подхода к реабилитации часто болеющих детей.

Положения, выносимые на защиту

1. Группа, наблюдаемая в поликлинике как часто и длительно болеющие дети (2б диспансерного наблюдения), неоднородна по своему составу. Число «истинно» часто и длительно болеющих составляет около половины всех наблюдаемых, тогда как 50 % могут быть отнесены к 3 диспансерной группе как имеющие различные виды хронической патологии и требующие наблюдения и лечения у профильных специалистов.

2. Формирование ребенка, склонного к частым респираторным заболеваниям, начинается с антенатального периода. У детей, принадлежащих к группе ЧБД, в анамнезе отмечается сочетание множества неблагоприятных медико-социальных факторов.

3. Частые респираторные заболевания приводят к нарушению колонизационной и неспецифической резистентности, возникновению тяжелых микроэкологических сдвигов на слизистых оболочках верхних дыхательных путей и кишечника. У преобладающего большинства они характеризуются дисбактериозом 2 и 3 степени тяжести и проявляются формированием патологических биоценозов с доминированием условно-патогенных микроорганизмов.

4. Развитие микроэкологических нарушений во всех биотопах протекает по общим закономерностям: в результате снижения доминирования и значимости индигенной симбиотической флоры нарушается контроль за составом условно-патогенных видов.

5. В микробиоценозах ЧБД установлена полная смена доминирующих видов, при этом индексы доминирования и экологической значимости облигатной микрофлоры резко уменьшаются, а условно-патогенных видов - увеличиваются, что свидетельствует о полной структурно-иерархической перестройке бактериального сообщества.

6. Реабилитация детей из группы ЧБД должна включать не только общеукрепляющие мероприятия, но и микроэкологическую коррекцию. Комплексный подход к оздоровлению ЧБД позволяет снизить частоту развития ОРЗ, уменьшить число бактериальных осложнений и курсов антибактериальной терапии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2008); 55-ой юбилейной региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета «Современная инновационная медицина-населению Волгоградской области» (Волгоград, 2008); 67-ой открытой научно-практической конфереции молодых ученых и студентов (Волгоград, 2009); 70 открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2012); научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2009); VII, IX и X общероссийских Конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2008, 2010, 2011).

Внедрение в практику

Методика комплексного подхода к реабилитации часто болеющих детей, обоснованная результатами проведенных исследований включена:

1. В материалы лекций и практических занятий на кафедре детских инфекционных болезней Волгоградского государственного медицинского университета.

2. По результатам работы издано информационно-методическое письмо для практических врачей «Профилактика пневмококковой инфекции у часто и длительно болеющих детей» (Волгоград, 2011), методические рекомендации «Часто болеющие дети: современные подходы к лечению и реабилитации» (Волгоград, 2011), учебное пособие «Микроэкология пищеварительного тракта. Дисбактериоз, методы лечения, профилактика» (Волгоград, 2011).

3. Полученные результаты легли в основу 2 рационализаторских предложений: «Метод оздоровления часто болеющих детей с использованием микробиоценозсберегающей технологии коррекции микрофлоры слизистых оболочек» (№ 17 от 29.06.2012); «Способ санации бактерионосителей Staphylococcus aureus» (№ 18 от 29.06.2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 14 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых Перечнем ВАК Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 166 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 28 рисунками, и состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 210 источников, из которых - 149 отечественных и - 61 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Первоначально в исследование было включено 148 детей в возрасте от 3 до 7 лет, отвечающих критериям принадлежности к группе часто болеющих (А.А. Баранов, В.Ю. Альбицкий, 1986). Дальнейшее углубленное клинико-лабораторное обследование позволило 72 из них отнести к «истинно» часто болеющим, 76 - к имеющим хроническую соматическую патологию. Таким образом, в основную группу вошло 72 ребенка от 3 до 7 лет, контрольную составили 30 человек того же возраста, периодически (не более 3 раз в год) переносящих острые респираторные заболевания, не имеющих хронических соматических заболеваний (1 группа здоровья).

При включении детей в группы наблюдения учитывали частоту возникновения острых респираторных инфекций, перенесенных в течение года, предшествующего обследованию, их длительность, тяжесть течения и наличие осложнений, необходимость назначения антибактериальных препаратов. Основным критерием включения в группу был инфекционный индекс (ИИ), определяемый как соотношение суммы случаев ОРЗ в течение года к возрасту ребенка (О.В. Зайцева, 2004). У эпизодически болеющих детей он составил 0,2±0,03, а у детей из группы ЧБД - 2,8±0,02 (р?0,05).

У всех наблюдаемых проводили анализ карт истории развития ребенка (учетная форма №112/у) и медицинских карт (форма №026/у), осуществляли подробный сбор анамнеза, оценивали общее состояние и физическое развитие, результаты осмотра специалистов, сведения о профилактических прививках. Все дети проходили общеклиническое обследование, включающее общие анализы крови и мочи, копрограмму, иммунологическое исследование первого уровня, вирусологическое исследование на герпетические вирусы (простого герпеса 1и 2 типов, ЦМВ, Эпштейн-Барра, ПЦР исследование отделяемого из носоглотки на микоплазмы и хламидии). Исследовали показатели периферической крови (гемоглобин, лейкоциты, палочкоядерные нейтрофилы, сегментоядерные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты, скорость оседания эритроцитов). Определялся уровень иммуноглобулинов классов А, М, G, в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

В соответствии с целью работы у всех детей основной и контрольной проводилось микробиологическое исследование качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, слизистых оболочек передней трети носовых ходов и ротоглотки. Обследование выполнялось в период клинического благополучия, но не ранее 4 недель после завершения приема антибактериальных препаратов и средств, относящихся к группе пробиотиков.

Забор материала и исследование качественного и количественного состава микрофлоры слизистых оболочек проводили по общепринятым методикам (приказ МЗ №535 «Об унификации микробиологических методов исследования, применяемых в клинико-бактериологических лабораториях лечебно-профилактических учреждений», 1985). Количество микроорганизмов выражали в логарифмах колониеобразующих единиц на тампон (КОЕ/т). Изучение чувствительности выделенных изолятов к антибактериальным препаратам осуществляли диско-диффузионным методом в соответствии с «Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» со стандартными наборами дисков (МУК 4.2.1890-04 МЗ РФ, 2004).

При анализе микрофлоры слизистых оболочек полости рта и носовых ходов учитывали количество и видовой состав грамнегативных и грампозитивных анаэробных бактерий и грибов рода Candida.

Изучение микробиоценоза кишечника проводили по методикам, приведенными в Отраслевом стандар-те «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (МУ 91500.11.0004-2003). Оценку микробиоценоза осуществляли с использованием метода количественного учета видов и вариантов микроорганизмов, входящих в его состав (И. Б. Куваева, 1991; В. В. Тец, 1997).

Для раскрытия закономерностей формирования микрофлоры был использован общеэкологический подход, позволяющий осуществить описание сообществ, составляющих биотический компонент экосистемы. Значимость каждого вида в сообществе оценивали, используя показатели численности и частоты встречаемости (Р. Уиттекер, 1980), типологию доминант определяли по методике С.И. Сытник (1988), степень доминантности и встречаемость определенных типологических групп микроорганизмов - по методу М.Б. Наткевичайте-Иванаускене (1985).

Оценку клинической эффективности предложенной схемы лечения рассчитывали по формуле:

К(%) = [N₁(%) - N₂(%)] / N₁(%), где К (%) - коэффициент эффективности (снижение показателя в опытной группе по сравнению с контрольной); N₁ - показатель контрольной группы; N₂ - показатель опытной группы (Б.С. Бессмертный, Л.Б. Хейфиц, 1963).

Показатель К определяли для следующих параметров: количество эпизодов ОРЗ; количество случаев осложнений со стороны верхних и нижних дыхательных путей; число курсов антибактериальной терапии.

Кроме того рассчитывали индекс резистентности - соотношение случаев перенесенных острых заболеваний к числу месяцев наблюдения.

Статистический анализ полученных результатов осуществляли по общепринятым методикам на компьютере в операционной среде Windows XP. Математическая обработка выполнялась по стандартным статическим алгоритмам с применением лицензионной программы STATISTICA в среде Microsoft Excel. Вычислялись следующие показатели: средняя арифметическая (М), средняя ошибка средней арифметической (m), среднеквадратическое отклонение (). Достоверность значений средних величин определялась с использованием критерия t Стьюдента. Значимость различий относительных величин проверяли с использованием критерия ². Наличие связи между изучаемыми признаками и явлениями устанавливали с использованием коэффициентов парной и множественной корреляции (r).

Обсуждение результатов исследования

Частые ОРЗ в течение года являются основным критерием отнесения детей к категории ЧБД. Анализ заболеваемости показал, что пациенты основной группы за год, предшествующий обследованию, переносили от 7 до 10 и более эпизодов (в среднем 7,5±1,1), тогда как в группе сравнения болели в 3 раза реже - 2,2±0,8 (p<0,05). Длительность одного случая заболевания в основной группе в 1,5 раз превышала показатели группы сравнения, при этом достоверно чаще заканчивались присоединением гнойно-бактериальных осложнений. Все это обусловливало высокую частоту госпитализации в стационар (1,4±0,5) и необходимости назначения антибактериальных препаратов (2,5±0,8), при этом у половины наблюдаемых пациентов (49,1%) они применялись неоднократно (рис.1).

Рис. 1. Характеристика течения ОРЗ у детей из наблюдаемых групп.

Оценка перинатальных факторов показала, что 12,6% матерей детей основной группы имели хронические заболевания, при этом во всех случаях регистрировалось их обострение во время беременности. Неблагоприятные исходы предыдущих беременностей отмечались у 28,2%, гестоз I половины - у 12,6%, гестоз II - у 7,04%, анемия - у 26,7%, угроза прерывания - у 18,3%, при этом ОРЗ во время беременности перенесли 18 женщин (25,3%) .

В группе сравнения ряд изучаемых факторов риска также имели достаточно высокую частоту встречаемости: хронические заболевания материи регистрировались в 6,6%, токсикоз II половины беременности - в 6,6%, анемия - в 23,3%, ОРЗ - 20,0%. Таким образом, несмотря на то, что в целом патология периода беременности в группе сравнения была все же ниже, значимых различий в анализируемых показателях установлено не было. Данный факт скорее отражает общие неблагоприятные тенденции в здоровье женской популяции.

Было установлено, что частота родов путем кесарева сечения у матерей ЧБД была многократно выше, чем в группе сравнения - 58,3 и 16,6% соответственно. При этом такие акушерские осложнения, как слабость родовой деятельности (22,2%), преждевременное излитие околоплодных вод (9,7%) регистрировались только в основной группе. С обвитием пуповины ЧБД рождались чаще (19,4% против 6,6%), тогда как частота встречаемости преждевременных и стремительных родов в обеих группах находилась на одном уровне. В группе ЧБД только 29,2% детей были приложены к груди в родильном зале, тогда как в группе сравнения таковых было абсолютное большинство - 93,3%. Ранний перевод на адаптированные молочные смеси регистрировали у 51,8% ЧБД, что достоверно было выше, чем во второй группе (16,6%).

Совокупность комплексного воздействия неблагоприятных факторов перинатального периода приводила к тому, что уже в периоде новорожденности инфекционные заболевания отмечались у 47,2%, на первом году жизни - у 70,8% детей из основной группы, что было значительно выше, чем в группе сравнения - 3,3% и 13,3% соответственно. Все это свидетельствует о том, что формирование категории ЧБД начинается с антенатального периода.

Различные нарушения физического развития регистрировались суммарно у 61,1% обследованных первой группы, при этом дефицит массы тела I степени - в 31,9%, II степени - в 11,2%, избыток массы тела I степени - в 6,9% наблюдений. В группе сравнения значимых отклонений в этих показателях установлено не было.

Дети, посещающие дошкольные детские образовательные учреждения, относятся к категории максимального риска заражение ОРЗ. Согласно полученным нами данным, число организованных детей в группе ЧБД составляло 49 человек (68,1%), причем больше половины из них (47,2%) начали посещение дошкольного учреждения до 2-х летнего возраста. В группе сравнения только 14 (46,6%) обследуемых были организованными.

При анализе состояния лимфатической системы было установлено, что у всех (100%) детей, подверженных частым респираторным заболеваниям, выявлялась лимфоаденопатия с преимущественным увеличением шейной группы узлов, величина которых была весьма значительной и достигала IV степени. В группе сравнения этот симптом регистрировали у 56,6% человек.

В общем анализе крови у 1/3 (37,5±2,9%) детей первой группы обнаруживалась анемия легкой степени, у 66,6±0,9 % - лейкопения, у 16,6±0,8% - лейкоцитоз (в группе сравнения эти показатели составили 13,3±1,1, 6,6±0,5 и 10,0±0,6% соответственно)(p<0,05). В лейкоцитарной формуле эозинофилия и лимфоцитоз обнаруживались более чем в половине случаев - 54,1% и 56,9%. У эпизодически болеющих наблюдаемых показатели гемограммы находились в пределах возрастной нормы. При оценке результатов иммунологического обследования значимых изменений по группам выявлено не было. Так у 63,8% детей основной группы выявляли умеренное увеличение количественного уровня Т-лимфоцитов, у 73,6% - снижение В-лимфоцитов. На напряженность гуморального ответа указывало снижение уровня сывороточного IgA примерно у половины детей (51,3%). Эти изменения носили достоверный характер по сравнению с показателями группы сравнения, однако укладывались в возрастные коридоры нормы.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у детей из группы ЧБД имеются как социально-гигиенические, так и медицинские предпосылки для развития частых респираторных заболеваний, которые начинают накапливаться уже с антенатального периода.

При исследовании микрофлоры носовых ходов было обнаружено резкое угнетение основных симбиотических видов, формирующих биоценоз: эпидермальных (с 73,3% у здоровых детей до 19,1% в группе сравнения) и сапрофитических стафилококков (26,5% и 18,1% соответственно). Установлено повышение частоты встречаемости S.haemolyticus - 27,7% (3,3% во 2-ой группе), а у 68,1% носовые ходы были колонизированы S.aureus, что в 4 раза превысило показатели группы сравнения (16,6%). Плотность популяции данных бактерий в носовых ходах достоверно увеличилась, составляя lg 3,5±0,88 КОЕ/т (в контрольной группе lg 3,0±0,79 КОЕ/т., р<0,05), при этом в основном за счет высокой обсемененности гемолитическими видами - S.aureus (lg 3,2±0,19 КОЕ/т.) и S.haemolyticus (lg 2,9±0,69 КОЕ/т.) (р<0,05). Значимые изменения были установлены для сообщества стрептококков. Так в контрольной группе основными представителями рода были Str.viridans, Str.mutans и Str.salivarius - 26,6%, 23,3%, 20,0% наблюдений соответственно, тогда как у детей из группы сравнения эти показатели снижались до 15,3, 16,6 и 9,7%. Резко увеличивалась частота выделения Str.pyogenes - 29,2% человек, при этом он имел высокую бактериальную плотность - lg 3,31±0,59 КОЕ/т. У 20,8% детей выявляли Str.pneumoniae (lg 3,2±0,96 КОЕ/т). Обращало на себя внимание появление в составе микробиоты значительного количества грамнегативных бактерий, среди которых основными представителями были H.influenzae (12,5%, lg 2,4±0,47 КОЕ/т), M.catarrhalis. (8,3%, lg 3,0±0,40 КОЕ/т), E.coli (8,3% и lg 2,2±0,56 КОЕ/т), Klebsiella spp. (15,3% и lg 2,2±0,44 КОЕ/т), что отражало снижение неспецифической резистентности данного биотопа и характеризовало собой декомпенсированный дисбактериоз.

При изучении микрофлоры ротовой полости было установлено угнетение симбиотического ростка с растормаживанием условно-патогенной микрофлоры. Так Str.pyogenes колонизировал слизистые оболочки 23,6% ЧБД, а уровни его микробного наполнения составляли lg 3,4±0,49 КОЕ/т, S.aureus - 52,7%, lg 3,4±0,84 и S.haemolyticus- 16,6%, lg 2,4±0,58 микробных клеток соответственно, что было на порядок больше, чем в группе сравнения. Грибы рода Candida обнаруживались в 59,7% наблюдений, а обсемененность ими достигала lg 2,9±0,59 КОЕ/т, что достоверно превышало показатели группы сравнения (13,3% и lg1,7±0,37 КОЕ/т)(р<0,05). Грамнегативные бактерии не характерны для микрофлоры слизистых оболочек здоровых людей, однако ими было колонизировано 39 детей из группы ЧБД (54,2%), при этом в 11,9% случаев это были гемофильные палочки, а у 9,7% детей выделяли моракселлы.

По результатам обследования было установлено, что условно-патогенная флора регистрировалась у всех детей в различных комбинациях, превышая в количественном отношении сапрофитические микроорганизмы.

При исследовании микрофлоры кишечника у всех детей основной группы установлено резкое снижение титров основных симбиотических микроорганизмов - лакто- и бифидобактерий: их количество уменьшалось более чем на 3 порядка логарифма, составляя для лактобацилл lg 4,7±0,91 и бифидобактерий lg 5,1±0,92 КОЕ/г соответственно (в группе сравнения lg 8,2±0,73 и lg 8,5±0,69 КОЕ/г)(p<0,05). Было установлено появление значительного числа лактозонегативных и гемолитических вариантов эшерихий, составляющих 18,1% и 25,0% в структуре популяции (6,6 и 10,0% в контрольной группе) и условно-патогенных энтеробактерий, обнаруженных в 58,3% образцов с высоким микробным числом - 5,4±0,58 КОЕ/г. У 4,2% детей регистрировалась синегнойная палочка с уровнем обсемененности lg 3,1±0,88 КОЕ/г, стафилококки - 36,1%, при этом основным представителем был золотистый стафилококк, обнаруженный в испражнениях 21 ребенка (29,2%).

Рис. 2. Частота встречаемости дисбиоценотических нарушений у ЧБД ( %).

Что касается значимости в кишечной микробиоте ЧБД грибов рода Кандида, то суммарно их выделяли у 68,1% (в контрольной группе - 10,0%), при этом их количество увеличивалось более чем на 3 порядка логарифма, составляя lg 5,7±0,29 КОЕ/г (в группе сравнения - lg 2,3±0,44 КОЕ/г)(p<0,05).

В зависимости от качественных и количественных характеристик микробиоты было выделено четыре типа состояния микрофлоры: нормоценоз, дисбактериоз первой (Д1), второй (Д2) и третьей (Д3) степени (рис.2).

Сравнительный анализ показал, что у ЭБД в микрофлоре всех изучаемых анатомических участков преобладали варианты, характеризующие собой нормоценоз: 100% в просвете кишечника, 76,6% на слизистой носовых ходов и 60,0% - в ротоглотке.

У детей группы ЧБД микробиота кишечника только в 3 случаях (4,2%) была оценена как крайний вариант нормы, тогда как дисбактериоз 1 и 2 и 3 степени - в 31,9, 59,7 и 4,2% наблюдений соответственно.

Максимальные микроэкологические сдвиги были установлены для слизистых оболочек верхних дыхательных путей, где они носили преимущественно тяжелый характер: ни в одном из наблюдений не было зарегистрировано нормоценоза, напротив тяжелые дисбиотические нарушения выявляли в 44,4% (Д2), очень тяжелые (Д3) - в 47,2% случаев и только у 8,3% был установлен дисбактериоз 1 степени тяжести. При изучении состояния микрофлоры слизистых оболочек носовых ходов минимальные нарушения отмечали у 19,4% детей, тогда как грубые - в 80,5%, при этом Д2 - в 36,1% и Д3 - в 44,4% случаев. Видимо это объясняется тем, что именно данные биотопы являются местом первичного поражения при ОРЗ, и, кроме того, именно они часто подвергаются воздействию местных антисептических средств, обладающих бактериолитическим действием как на причинно значимые, так и симбиотические микроорганизмы, снижая колонизационную резистентность.

Для решения поставленных задач нами была изучена чувствительность к антибактериальным препаратам различных групп 180 культур условно-патогенных бактерий, выделенных со слизистых оболочек верхних дыхательных путей ЧБД, в том числе по 30 штаммов равнозначно золотистых и гемолитических стафилококков, Str.pyogenes, гемофильных палочек, пневмококков и моракселл.

Были установлено, что резистентность S.aureus к оксациллину составила 20,0%, цефалотину, цефазолину, цефалексину - по 10,0% равнозначно, канамицину, гентамицину и амикацину - 43,4, 47,7 и 33,3%. К эритромицину было чувствительно только 26,6% изолятов, линкомицину - 53,3%. Значительное количество культур (38,6±3,7%) имели умеренные уровни резистентности.

Только 36,6% штаммов M.сatarrhalis были чувствительны к ампициллину, 53,3% - к ципрофлоксацину, 40,0% - к тетрациклину, 46,6% - к триметоприму. Левомицетин эффективно задерживал рост 60,0% выделенных изолятов. Установлены умеренные уровни чувствительности моракселл к препаратам цефалоспориного ряда - цефотаксиму и цефтриаксону - 56,0 и 70,0%.

Тестирование гемофильных палочек показало высокий уровень резистентности к ампициллину (36,6%), к тетрациклину (53,3%), триметроприму (50,0%). Левомицетин, рекомендуемый как стартовый препарат для лечения гемофильной инфекции, активно подавлял рост 80,0% изолятов, однако по 10,0% равнозначно имели низкий и промежуточные уровни резистентности. Цефотаксим был эффективен по отношению к 66,6% H.influenzae, более эффективным оказался цефтриаксон, который подавлял рост 90,0% данных микроорганизмов.

Популяция пиогенных стрептококков оказалась очень разнородной по уровню антибиотикорезистентности. Так штаммов, чувствительных к оксациллину, было 66,7%, тогда как к ампициллину - 90,0%. Максимальные показатели были установлены для цефалоспоринов (цефотаксима и цефтриаксона), фторированных хинолонов (лево- и офлоксацина), которые ингибировали все (100%) тестируемые культуры. Резистентность к препаратам из группы макролидов варьировала в широких пределах. Так к линкомицину были чувствительны 96,6, тогда как доксициклин активно и умеренно ингибировал рост 30,0% равнозначно, а 40,0% оказались резистентны к данному препарату. К рифампицину были высоко чувствительны 86,6%, устойчивы - 13,3% штаммов.

Таким образом, проведенные исследования показали достаточно высокие уровни резистентности и необычайную вариабельность условно-патогенных бактерий, колонизирующих слизистые оболочки ЧБД, по отношению к антибактериальным препаратам различных групп.

Развитие микроэкологии, рассматривающей микрофлору слизистых оболочек и кишечника как открытые саморегулирующиеся системы с многообразием взаимодействий между особями и популяциями, позволяет проследить основные закономерности их изменений и функционирования при различных состояниях макроорганизма.

Было установлено, что доминирующими видами, формирующими ядро микробиоценоза слизистых носовых ходов у ЭБД, были эпидермальные стафилококки (С=73,3%) и коринебактерии (С=53,3%), Добавочными (видами наполнителями) - сапрофитические стафилококки и зеленящий стрептококк (С=26,6% равнозначно). Транзиторная микробиота была представлена стрептококками - Str.mutans и Str.salivarius (С=23,3% и 20,0%), бациллами (С=23,3%), золотистыми стафилококками (С=16,6%), микрококками (С=20,0%), грибами (10,0%).

У детей из группы ЧБД установлена смена доминирующих таксонов, характеризующая собой структурную перестройку биоценоза слизистых оболочек носовых ходов. Так, абсолютно доминирующим видом у ЧБД становился S.aureus, показатель постоянства которого возрастал с 16,6% до 68,1%. Напротив, значимость S.epidermidis резко уменьшалась, снижаясь до 19,1%, что позволило говорить о его переходе в транзиторные виды. Коринебактерии из разряда постоянных видов (С=53,3%) переходили в добавочные (С=25,5%), тогда как показатели значимости пиогенных стрептококков (С=29,2%), грибов (С=37,5%), гемолитических стафилококков (С=27,7%), резко увеличивались, что позволило отнести их к добавочными видам микробиоценоза.

Смена основных таксонов была установлена и для слизистых оболочек ротовой полости. Доминирующими видами микробного сообщества данного биотопа у ЧБД были золотистые стафилококки и грибы рода Кандида, имеющие максимальные значения показателя постоянства (С=52,7 и С=59,7%), тогда как у ЭБД таковыми были слюнные стрептококки (С=73,3%). Кроме того, в добавочную микрофлору ЧБД вошли клебсиеллы, показатель постоянства которых резко увеличивался - С=37,5%. Таким образом, ядро микробиоценоза ротовой полости ЧБД составили золотистые стафилококки, грибы рода Кандида, слюнные стрептококки и клебсиеллы, тогда как в группе сравнения таковым был сапрофитический вид - Str.salivarius (C=73,3%).

При оценке структуры микробиоценоза кишечника ЧБД установлено, что в обеих группах доминирующими представителями были бифидо-, лактобактерии и эшерихии. Однако в состав доминирующей флоры ЧБД вошли грибы рода Кандида, показатель постоянства которых увеличился до 57,7%. Установлено увеличение показателя для всех условно-патогенных бактерий, в том числе клебсиелл (16,6%), энтеробактеров (12,%%), цитробактеров (8,3%), протеев (12,5%), синегнойных палочек (4,2%), однако их значения не позволили им переместится из категории транзиторных видов в добавочные.

Сравнения индекса значимости симбиотической и условно-патогенной микрофлоры показало, что на всех изучаемых анатомических участках ЭБД наиболее значимыми были представители нормальной симбиотической микрофлоры, показатели индекса которых составил 52,4 на слизистых носовых ходов, 48,9 - ротоглотки и 51,3 - в кишечнике, при этом они в 2 и более раза превышали индекс УПБ - 20,0, 23,6 и 21,2 по биотопам соответственно.

В группе ЧБД происходило уменьшение индекса значимости для облигатной флоры: 37,8 на слизистых оболочках носовых ходов, 33,8 - в ротоглотке и 35,7 - в кишечнике, при этом резко увеличивается значимость условно-патогенных представителей микробиоты - 49,3, 49,4 и 50,2 по биотопам соответственно.

Общеизвестна роль нормальной симбиотической микрофлоры в формировании колонизационной резистентности открытых биотопов тела человека. Ее представители ограничивают как процесс экологической сукцессии, так и рост условно-патогенных бактерий.

Проведенные исследования показали, что на всех изучаемых анатомических участках отмечается достоверно значимая отрицательная корреляция в парах «нормальная симбиотическая микрофлора - УПБ» (r = -0,73 для носовых ходов, r = -0,68 ротовой полости, r = -0,62 для кишечника), что свидетельствует о том, что колонизация условно-патогенными бактериями не является хаотичным процессом. Ей предшествует угнетение или исчезновение нормальных представителей микрофлоры, которые ограничивают бактериальную сукцессию УПБ. Освобожденные экониши заселяются условно-патогенными бактериями.

Кроме того, полученные результаты позволяют предположить, что элиминация условно-патогенных микроорганизмов должна сопровождаться восстановлением нормальной симбиотической микробиоты и колонизационной резистентности, что в дальнейшем позволит предотвратить регенерацию и/или повторное заселение слизистых оболочек УПБ после завершения антибактериальной терапии. Это предположение легло в основу предложенной нами схемы коррекции.

На основе полученных данных нами был разработана программа оздоровления ЧБД, для чего была сформирована группа наблюдения, включающая в себя 48 человек в возрасте от 3 до 7 лет. Контрольную группу составили 24 ребенка того же возраста, не получавших микробиоценозо-корригирующей терапии.

Согласно литературным данным реабилитация ЧБД должна осуществляться в период длительного (не менее 1 месяца) клинического благополучия (Н.Ф. Дорохова, 2004). В этой связи реабилитационные мероприятия начинали в наиболее благоприятные летние месяцы (июнь-август). Кроме того, это позволило обеспечить каждому ребенку проведение полного курса терапии.

Был использован комплексный подход, включающих в себя организацию режима жизни, рациональное питание, дополнительную витаминизацию, закаливание, общеукрепляющую и лечебную физкультуру. Всем детям проводили коррекцию установленных микроэкологических нарушений слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника по данным индивидуальных микробиоценограмм. Ее осуществляли в два этапа: первичная деконтаминация условно-патогенных микроорганизмов и восстановление неспецифической резистентности и собственного эндогенного ростка симбиотической микрофлоры.

С учетом широкого спектра УПБ, выделяемых у детей данной группы, и их высокой резистентности, в качестве санирующего препарата первого этапа был выбран фюзафунжин (Биопарокс) (Л.Сервье, Франция). Его назначали по схеме: 4-х кратная ингаляция в каждый носовой ход и в ротовую полость 4 раза в сутки в течение 7 дней. По завершению элиминирующего лечения проводили терапию препаратом ИРС-19 (Солвей Фарма, Франция) по профилактической схеме - по 1 дозе (впрыскиванию) в каждый носовой ход 3 раза в день в течение 2 недель.

Лечение дисбактериоза осуществляли с первого дня наблюдения с учетом данных индивидуальных микробиоценограмм, при этом предпочтение отдавалось биологическим препаратам. Элиминацию условно-патогенных энтеробактерий осуществляли специфическими бактериофагами (интести-, клебсиеллезный, стафилококковый, коли-протейный под контролем фагорезистентности выделенных штаммов) курсом 7 дней, грибов рода Кандида - препаратами, к которым выделенная культура показывала высокую чувствительность (нистатином, кетоконазолом).

С учетом низких титров бифидо- и лактобактерий всем детям с первого дня наблюдения назначали комплексный пробиотический препарат Линекс (Лек, Словения) в течение 14 дней. Контроль состояния микрофлоры осуществляли через 1 месяц, частоту возникновения и тяжесть острых респираторных инфекций оценивали в течение 6 месяцев наблюдения.

Исследование состава микрофлоры носовых ходов, проведенное через 1 месяц после начала лечения, показало, что у всех (100%) наблюдаемых произошли значимые положительные сдвиги (рис.3).

Так, частота выделения S.aureus уменьшилась в 4 раза (с 52,1 до 12,5%), гемолитических стафилококков в 3,7 (с 15,6 до 4,2%), S.pyogenes - в 1,5 раза (с 18,8 до 12,5% соответственно). Значительно реже выделяли H.influenzae (6,3%) и S.pneumonia (8,3%). Максимальные изменения регистрировали для грибов рода Кандида: их обнаруживали только у 4,2% обследуемых, тогда как до коррекции - в 22,9%. Ни в одном из наблюдений не были выделены эшерихии и моракселлы, частота высева бактерий рода Klebsiella уменьшалась в 2 раза, составляя 8,3%, что свидетельствовало о восстановлении неспецифической резистентности данного биотопа.

Несмотря на то, что по завершению коррекции полной элиминации условно-патогенных бактерий со слизистых оболочек носовых ходов достичь не удалось, по ее завершению было установлено значимое уменьшение плотности их бактериальной колонизации. Так, число S.aureus снижалось с lg 3,4±0,21 до lg 1,7±0,52 КОЕ/т, S.haemolyticus - с lg 3,2±0,13 до lg 2,5±0,50 КОЕ на тампон (p<0,05). Если до начала коррекции количество S.pneumonia cоставляло в среднем lg 3,5±0,97, то после - lg 1,8±0,75 КОЕ/т, а H.influenzae - lg 2,4±0,48 и lg 1,3±0,44 КОЕ/т соответственно (p<0,05).

Носовые ходы

Ротовая полость

Кишечник

Рис. 3. Микробиологическая эффективность предложенной схемы лечения ЧБД (%).

Изучение микрофлоры ротоглотки показало снижение частоты высева S.aureus с 45,8 до 10,4%, гемолитических стафилококков - с 15,6 до 8,3%. Гемофильная палочка и пиогенные стрептококки были выделены равнозначно в 2,1% случаев, а M.catarhralis, клебсиеллы и эшерихии не были обнаружены ни в одном из наблюдений. Резко снижался процент выделения грибов (с 41,7 до 18,8%). Это сопровождалось восстановлением симбиотических микроорганизмов.

При исследовании испражнений было установлено восстановление анаэробного ростка микробиоты. Количество данных бактерий возрастало на 2,5-3 порядка логарифма: лактобактерий - с lg 4,7±0,86 до lg 7,1±0,68 КОЕ/г, бифидобактерий - с lg 5,3±0,82 до с lg 7,1±0,82 КОЕ/г. Процент лактозонегативных и гемолитических форм эшерихий снижался до 10,4 и 20,8% соответственно, составляя в среднем lg 5,6±0,25 и lg 5,8±0,24 КОЕ/г (до начала коррекции эти показатели были 33,3 и 39,6%, lg 7,5±0,69 и lg 6,9±0,56 КОЕ/г соответственно)(p<0,05).

Суммарно условно-патогенные энтеробактерии выделялись из испражнений только 14 (29,2%) человек, при этом в 5 случаях (10,4%) это были золотистые стафилококки, в 8 (16,6%) - клебсиеллы и в 1 (2,1%) - цитробактер во всех случаях обнаруживаясь в редуцированных количествах (?10⁴ КОЕ/г). Так среднее содержание S.aureus составило lg 2,0±0,67 КОЕ/г, Klebsiella spp. - lg 3,4±0,69 КОЕ/г (в группе сравнения lg 6,8±0,67 и lg 6,3±0,95 КОЕ/г)(p<0,05). У 85,4% детей происходила полная нормализация микрофлоры кишечника, у 3 (4,2%) регистрировали Д1, у 6 (8,3%) - Д2 и только у 1 ребенка (2,1%) - Д3.

Оценка степени выраженности дисмикробиоценотических сдвигов на слизистых оболочках носовых ходов показала, что в 87,5% наблюдений микрофлора была расценена как вариант нормы, в 8,3% - как дисбактериоз I степени и только у 2 человек (4,2%) был установлен дисбактериоз II степени тяжести. Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы тяжелые нарушения в виде дисбактериоза III степени тяжести. В ротовой полости до коррекции распределение по степени тяжести микроэкологических сдвигов носило следующий характер: Д1- 18,8%, Д2 - 31,3%, Д3 - 50,0%. В результате проведенных мероприятий это соотношение принимало вид: Д1- 14,6%, Д2 - 2,1%, Д3 - не обнаружено, а у 83,3% детей была установлена полная нормализация микрофлоры.

До начала лечения уровень IgA в слюнной жидкости составлял 80,29±14,82 мкг/мл, тогда как после проведенной коррекции - 138,58±42,05 мкг/мл соответственно (p<0,05). Одновременно с этим происходило достоверное повышение концентрации лизоцима - с 31,35±7,55 до 53,24±10,87% (p<0,05), что свидетельствовало в пользу эффективности предложенной нами 2-х ступенчатой схемы, которая приводила к восстановлению неспецифической резистентности слизистых оболочек у часто болеющих детей.

Оценку клинической эффективности проводили в течение 6 месяцев. Анализ результатов по показателям заболеваемости, рассчитанным по частоте возникших эпизодов ОРЗ, показал, что в первой группе она имела существенное (более чем в 2,5 раза) снижение. Необходимо отметить, что случаи вирусных инфекций отмечались в обеих группах, однако число детей, перенесших их за период наблюдения, в контрольной группе составляло 100%, тогда как в опытной - только 66,6%.

Среднее количество эпизодов ОРЗ в первой группе за период наблюдения составило 1,27±0,94, тогда как во второй - 3,66±0,89 (p<0,05). Даже в случае развития заболевания оно протекало более легко, продолжаясь в среднем 7,20±0,68 дня по сравнению с 9,20±0,30 у детей, не входивших в реабилитационную группу (p<0,05).

С использованием коэффициента эффективности нами были оценены следующие показатели: количество эпизодов ОРЗ; количество случаев осложнений со стороны верхних и нижних дыхательных путей; число курсов антибактериальной терапии.

Полученные данные показали высокую эффективность предложенной схемы профилактики по снижению числа эпизодов ОРЗ, составляющую 65,3%. Однако максимальные показатели эффективности предложенной схемы профилактики были установлены для уменьшения числа бактериальных осложнений: предотвращение осложнений со стороны верхних дыхательных путей (88,1%) и нижних дыхательных путей (82,3%), а также потребности в антибиотиках (85,3%), что является наиболее значимой проблемой для ЧБД.

Именно назначение антибактериальных препаратов усиливает тяжесть дисбактериозов слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника, способствует их заселению условно-патогенными микроорганизмами и снижению колонизационной резистентности, что в свою очередь, повышает риск развития вторичных бактериальных инфекций у часто болеющих детей.

Таким образом, предложенная схема позволяет разорвать порочный круг формирования часто болеющего ребенка, приводит не только к улучшению микроэкологических показателей, но и достоверному снижению частоты и тяжести ОРЗ.

Выводы

1. Группа, наблюдаемая в поликлинике как часто и длительно болеющие дети (2б диспансерного наблюдения), неоднородна по своему составу. Число «истинно» часто и длительно болеющих составляет 48%, тогда как 52 % могут быть отнесены к 3 диспансерной группе как имеющие различные виды хронической патологии и требующие наблюдения и лечения у профильных специалистов.

2. У 100% детей группы часто и длительно болеющих установлены микроэкологические нарушения слизистых оболочек дыхательных путей, при этом в 80,5 и 91,6% наблюдений они носят тяжелый характер: дисбактериоз 2 степени тяжести обнаруживается у 36,1% ЧБД на слизистых оболочках носовых ходов и 44,4% - ротоглотки, 3 степени - у 44,4% и 47,2% детей соответственно.

3. Микрофлора кишечника детей из группы ЧБД характеризуется снижением анаэробной лакто- и бифидофлоры и высокими показателями колонизации условно-патогенными энтеробактериями, стафилококками и грибами. Микроэкологические нарушения в данном биотопе регистрируются у 91,6% детей, при этом в виде Д1 31,9%, Д2 - 59,7% наблюдений.

4. Развитие микроэкологических нарушений во всех биотопах протекает по общим закономерностям: в результате снижения доминирования и значимости индигенной симбиотической флоры нарушается контроль за составом условно-патогенных видов.

5. У детей из группы часто и длительно болеющих установлены структурные изменения в микробиоценозах, проявляющиеся полной сменой доминирующих видов. Индексы доминирования главных симбионтов слизистых оболочек носовых ходов (эпидермальных стафилококков и коринебактерий) уменьшаются в 3,8 и 2,6 раза, ротовой полости (слюнных стрептококков и бактероидов) - в 1,7 и 6,4 раза. Установлено уменьшение индекса экологической значимости облигатной микрофлоры флоры (с 52,4 до 37,8 на слизистых носовых ходов, с 48,9 до 33,8 - ротоглотки и с 51,3 до 35,7 - кишечника) и увеличение такового для условно-патогенных представителей микробиоты (ИЭЗ 49,3, 49,4 и 50,2 в носовых ходах, ротовой полости и кишечнике соответственно).

6. Условно-патогенные бактерии обнаруживаются в различных сочетаниях у 100% детей данной группы, при этом в 52,8% случаев они представлены поликомпонентными разновидовыми ассоциациями, имеющими высокие уровни резистентности к антибактериальным препаратам.

7. Патогенетически обоснованная реабилитации ЧБД должна проводится поэтапно и включать в себя элиминацию условно-патогенных бактерий с последующим восстановлением неспецифической резистентности и симбиотической микробиоты.

8. Комбинированный способ лечения ЧБД, включающий коррекцию микроэкологии слизистых оболочек верхних дыхательных путей в виде последовательного назначения биопарокса и ИРС-19 с одновременным восстановлением микрофлоры кишечника показал высокую клинико-микробиологическую эффективность. Его использование позволяет восстановить колонизационную резистентность слизистых оболочек носовых ходов у 87,5%, ротоглотки - у 83,3%, кишечника - у 85,4% ЧБД, снизить частоту развития ОРВИ в 2,5 раза, уменьшить частоту бактериальных осложнений на 85,3% .

Практические рекомендации

1. Все дети, переносящие 6 и более эпизодов ОРЗ в течение года, нуждаются в тщательном клинико-лабораторном обследовании для выявления у них фоновой соматической патологии и персистирующих инфекций. При их обнаружении лечение и реабилитация таких детей должна проводиться педиатром совместно с узкими специалистами.

2. Реабилитация ЧБД должна включать в себя неспецифические методы оздоровления (организацию режима жизни, рациональное питание, дополнительную витаминизацию, закаливание, общеукрепляющую и лечебную физкультуру) и коррекцию микроэкологических нарушений. При этом нормализация качественного и количественного состава микрофлоры слизистых оболочек должна осуществляться одновременно с нормализацией микрофлоры кишечника.

3. Учитывая полиэтиологичность формируемых у ЧБД патоценозов носовых ходов и ротоглотки, высокую устойчивость выделенных УПБ к антибактериальным препаратом различных групп, наиболее рациональным для элиминации УПБ является назначения фюзафунжина, не требующего предварительного микробиологического исследования, что значительно облегчает и удешевляет корригирующие мероприятия.

4. Всем детям из группы ЧБД необходимо проводить восстановление неспецифической резистентности слизистых оболочек носовых ходов, направленное на восстановление симбиотического ростка микрофлоры и факторов неспецифической резистентности. С этой целью возможно использование препаратов на основе бактериальных лизатов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хлынина Ю.О. Резидентное стафилококковое бактерионосительство в популяции человека, живущего в крупном промышленном городе / В.С. Крамарь, А.В. Панченко // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - №1. - С. 43-45.

2. Хлынина Ю.О. Часто болеющие дети: проблемы и пути их решения / Л.В. Крамарь // Вестник ВолгГМУ. - 2010. - №2. - С.9-13.

3. Хлынина Ю.О. Фенотипические характеристики популяции S.aureus, выделенных от различных категорий носителей / Л.В. Крамарь, Ю.В. Жадченко, Н.В. Родионова // Фундаментальные исследования. - 2012. - №4 (2). - С.295-298.

4. Хлынина Ю.О. Оптимизация терапии больных с хроническими заболеваниями ротоглотки / Л.В. Крамарь // Сборник научных трудов ХIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград, 2008. - С. 10-11.

5. Хлынина Ю.О. Антибиотикорезистентность стрептококков, выделенных у детей с хроническими заболеваниями ротоглотки / Л.В. Крамарь, В.А. Петров, А.А. Арова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Мат. VII Конгресса детских инфекционистов. - М.: Ассоциация педиатров-инфекционистов, 2008. - С.12-14.