Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тема:

Фармакоэпидемиология лекарственной аллергии в Ставропольском крае

Малашенкова Татьяна Евгеньевна

Волгоград - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Колодийчук Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Павел Анатольевич Бакумов;

доктор медицинских наук, профессор Михаил Николаевич Ивашев

Ведущая организация: Ростовский государственный медицинский Университет

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Повсеместная распространенность аллергических заболеваний, охвативших более 20% населения планеты, ежегодный рост аллергопатологии, усиление тяжести клинического течения и резкое снижение качества жизни пациентов превратили проблему аллергии в глобальную медико-социальную проблему. Распространенность аллергических заболеваний повсеместно удваивается каждые 10 лет (Алёшина Р.М., 1998; Лусс Л.В., 2000; Demoly P., Bousquet J., 2001; Хаитов Р.М., 2002; Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003).

В последние годы в связи с успехами фармакологии и созданием большого количества новых лекарственных средств, применение и злоупотребление медикаментами возрастает (Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д., 2004). Увеличение аллергопатологии среди населения, связанное с изменением реактивности организма, ведет к росту осложнений лекарственной терапии, в том числе и аллергических реакций на медикаменты. При этом аллергические реакции на лекарства выявлены у 15,5% больных (Лусс Л.В., 1993). Осложнения фармакотерапии отмечаются у 6-15% пациентов, находящихся в стационарах России (Новиков Д.К.,2001), а в США - у 15-30% (Patterson R. at al., 1997; Demoly P., Bousquet J. 2001).

Факторами риска лекарственной аллергии (ЛА) являются контакт с лекарственными средствами, длительное и частое применение медикаментов, полипрагмазия. Кроме того, риск ЛА повышают наследственная отягощенность, АЗ (поллиноз, бронхиальная астма), наличие пищевой аллергии (Coombs R.R.A., Gell P.G.H., 1975; De Swarte R.D., 1993; Ильина Н.И., 1996; Дранник Г.Н., 2006).

Важную роль при развитии непереносимости к лекарственным средствам, особенно, к антибактериальным препаратам (АБ) природного происхождения, может играть и грибковая сенсибилизация (Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А., 2000). Споры грибов являются наиболее распространенными аэроаллергенами. Важной особенностью этих аэроаллергенов является их круглогодичная персистенция. Причем, они присутствуют в окружающей среде, в производственных помещениях и в квартирах (Украинцева В.В., 1998; Соболев А.В., Васильева И.В. 2001; Kwon-Chung K.J. et al., 1992).

Поскольку распространение грибов представляет сегодня серьезную экологическую проблему, представлялось целесообразным выявить взаимосвязь между распространенностью ЛА у населения, в том числе лиц с различными аллергическими заболеваниями, и сенсибилизацией к грибковым антигенам. Масштабное распространение грибов представляет сегодня серьезную экологическую проблему.

Цель исследования

Для повышения безопасности антимикробной терапии изучить распространение ЛА в Ставропольском крае, оценить взаимосвязь между сенсибилизацией к грибковым аллергенам и непереносимостью антибиотиков, в том числе у пациентов с различными аллергическими заболеваниями.

Основные задачи исследования:

1. Провести масштабное анкетирование населения и оценить распространенность аллергических заболеваний, в том числе ЛА в Ставропольском крае.

2. Установить факторы риска возникновения ЛА у населения Ставропольского края.

3. Определить уровни общего IgE, специфических IgE и IgG в сыворотке крови здоровых лиц, больных бронхиальной астмой (БА), аллергическими и инфекционными заболеваниями к широкому кругу грибковых аллергенов и аллергену пшеницы.

4. С помощью теста аллергической альтерации лейкоцитов (ТААЛ) изучить непереносимость антибактериальных средств у здоровых, больных БА и АЗ.

5. Оценить взаимосвязь результатов ТААЛ и уровня IgE общего, IgE и IgG специфических к грибковым аллергенам и аллергену пшеницы.

Научная новизна исследования

В ходе исследования установлено, что на территории Ставропольского края среди населения отмечается высокий уровень распространения АЗ (40,7%), в том числе ЛА (17,3%), что превышает в 2 раза показатели заболеваемости в России.

Впервые оценены масштабы ЛА у жителей Ставропольского края, установлены основные факторы риска непереносимости антибактериальных средств: половая принадлежность, наследственная предрасположенность по атопии, хронические заболевания внутренних органов, характер проводимой лекарственной терапии.

Впервые установлен высокий уровень сенсибилизации по IgG - опосредованному типу населения Ставропольского края к условно-патогенным грибам: Aspergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum, Candida albicans, Alternaria tenius, Fusarium oxyspora и Mucor pusillus, а также к аллергену пшеницы.

Среди антибактериальных препаратов непереносимость наиболее часто развивалась при применении цефазолина, являющегося производным плесневого гриба рода Cefalosporium acremonium, имеющего общие антигенные детерминанты с другими плесневыми грибами.

Впервые установлено, что у пациентов с АЗ и БА выявлен высокий уровень IgE - опосредованной сенсибилизации к Aspergillus fumigatus, на фоне чего отмечается высокий уровень непереносимости цефазолина.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволяют говорить о том, что экологические особенности региона влияют на распространенность аллергических заболеваний, в том числе на масштабы ЛА.

Установлено, что перманентная сенсибилизация населения микоаллергенами через компоненты аэропланктона воздуха помещений и открытого пространства, а также пищевые продукты способствуют развитию скрытой сенсибилизации к антибактериальным препаратам природного происхождения.

В связи с этим показано проведение дополнительного лабораторного исследования пациентам с БА, аллергическими заболеваниями с целью определения уровня грибковой сенсибилизации и непереносимости антибактериальных препаратов перед началом противомикробной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы работы оформлены в виде методических рекомендаций, а также внедрены в практику работы «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии», поликлиник и стационаров города и края. Результаты диссертации используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии СтГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди населения Ставропольского края установлена высокая распространенность аллергических заболеваний, лекарственной аллергии, в частности, к антибактериальным препаратам.

2. Установлены региональные факторы риска непереносимости антибактериальных средств: экологические особенности региона, проживание в сельской зоне, женский пол, отягощенность семейного анамнеза по атопии, наличие хронических заболеваний внутренних органов (ВДП и ЖКТ).

3. Население Ставропольского края имеет высокий уровень сенсибилизации по IgG-опосредованному типу к условно - патогенным грибам: Aspergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum, Candida albicans, Alternaria tenius, Fusarium oxyspora и Mucor pusillus, а также к аллергену пшеницы.

4. Выявлена взаимосвязь между распространенностью ЛА к антибактериальным средствам природного происхождения и сенсибилизацией к грибковым антигенам.

5. Повышена опасность сенсибилизации к антибиотикам природного происхождения, особенно, цефалоспоринам I поколения, у больных с БА и АЗ.

Апробация работы

По результатам диссертации опубликовано 19 печатных работ. Материалы диссертации доложены на конференции «Ваше здоровье», Пятигорск, 1998; на конференции «Экология человека: от прошлого к будущему», Москва, 2000; на конгрессе "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия", Москва 2001; на III конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", Москва, 2004; на конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирование в фармакологии и биомедицине», Ростов-на-Дону, 19-20 сентября 2006; на XI Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», октябрь 2007 года.

Структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего в себя 192 источника литературы, в том числе 88 отечественных и 104 зарубежных и приложения. Диссертация изложена на 177 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 72 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы

Было обследовано 2738 человек, проживающих в Ставропольском крае, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в ЛПУ г. Ставрополя и края, а также студенты ВУЗов города.

Работа выполнялась в несколько этапов:

I этап - проведение фармакоэпидемиологического исследования различных групп населения Ставропольского края путем анкетирования;

II этап - оценка уровня сенсибилизации населения края к условно-патогенным грибам по результатам определения общего иммуноглобулина Е (IgE) и специфических иммуноглобулинов Е и G (IgE и IgG) к грибковым аллергенам и аллергену пшеницы;

III этап - определение лекарственной аллергии к различным группам лекарственных препаратов с помощью метода аллергической альтерации лейкоцитов;

IV этап - оценка взаимосвязи между уровнем сенсибилизации к условно-патогенным грибам и выраженностью лекарственной непереносимости природных антибиотиков у больных бронхиальной астмой, аллергическими заболеваниями и здоровых лиц.

Анкетирование среди населения края (I этап) проводилось по специально разработанному опроснику. В анкетировании приняли участие 1062 респондента, соответствующие следующим критериям включения: возраст от 16 до 76 лет; удовлетворительное физическое и умственное состояние респондентов; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: психические заболевания; наличие клинических признаков поражения нервной системы; наличие тяжелых заболеваний (онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, тяжелые заболевания печени (подтвержденный диагноз цирроза печени или хронического активного гепатита); социальные признаки недостаточного комплайнса (алкоголизм, наркомания). Пациенты исключались также в случае отказа от участия в исследовании. Данные анкетирования подтверждали анализом медицинских амбулаторных карт.

На II этапе изучался уровень сенсибилизации разных групп населения края к условно-патогенным грибам и аллергену пшеницы. Определение общего IgЕ, а также специфических IgE и IgG проводилось в группе здоровых - 51 человек, больных бронхиальной астмой (БА) - 169 человек, аллергическими заболеваниями (АЗ) - 139 и инфекционными заболеваниями (острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей) (ИЗ) - 63 человека, проходивших лечение в ЛПУ города и края и обследованных в лаборатории «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии».

В группу больных БА включены пациенты с атопической бронхиальной астмой средней степени тяжести в приступном периоде. Группу больных с аллергическими заболеваниями составили пациенты с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, поллинозом, атопическим дерматитом, бытовой и инсектной аллергиями.

В группу больных с инфекционными заболеваниями вошли пациенты с острыми инфекционными заболеваниями кожи, ВДП, ЖКТ, мочеполовой системы.

Критерии включения: возраст - старше 11 лет; наличие диагноза БА, АЗ или ИЗ; удовлетворительное физическое и умственное состояние; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: выраженные исходные нарушения лабораторных показателей крови: гиперлипидемия, гипербилирубинемия; психические заболевания; наличие клинических признаков поражения нервной системы; наличие тяжелых заболеваний (онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, тяжелые заболевания печени (подтвержденный диагноз цирроза печени или хронического активного гепатита); паразитозы; социальные признаки недостаточного комплайнса (алкоголизм, наркомания).

На III этапе проводилось определение лекарственной аллергии к различным группам препаратов с помощью теста аллергической альтерации лейкоцитов (ТААЛ). Проведено 2846 исследований у 1178 пациентов. Определялась непереносимость 181 препарата различных фармакологических групп: антибактериальных средств, местных анестетиков, кардиотропных средств, бронхолитиков, психотропных, антигистаминных и спазмолитических средств. Критерии включения: пациенты в возрасте от 12 до 81 года; наличие в анамнезе лекарственной аллергии; наличие аллергической реакции на медикаменты на момент обследования. Критерии исключения: наличие онкологических заболеваний.

На IV этапе проводилась оценка взаимосвязи между грибковой сенсибилизацией и лекарственной аллергией к антибиотикам природного происхождения: пенициллин, цефазолин, доксициклин и эритромицин. Исследование проводилось пациентам с БА, АЗ, кроме того, в качестве контроля проводили обследование здоровых добровольцев. В исследовании приняли участие 76 человек. Из них 28 человек с БА, 23 человека с аллергическими заболеваниями и 25 здоровых. Критерии включения / исключения - такие же, как на II и III этапах. В группы здоровых (на II и IV этапах) вошли лица, не имеющие в анамнезе аллергических заболеваний, хронических заболеваний внутренних органов, находящиеся под постоянным медицинским наблюдением (студенты ВУЗов города).

Фармакоэпидемиологическое исследование проводилось с помощью анкетирования населения Ставропольского края. С этой целью нами были модифицированы опросники Пыцкого В.И. и Patterson R. и разработана анкета - опросник, содержащая 29 вопросов и 80 ответов.

Первая часть вопросов анкеты направлена на уточнение факторов риска, способствующих возникновению аллергии: возрастно-половая структура опрашиваемых, условия проживания, характер профессиональной деятельности, наличие вредных привычек.

Во вторую часть анкеты включены вопросы инфекционного анамнеза, характера полученной лекарственной терапии, переносимости АБ и, в связи с этим, возможно развившихся осложнений проведенной терапии.

Третья часть анкеты представляет собой блок вопросов, направленных на выявление наличия и структуры аллергических заболеваний, возможных причин развития, факторов, обостряющих течение этих заболеваний, семейный аллергологический анамнез.

В заключительной части анкеты предложенные вопросы преследовали цель уточнить лекарственный анамнез в связи с возможностью сенсибилизации к любым лекарственным препаратам, принимавшимся когда-либо в течение жизни, угрозой развития перекрестных аллергических реакций, особенно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом (бытовая, пищевая, пыльцевая, поливалентная аллергия).

Определение уровней общего IgE и специфических IgE и IgG к грибковым аллергенам и аллергену пшеницы. Обследование пациентов методом ИФА для определения уровня общего IgE и специфических IgE и IgG в сыворотке крови к грибковым аллергенам: Aspergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum, Candida albicans, Alternaria tenius, Fusarium oxyspora и Mucor pusillus, а также к аллергену пшеницы, проводилось в лаборатории клинической фармакологии «ЦКФФ». Для определения общего IgE специфических IgE и IgG использован «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа (производства НПО «ИММУНОТЭКС» Россия, Ставрополь). Концентрация IgЕ в пробах определялась по калибровочному графику, построенному на основании зависимости оптической плотности измерения от концентраций IgЕ в калибровочных пробах. Содержание аллергенспецифических IgE-или IgG-антител в исследуемых образцах выражалось в классах (1-4), соответствующих низкой, средней, умеренно-высокой и высокой концентрации IgE-или IgG-антител.

Определение лекарственной аллергии проводилось методом аллергической альтерации лейкоцитов. Тест аллергической альтерации лейкоцитов предложен профессором Гервазиевой В.Б. в 2002 году (НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН). В основу метода положен принцип витальной флюоресцентной микроскопии микропрепаратов, приготовленных путем смешивания флюорохрома акридинового оранжевого с образцами хелатонированной крови больных, предварительно инкубированной с растворами испытуемых медикаментов и физиологическим раствором. Вычисляется процент морфологически измененных клеток, или показатель альтерации (ПА). Положительными считают результаты тестов, в которых ПА превышает 15%.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютере IBM PC AT по программе “MEDSTAT”. Использовались: t-критерий Стьюдента, критерии Вилкоксона-Уитни-Манна, Фишера, проводился также корреляционный анализ и факторный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Фармакоэпидемиологическое обследование населения по данным анкетирования.

Опрошено 1062 человека, из них 720 (67,8%) женщин и 342 (32,2%) мужчин, женщины в возрасте от 16 до 81 года (средний возраст 32,9+16,2), мужчины в возрасте от 16 до 84 лет (средний возраст 34,2+19,9). Основная масса респондентов проживала в городе - 785 (73,9%) человек, из них - 550 (70%) женщин и 235 (30%) мужчин, а так же 277 (26,1%) проживала в сельской местности, среди них было 170 (61,4%) женщин и 107 (38,6%) мужчин.

При анализе результатов анкетирования выявлено, что аллергические заболевания (пищевая аллергия, поллиноз, бронхиальная астма, лекарственная аллергия) встречались у 40,7% населения, чаще у женщин (45,7%), чем у мужчин (30,1%) (p = 0,014).

Большинство горожан, как и горожанок, страдающих аллергическими заболеваниями, в основном проживали в многоэтажных домах (83,9%) (кирпичных и панельных), в то время как сельские жители (а также жительницы) в большинстве (75,6%) имели частное домовладение. Контакт с вредными факторами среды в большей мере отмечали мужчины - селяне (34,2%). Распространение курения также существенно больше среди сельских мужчин - 57% и горожанок - 14,2%.

При оценке структуры АЗ выявлено, что пыльцевая аллергия встречается в 2 раза чаще среди мужчин-горожан, чем у городских и сельских женщин. Среди сельских женщин (20,2%) чаще встречается ЛА, а городские женщины чаще страдают бытовой аллергией (24,3%). При этом наличие сочетанной аллергопатологии (в виде бытовой, пищевой и пыльцевой) отмечают все респонденты.

Наличие сезонной зависимости при обострении АЗ несколько чаще отмечают мужчины, проживающие в селе. Отягощенный семейный анамнез (наличие аллергических заболеваний у родственников первой линии) отметила половина респондентов (49,2%), несколько чаще женщины-горожанки (59,5%).

Городское и сельское население одинаково часто (соответственно 56,9% и 55%) подвержено хроническим заболеваниям. Наиболее распространенной патологией среди городского населения согласно данным анкет отмечены заболевания желудочно-кишечного тракта (соответственно 50-63% %), а патология верхних дыхательных путей - среди жительниц сельской местности (30,2%) (рис. 1).

Рис. 1. Структура хронических заболеваний у мужчин и женщин с аллергическими заболеваниями (ВДП - заболевания верхних дыхательных путей, ССС - заболевания сердечно-сосудистой системы, МПС - заболевания мочеполовой системы, ЖКТ - заболевания желудочно-кишечного тракта)

*- р <0,05 в группе мужчин,

? - р < 0,05 между городскими женщинами и мужчинами,

¦ - р < 0,05 - между жителями села)

В анамнезе у респондентов отмечено использование различных групп антибактериальных препаратов: бета-лактамов, аминогликозидов, левомицетина, тетрациклинов и фторхинолонов. Однако бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды чаще применялись у мужчин, проживающих в селе - 86,2% (р<0,01), а макролиды и сульфаниламиды в основном использовали женщины, проживающие в городе. Женщины, проживающие в селе, чаще указывали не применение левомицетина, а горожане-мужчины - линкомицина.

Распространенность грибковой патологии и осложнений антибактериальной терапии среди населения городов и сел края практически одинакова (соответственно 37,55% и 33%). При этом грибковая инфекция, в целом, в два раза чаще диагностируется у женщин (р<0,01), чем у мужчин. Основную долю среди грибковой патологии у городских женщин составляют вульвовагиниты (71,2%), у селянок - дизбактериоз кишечника (31%). У сельских мужчин дизбактериоз кишечника встречается почти у половины опрошенных, а стоматиты - у трети. Кроме того, у селян, как женщин, так и мужчин, в анкетах указаны микозы кожи и ногтей, что весьма редко встречается у горожан.

При оценке структуры применения лекарственных средств было установлено, что сельские мужчины и городские женщины почти в 2 раза чаще постоянно принимают кардиотропные препараты. Жительницы города наиболее часто пользуются бронхолитиками. Антигистаминные препараты и витамины принимают все группы опрошенных практически одинаково. Горожане - мужчины чаще получают НПВС (5,9%), а селяне - мидокалм (7,7%). Заместительной гормональной терапией в основном пользуются жительницы города, а жительницы села чаще принимают гомеопатические средства (рис. 2).

Рис. 2. Структура потребления лекарственных средств, используемых мужчинами и женщинами с аллергическими заболеваниями (* - р <0,05 в группе мужчин)

Рис. 3. Структура лекарственной непереносимости у мужчин и женщин с аллергическими заболеваниями по данным анкетирования (* - р <0,05 в группе мужчин, ¦ - р <0,05 в группе женщин, ? - р < 0,05 между городскими женщинами и мужчинами, ¦ - р < 0,05 - между жителями села)

Побочные реакции на лекарственные средства несколько чаще вызывали антибактериальные препараты и кардиотропные средства (p<0,01) в группе городских мужчин (по сравнению с городскими женщинами). В то же время нежелательные реакции при приеме НПВС, местных анестетиков (p<0,001) и антигистаминных препаратов (p<0,001) чаще отмечали женщины, проживающие в селе (по сравнению с мужчинами-селянами). При применении поливитаминных препаратов нежелательные реакции чаще развивались у женщин-горожанок (p<0,01) по сравнению с мужчинами, проживающими в городе (рис.3).

2. Сенсибилизация населения Ставропольского края к условно - патогенным грибам. Было обследовано 422 человека, средний возраст - 28,59±0,86 года. Средний уровень общего иммуноглобулина Е (IgE) составил 501,49±60,12 кЕ/л. Среди жителей села в целом отмечается более высокий уровень общего IgE (578,59±67,12 кЕ/л) по сравнению с горожанами, у которых соответствующий показатель общего IgE был ниже (439,55 ±53,18 кЕ/л, p=0,018). Средний уровень общего IgE у мужчин составил 608,35±68,67 кЕ/л, тогда как у женщин он был достоверно ниже - 413,98±50,57 кЕ/л.

В группе здоровых (51 человек) средний уровень общего IgE составил 85,88±14,5 кЕ/л. Высокий уровень специфического IgE в группе здоровых в 2% случаев отмечен лишь к АГ Penicillium chryzogenum.

У трети здоровых лиц отмечаются повышенные уровни специфических иммуноглобулинов G к плесневым антигенам и АГ пшеницы.

У пациентов с БА (169 человек) средний уровень общего IgE был в 8 раз выше, чем в группе здоровых и составил - 712,06 ±68,2 кЕ/л (p<0,0001) (рис. 4).

Высокий уровень сенсибилизации по IgE - типу отмечается ко всем грибковым антигенам. Повышена также доля сенсибилизации средней степени по IgE - опосредованному типу, особенно, в отношении АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и Mucor pussilus. Практически вдвое выше количество пациентов с высоким уровнем IgG - антител ко всем грибковым антигенам, а также к АГ пшеницы, по сравнению со здоровыми лицами. лекарственный антимикробный аллергия

В группе пациентов с аллергическими заболеваниями (139 человек) уровень общего IgE составил 476,064±55,94 кЕ/л, что выше уровня у здоровых лиц в 5,5 раза (p=0,000002) (рис. 4).

Таблица 2

Средние уровни специфических иммуноглобулинов к грибковым антигенам и антигену пшеницы в группах обследованных пациентов

Показатели	Asp. fumig	Alt. tenius	Pen.chryz.	Cand.alb.	Fus. oxysp	Mucor pus	Пшеница
Специфи-ческие IgE (кЕ/л)	Здор	0,91±0,84	1,06±0,84	0,99±0,59	0,69±0,59	1,1±0,51	0,95±0,83	1,87±0,92
	БА	1,5±0,75*	1,76±0,69*	1,27±0,44*	0,76±0,69	1,27±0,57	1,37±0,89*	1,39±0,85
	АЗ	1,9±0,92*	1,9±0,75*	1,48±0,77	0,79±0,74	1,24±0,4	1,57±0,75*	1,61±0,93
	ИЗ	1,58±0,79*	1,6±0,6*	1,51±0,78	0,74±0,6	1,57±0,72	1,37±0,96*	1,4±0,8
Специфи-ческие IgG (мкг/мл)	Здор	5,7±0,59	5,95±0,79	6,84±0,91	8,87±0,31	4,46±0,41	4,6±0,55	4,61±0,85
	БА	9,94±0,49*	7,26±0,53	9,48±0,56*	7,45±0,94	8,62±0,93*	8,73±0,52*	8,09±0,77*
	АЗ	7,78±0,46*	7,62±0,62	8,09±0,65	9,2±0,58	7,38±0,63*	7,52±0,54*	7,24±0,91*
	ИЗ	8,51±0,53*	6,77±0,44	8,66±0,54	9,32±0,63	8,22±0,59*	8,69±0,67*	8,15±0,96*

* - по сравнению со здоровыми

У пациентов с АЗ отмечен высокий класс IgE-антител к АГ Aspergillus fumigatus, Alternaria tenius и к АГ пшеницы. Показатели средней степени сенсибилизации в этой группе также повышены, особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и Mucor pussilus. Высокий уровень IgG у больных с АЗ отмечался особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Fusarium oxyspora, Mucor pussilus и к АГ пшеницы (рис. 4).

В группе пациентов с ИЗ (63 человека) уровень общего IgE превысил показатели здоровых в 3,8 раза и составил 329,23±43,08 кЕ/л (p=0,0002). У пациентов с ИЗ преобладает средний уровень IgE антител к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum, Fusarium oxyspora и Mucor pussilus. Высокая степень сенсибилизации отмечается только к АГ Alternaria tenius. Повышена доля больных с высоким уровнем IgG, особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum, Fusarium oxyspora, Mucor pussilus и к АГ пшеницы (рис. 4).

Таким образом, среди населения края широко распространена специфическая сенсибилизация к плесневым условно-патогенным грибам, что может определять специфику непереносимости лекарственных средств и, в частности, антибактериальных препаратов.

Рис. 4. Уровни специфических IgE и IgG к грибковым АГ и к АГ пшеницы у здоровых, больных бронхиальной астмой, аллергическими и инфекционными заболеваниями (*- p<0,001 по сравнению со здоровыми)

3. Характеристика распространения лекарственной аллергии (по данным теста аллергической альтерации лейкоцитов)

По результатам обследования было установлено, что лекарственная непереносимость чаще была диагностирована у женщин (70,2%, p<0,001).

Наиболее часто выявлялась гиперчувствительность к антибактериальным, антигипертензивным препаратам, к местным анестетикам, нестероидным противовоспалительным средствам (рис. 5).

Рис.5. Частота непереносимости лекарственных средств по данным теста аллергической альтерации лейкоцитов (АБ - антибиотики, АГ - антигипертензивные препараты, МА - местные анестетики, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства)

Исследование переносимости антибактериальных средств проведено 411 пациентам, общее количество исследований - 929. Определена высокая вероятность развития аллергических реакций при применении препаратов бета-лактамного ряда (60,4%).

Среди бета-лактамных антибиотиков методом ТААЛ наиболее часто непереносимость была диагностирована к цефазолину - 27%, несколько ниже к бензилпенициллину - 23,8%. Уровень непереносимости аминопенициллинов и цефотаксима был сходным и составил: к ампициллину - 16,3%, к амоксициллину - 14,5%, а к цефотаксиму - 16,1%.

Более благоприятный профиль безопасности определен для аминогликозидов (12,2%), при этом чаще выявлялась гиперчувствительность к гентамицину (60,3%), реже - к амикацину - в 39,7%.

Непереносимость макролидов по данным ТААЛ среди всех исследованных групп составила 14,2%. Так, из 175 пациентов, которым проведено исследование к макролидам, у 51% отмечена лекарственная аллергия к эритромицину. Ниже был уровень гиперчувствительности к неомакролидам. Так, положительная реакция альтерации к кларитромицину отмечена в 7,8% исследований, к рокситромицину - в 15,7% и азитромицину - в 25,5%.

Проведен анализ непереносимости антибиотиков и из других химических групп. Среди всех исследованных групп антибактериальных препаратов уровень непереносимости линкозамидов составил 3,2%, левомицетина - 1,7%, доксициклина - 1,9%, фторхинолонов - 4%, метронидазола - 0,6% и ко-тримоксазола - 1,8%. При этом из 47 пациентов, которым было необходимо применение линкомицина, 36,2% обследованных он был противопоказан. Достаточно высокий уровень гиперчувствительности был выявлен к левомицетину. Он составил 45% случаев (из 20 исследований). Угроза развития аллергической реакции на фоне применения доксициклина была достаточно низкой и составила всего 13,5% (из 74 исследований).

4. Взаимосвязь между грибковой сенсибилизацией и лекарственной аллергией к антибиотикам природного происхождения

В исследовании участвовало 76 пациентов. Оценивалась взаимосвязь между уровнем сенсибилизации к условно-патогенным грибам и лекарственной непереносимостью антибактериальных препаратов (бензилпенициллин, цефазолин, доксициллин и эритромицин) (рис. 6).

Рис. 6. Уровни специфических IgE к грибковым антигенам у здоровых, больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)

В группе здоровых лиц в первую очередь отмечается, что на сенсибилизацию к эритромицину влияет место проживания. У селян вероятность возникновения аллергии к эритромицину выше, чем у горожан (r = 0,418, p = 0,037). У людей с высоким уровнем общего IgE вероятность непереносимости цефазолина также существенно увеличивается (r = 0,703, p = 0,0001). Однако непереносимость бензилпенициллина находится в отрицательной корреляционной зависимости от уровня IgE к АГ Aspergillus fumigatus (r = -0,404, p = 0,045) (рис. 7, 8).

Рис. 7. Уровни специфических IgG к грибковым антигенам у здоровых, больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)

Рис. 8. Уровни непереносимости антибиотиков у здоровых, больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)

Такая же взаимосвязь отмечается между возможностью развития аллергической реакции на цефазолин и уровнем сенсибилизации по IgЕ - зависимому типу к АГ Candida albicans (r=-0,398, p=0,049). В тоже время повышение уровня IgG к АГ Fusarium oxyspora увеличивает вероятность развития непереносимости цефазолина (r=0,432, p=0,031). Подтверждается прямая корреляционная зависимость между непереносимостью бензилпенициллина и цефазолина в этой группе обследованных (r=0,432, p= 0,03).

У пациентов с БА выявлено появление новых корреляционных связей, вероятно, характеризующих данную патологию. У этой группы пациентов отмечается поливалентная сенсибилизация к большинству плесневых грибов. Выявлена прямая зависимость непереносимости цефазолина от степени сенсибилизации по IgE - опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus (r=0,503, p=0,006), а также к АГ Mucor pussilus (r=0,495, p=0,007). Вероятность развития аллергической реакции к эритромицину увеличивается с повышением уровня IgG к АГ Aspergillus fumigatus (r=0,521, p=0,004). У пациентов с БА, проживающих в селе, вероятность сенсибилизации к АГ пшеницы по IgG типу существенно выше, чем у горожан (r=0,431, p=0,022).

У пациентов с АЗ, также как и у больных с БА, в отличие от здоровых лиц не отмечается корреляционной зависимости между местом проживания и вероятностью развития гиперчувствительности к антибактериальным препаратам. Грибковая сенсибилизация по IgE-опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus влияет лишь на уровень непереносимости цефазолина (r=0,745, p=0,0001). В этой группе пациентов отмечается наиболее выраженная перекрестная сенсибилизация между всеми исследованными условно-патогенными грибами.

Таким образом, население Ставропольского края характеризуется повышенной иммунологической напряженностью. Даже у здоровых лиц высокий уровень IgG к условно-патогенным грибам Alternaria tenius и Aspergillus fumigatus и IgE к АГ пшеницы является наиболее значимым фактором (табл. 3).

При совокупной оценке исследуемых показателей у пациентов с БА ведущим является уровень сенсибилизации по IgE-опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и Mucor pussilus, а также уровень IgG к АГ Candida albicans, на фоне чего отмечена высокая частота непереносимости цефазолина (рис. 9).

Рис. 9. Особенности взаимосвязи сенсибилизации по IgE - зависимому типу к АГ Aspergillus fumigatus и непереносимостью цефазолина у больных БА

У пациентов с АЗ отмечается существенное влияние в развитии заболевания поливалентной грибковой сенсибилизации практически ко всем исследованным условно - патогенным грибам.

Таблица 3

Распределение исследуемых показателей по степени значимости в группе здоровых пациентов, пациентов с БА и АЗ по данным факторного анализа

Факторы	Здоровые	Больные БА	Больные АЗ
Фактор 1	Возраст, пшеница IgЕ	Can IgG	Alt IgG, Pen IgG, Can IgG, Fus IgG
Фактор 2	Общ IgЕ	AspIgE, Pen IgE,Muc IgE	Alt IgE,пшеница IgE
Фактор 3	Asp IgG, Alt IgG	Fus IgE	Asp IgE, Can IgE
Фактор 4	Pen IgE, Can IgG	Asp IgG, цефазолин	Адрес, общий IgE
Фактор 5	Can IgE, эритромицин	Pen IgG	бензилпенициллин
Фактор 6	Muc IgE, б/ пенициллин	Адрес, общий IgE, пшеница IgG	доксициклин
Фактор 7	пшеница IgG	возраст	возраст

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что в Ставропольском крае имеет место значительно бьльшая, чем в целом по России, распространенность аллергических заболеваний. При этом выше заболеваемость лекарственной аллергией (17,3%), и, в частности, чаще встречается непереносимость антибиотиков. Важно, что лекарственная аллергия, как, впрочем, и другие виды аллергических реакций чаще встречается у женщин. Предрасположенность к развитию аллергических реакций взаимосвязана с наличием профессиональных вредностей, неблагоприятными жилищно-бытовыми условиями.

Однако полученные данные позволяют предположить, что значительный вклад в развитие непереносимости антибактериальных средств у населения Ставропольского края вносит экологическая ситуация, характерная для региона.

Масштабное производство зерна (около 6 млн. тонн в год), его переработка и хранение, типичны для Ставропольского края. Значительная часть населения связана с сельским хозяйством и принимает участие в выращивании, сборе и переработке зерновых культур. Вместе с тем, известна масштабная зараженность зерна плесневыми грибами. Возможно, все это и определяет высокий уровень сенсибилизации населения края к плесневым грибам, особенно к плесеням хранения. Масштабность контакта с грибами подтверждается высокими титрами IgG к плесневым грибам у практически здоровых лиц. У больных БА и другими АЗ, которые предрасположены к формированию гиперчувствительности, выявлялась выраженная сенсибилизация к грибковым аллергенам, о чем свидетельствовали высокие титры специфических IgE практически ко всем плесневым грибам. Основным лидером по уровню сенсибилизации был Aspergillus fumigatus, который, как известно, чаще всего вызывает поражение зерна в Ставропольском крае при его хранении.

Изучение непереносимости лекарственных средств у жителей региона подтвердило широкое распространение лекарственной аллергии. При этом ведущая роль принадлежит антибиотикам. Важно, что чаще всего выявлялась непереносимость в-лактамных антибиотиков, а также других противомикробных препаратов, полученных биотехнологическим путем. Продуцентами этих лекарственных средств являются различные плесневые грибы.

Чаще всего выявлялась непереносимость цефазолина, который является продуктом Cephalosporium acremonium, имеющим общие генетические детерминанты с плесневыми грибами, в частности, с Aspergillus spp. Видимо, не случайно выявляется взаимосвязь между непереносимостью цефазолина и уровнем специфических IgE к Aspergillus fumigatus, Mucor pussilus и Alternaria tenius в сыворотке крови у больных с АЗ, которые наиболее чувствительны к аллергизирующим воздействиям. Наряду с сенсибилизацией к Aspergillus fumigatus у больных с БА и АЗ выявляются высокие титры IgE и IgG к АГ Fusarium oxyspora и Mucor pussilus. При этом определяется взаимосвязь между содержанием специфических IgG с непереносимостью цефазолина.

Интересно, что сенсибилизация к плесневым грибам четко коррелировала с развитием гиперчувствительности к аллергенам пшеницы. Это лишний раз, хотя и косвенно, подтверждает, что сельскохозяйственная деятельность в виде развития зернопроизводства влияет на экологическую ситуацию в регионе, а это, в свою очередь, обусловливает формирование специфической непереносимости лекарственных средств (табл. 4).

Таким образом, экологический пресс на организм человека может служить существенным фактором модификации чувствительности к лекарственным препаратам, в частности определять распространенность и структуру осложнений фармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. По данным анкетирования доля жителей края с различными аллергическими заболеваниями составляет 40,7%, в том числе с лекарственной аллергией - 17,3%. Наиболее часто ЛА регистрируется среди женщин (70,2%). Основная доля ЛА приходится на антибактериальные препараты, преимущественно бета-лактамные антибиотики - у 60% опрошенных. По данным опроса аллергические реакции на антибиотики развивались у каждого второго пациента с аллергическими заболеваниями.

2. Факторами, определяющими возникновение и развитие лекарственной аллергии, были половая принадлежность, наследственность, место жительства, характер хронической патологии внутренних органов и особенности лекарственной терапии при острых и хронических заболеваниях.

3. У обследованных лиц отмечается высокий уровень сенсибилизации по IgG - зависимому типу к условно-патогенным грибам (95%). У больных с БА и АЗ были обнаружены высокие уровни общего IgE, а также высокие титры специфических IgE и IgG к грибам родов Aspergillus fumigatus, Mucor pussilus, Alternaria tenius и Fusarium oxyspora.

4. При выполнении ТААЛ установлено, что у здоровых лиц не выявлялась непереносимость антибиотиков природного происхождения. У больных с бронхиальной астмой и аллергическими заболеваниями чаще выявлялась непереносимость цефазолина (26,4% и 17,1%, соответственно) и бензилпенициллина (24,93% и 20,6%, соответственно).

5. Наиболее часто среди антибактериальных препаратов выявлялась непереносимость цефазолина, что коррелирует с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus fumigatus (r = 0,85), Mucor pussilus (r = 0,82) и к АГ пшеницы (r = 0,65).

6. Перекрестная сенсибилизация между антибиотиками природного происхождения и грибковыми аллергенами может быть обусловлена постоянным контактом населения края с микоаллергенами в составе аэроаллергенов, пищевых продуктов, а также преимущественным неконтролируемым использованием бета-лактамных препаратов при различных видах инфекционной патологии.

Практические рекомендации

1. Пациентам с лекарственной, пищевой, а также поливалентной аллергией при назначении антибиотикотерапии необходимо определять уровень специфической сенсибилизации к грибковым аллергенам и переносимость антибактериальных средств природного происхождения.

2. Учитывая высокую вероятность возникновения лекарственной аллергии у пациентов с высоким уровнем грибковой сенсибилизации, необходимо лабораторное обследование с целью выявления лекарственной непереносимости антибактериальных средств природного происхождения.

3. Не рекомендуется использование цефалоспориновых антибиотиков на фоне грибковой сенсибилизации у больных БА и АЗ, учитывая высокую вероятность развития аллергической реакции к этой группе препаратов.

4. Пациентам с лекарственной аллергией к антибактериальным препаратам рекомендовать исключить из питания продукты, произведенные с применением грибов (дрожжевое тесто, пиво, квас, шампанское, вина, сыры, высшие грибы - шампиньоны, вешенки и прочие).

5. Обязательно включение в стандарты ведения больных с БА и АЗ дополнительных методов обследования: определение общего IgE и специфических IgE и IgG к грибковым антигенам, а также исследование лекарственной аллергии к антибактериальным препаратам природного происхождения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эффективность бронхолитической терапии синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста //Материалы конференции: «Ваше здоровье». - Пятигорск. - 1998. - С. 73. (Соавт. В.А. Батурин, И.И. Ольшанская).

2. Экономические потери, связанные с осложнениями фармакотерапии // Материалы конференции: «Ваше здоровье». - Пятигорск.- 1998. - С. 127-128. (Соавт. Е.В. Колодийчук, М.В. Морозова).

3. Побочные действия лекарственных средств как экологическая проблема // Материалы конференции: «Экология человека: от прошлого к будущему»/ Москва.- 2000. - С. 100. (Соавт. В.А. Батурин, Е.В. Колодийчук, В.П. Тельбух).

4. Фармакоэкономическая оценка побочных действий лекарственных средств в Ставропольском крае // "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия"/ Проблемы стандартизации в здравоохранении. - Москва. - 2001. - №4, С.109. (Соавт. В.А. Батурин, Е.В. Колодийчук, Т.В. Игнатьева, Е.С. Степанова, Т.В. Коробова, Т.Я. Булгакова).

5. Экологические аспекты применения лекарственных средств // Итоговая научная конференция АГПУ, Астрахань, 26 мая 2000. Тезисы докладов: Ботаника. Зоология. Физиология. - С.45. (Соавт. В.А.Батурин, Е.В. Колодийчук).

6. Изучение роли грибковой сенсибилизации в развитии лекарственной аллергии к антибиотикам природного происхождения // "Здоровье как междисциплинарная проблема" Сборник научных трудов, г. Ставрополь. - 2002.- С. 274-276.

7. Фармакоэкономическая оценка побочных действий лекарственных средств в стационарах Ставропольского края //Проблемы стандартизации в здравоохранении. - Москва. - 2003 г. - №8, С. 18-19. (Соавт. В.А. Батурин, С.Л. Вардосонидзе, А.О. Дейнеко, Т.Я. Булгакова).

8. Распространение и структура лекарственной аллергии у жителей г. Ставрополя и Ставропольского края по данным анкетирования// Тезисы докладов. IX итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов / Ставрополь. - 2003 г. - С.557-558.

9. Взаимосвязь степени сенсибилизации к патогенным грибам и лекарственной непереносимости у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ) // Сборник тезисов III конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" / Москва. - 2004. - 20-24 января. - С.150.

10. Состояние грибковой сенсибилизации и непереносимости антибактериальных препаратов у больных с хроническими бронхо-обструктивными заболеваниями // Сборник научных работ "Человек как объект комплексного исследования" / Ставрополь. - 2003. - С.170-173.

11. Распространение лекарственной аллергии среди населения Ставрополя и Ставропольского края // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство"/ Москва. - 19-23 апреля. - 2004. - С.544.

12. Реакция аллергической альтерации лейкоцитов у пациентов с непереносимостью антибактериальных средств // Материалы науч. - прак. конф. с междунар. участием "30 лет. Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 1974-2004 / Москва. - 9-10 сентября - 2004. - С. 145-147.

13. Распространенность и структура лекарственной непереносимости (лекарственной аллергии) среди населения Ставропольского края по данным анкетирования // Мат. Всеросс. науч. - практ. конф. с междунар. участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии»/ Барнаул. - 2004 г. - С. 269-271. (Соавт. Е.В. Колодийчук).

14. Структура аллергических заболеваний среди населения Ставропольского края по данным анкетирования // Мат. 9-ой ежегодной недели медицины Ставрополья /Ставрополь. - 22-24 сентября. - 2005. - С. 102-103. (Соавт. Е.В. Колодийчук).

15. Структура лекарственной аллергии к антибактериальным препаратам по данным анкетирования среди пациентов г, Ставрополя и Ставропольского края // Мат. XIII итоговая (межрегиональная) научная конференция студентов и молодых ученых. Тезисы докладов / Ставрополь. - 2005. - С.480-481.

16. Взаимосвязь сенсибилизации к условно - патогенным грибам и непереносимостью антибактериальных препаратов природного происхождения // Мат. Конф. «Проблемы клинической фармакологии и моделирование в фармакологии и биомедицине», Ростов-на Дону, 19-20 сентября, 2006 г.// Москва. - Биомедицина. - 2006. - №4, С. 37-38. (Соавт. Е.В. Колодийчук).

17. Побочное действие лекарственных средств // Сб. науч. трудов СГУ «Фундаментальные исследования в биологии и медицине/ Ставрополь. - 2007. - С. 116-118.

18. Разработка отечественной иммуноферментной тест - системы для определения аллергенспецифических IgE - и IgG-антител для диагностики микозов (ИФТС-мико-IgE-IgG-АТ) // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9, №2-3, С. 336. (Соавт. В.А. Батурин, В.П. Тельбух).

19. Лекарственная аллергия / Медицинский вестник Северного Кавказа. - Ставрополь. - 2007. - №2 (6), С. 70-75. (Соавт. Е.В. Колодийчук, Е.В. Грудина).

Размещено на Allbest.ru