Фармакологическая коррекция нарушений биоценоза кишечника у больных сахарным диабетом 2 типа

Размещено на http://www.Allbest.ru/

14.00.05. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тема:

Фармакологическая коррекция нарушений биоценоза кишечника у больных сахарным диабетом 2 типа

Козыренко Юлия Владимировна

Волгоград - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стаценко Михаил Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор Пасечников Виктор Дмитриевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Ученый секретарь диссертационного совета Д208.008.02 доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире и представляет собой хроническое заболевание, имеющее кумулятивный характер и приводящее к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями, в числе которых - микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей) [Дедов В.И., 2007]. В последнее время во всех высокоразвитых странах отмечается выраженный рост заболеваемости сахарным диабетом.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении СД, остается целый ряд нерешенных задач. У больных СД довольно часто (до 70%) наблюдаются различные клинические проявления, связанные с поражениями желудочно-кишечного тракта [Лейтес Ю.Г., 2007; Bytzer P, 2001]. При наличии у ряда больных СД 2 типа автономной нейропатии в виде диабетической энтеропатии, клинически проявляющейся в виде нарушения моторики кишечника (запоры, диарея, смена запора диареей), нарушений ферментно-секреторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), необходимости соблюдения диеты с исключением легкоусвояемых углеводов, необходимых для роста бифидо- и лактобактерий и применение медикаментов, которые замедляют всасывание глюкозы в кишечнике (акарбоза, бигуаниды), у данных больных явления дисбактериоза наблюдаются достаточно часто [Щербак О.В., 2002].

Так как развитие дисбактериоза кишечника приводит к повышению проницаемости кишечной стенки, нарушению процессов пищеварения, водно-солевого обмена, детоксикации экзогенных и эндогенных субстратов и нарушению иммунитета организма, у данных больных необходима коррекция микрофлоры кишечника [Бондаренко В.М., 2007; Хавкин А.И., 2003]. В последнее время возрастает интерес к препаратам с пребиотическими свойствами, стимулирующими, в отличие от пробиотиков, рост собственной нормальной микрофлоры, что не вызывает лишней антигенной нагрузки [Белоусова Е. А., 2004].

По данным зарубежных исследований, препараты на основе инулина (полисахарида растительного происхождения, который содержится в топинамбуре, цикории), являясь пребиотиками, избирательно стимулируют рост бифидобактерий и лактобацилл, подавляют рост условно-патогенных микроорганизмов, а также способствуют нормализации моторной функции кишечника [Guarner F., 2005; Gibson G.R., 2004]. Также было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерий, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе; на углеводный обмен, возможно, предотвращая развитие СД 2 типа, повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза; имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [Taper H.S., 2005; Pool-Zobel B. L., 2007].

Таким образом, не вызывает сомнений необходимость выявления нарушений микробиоценоза кишечника у больных СД и последующая коррекция этих нарушений с целью уменьшения клинических проявлений дисбактериоза толстой кишки, повышения иммунной защиты организма, улучшения компенсации углеводного обмена и, как следствие, улучшения качества жизни больных сахарным диабетом.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения дисбактериоза толстой кишки у больных СД 2 типа, имеющих нарушения микробиоценоза кишечника, с помощью пребиотиков (Астролин и Дюфалак) и пробиотика (Аципол), с учетом комплексной оценки состояния экосистемы толстой кишки.

Оценить клиническую эффективность препарата на основе инулина «Астролин» в комплексной терапии больных СД 2 типа.

Задачи исследования

1. Оценить характер нарушений микробиоценоза кишечника у больных СД 2 типа легкой и средней степени тяжести.

2. Оценить динамику клинического статуса, диспепсических расстройств, состояния микрофлоры толстой кишки, характера моторно-эвакуационных нарушений и качества жизни (с помощью опросника MOS-SF-36) после проведенного лечения препаратами «Астролин», «Аципол», «Дюфалак» у больных СД 2 типа с нарушениями микробиоценоза кишечника.

3. В плацебо-контролируемом исследовании изучить влияние курсовой терапии препаратом на основе инулина («Астролин») на показатели углеводного и липидного обмена, качества жизни (КЖ) с помощью опросника MOS-SF-36 и массу тела больных СД 2 типа на фоне проводимой базисной терапии.

4. Оценить динамику клинического статуса, изменения микрофлоры толстой кишки, характера моторно-эвакуационных нарушений и качества жизни после лечения Астролином у больных СД 2 типа с сопутствующим хроническим панкреатитом в стадии обострения и дисбактериозом кишечника.

Научная новизна

Впервые на основании прямого сравнительного исследования клинической эффективности пребиотиков Астролина, Дюфалака и пробиотика Аципола у больных СД 2 типа с нарушениями микробиоценоза кишечника выявлено схожее положительное влияние на качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки, при этом при применении Астролина и Дюфалака отмечался более выраженный рост бифидобактерий, а при применении Аципола - лактобактерий.

Впервые изучена фармакодинамика биологически активной добавки (БАД) «Астролин» у больных СД 2 типа в комплексной терапии СД 2 типа и показано, что Астролин снижает показатели постпрандиальной глюкозы крови на 12,5%, HbАlc - на 8%, снижая при этом уровень общего холестерина на 11% и триглицеридов на 21%.

Впервые изучено влияние БАД Астролина у больных СД 2 типа с сопутствующим хроническим панкреатитом в стадии обострения, имеющих нарушения микробиоценоза кишечника и установлено, что Астролин способствует купированию клинических симптомов у большего количества пациентов и восстановлению микробиоценоза толстой кишки у 93% пациентов (в группе плацебо - у 73%) за 4 недели лечения.

Научно-практическая значимость исследования

Разработаны практические рекомендации по использованию БАД Астролин у больных СД 2 типа в дополнение к базисной терапии сахарного диабета 2 типа, а также, у больных СД 2 типа, имеющих нарушения микробиоценоза толстой кишки. Разработаны практические рекомендации по использованию БАД Астролин у больных СД 2 типа с сопутствующим хроническим панкреатитом и дисбактериозом толстой кишки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных СД 2 типа выявлены нарушения микробиоценоза кишечника со снижением количества бифидо- и лактобактерий, снижением количества типичных E. сoli, увеличением количества дрожжеподобных грибов рода Candida, проявляющиеся различными диспепсическими синдромами чаще в виде запоров, диареи или смены запоров диареей, астено-невротическими синдромами и симптомами гиповитаминоза.

2. Терапия дисбактериоза кишечника у больных СД 2 типа с использованием пребиотиков на основе инулина (Астролин), лактулозы (Дюфалак) и пробиотика (Аципол) выявила схожее влияние на микробный состав микрофлоры толстой кишки с нормализацией качественного и количественного состава бифидо- и лактобактерий, энтерококов, снижением количества дрожжеподобных грибов рода Candida, однако при использовании Аципола наблюдался более выраженный рост лактобактерий, при использовании Астролина и Дюфалака - бифидобактерий. При оценке клинического состояния выявлена большая эффективность пребиотиков при констипационном синдроме.

3. При использовании препарата на основе инулина (Астролин) в комплексном лечении больных СД 2 типа выявлено значимое гипохолестеринемическое действие и положительное влияние на углеводный обмен.

4. Применение Астролина в комплексной терапии обострения хронического панкреатита у больных СД 2 типа с выявленным дисбактериозом кишечника способствует купированию клинических симптомов у большего количества пациентов и восстановлению экосистемы кишечника у 93% пациентов (в группе плацебо - у 73%) за 4 недели лечения.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на 64-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (2006 г.); на I межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (2007 г.); на XIV и XV конгрессе «Человек и лекарство» в 2007 г. и в 2008 г.; на 55-ой региональной конференции «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области» в 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Внедрение в практику

Полученные данные внедрены в лечебно-профилактическую деятельность клиники №1 ВолГМУ. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий для студентов 5-6 курсов лечебного и педиатрического факультетов, курсантов ФУВ.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 116 страницах машинописного текста и включают: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных результатов и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, состоящий из 293 источников, включающий 150 отечественных и 143 зарубежных источника литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 31 таблицей.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 190 больных обоего пола в возрасте 45-70 лет с установленным диагнозом сахарный диабет 2 типа, легкой или средней степени тяжести, в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена.

Диагноз сахарного диабета верифицирован в соответствии с диагностическими критериями сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999). Степень тяжести сахарного диабета (наличие и выраженность поздних осложнений) устанавливалась на основании данных анамнеза заболевания, объективного осмотра и дополнительных исследований: осмотра глазного дна, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭХО-КГ).

Для проведения I и III этапа исследования включались больные сахарным диабетом 2 типа, легкой и средней степени тяжести с сопутствующими нарушениями микробиоценоза кишечника I и II степени, подтвержденные микробиологическими методами исследования и обострением хронического панкреатита (только для III этапа исследования). При обследовании больных для диагностики дисбактериоза кишечника руководствовались приказом Минздрава России №231 (ОСТ 91500.11.0004-2003). Выявляли наличие клинико-лабораторного синдрома - дисбактериоза кишечника.

Исходно проведено определение соответствия больных критериям включения и выборка больных в соответствии с критериями исключения. Также на данном этапе определялись уровень глюкозы натощак и через 2 часа после еды, уровень гликозилированного гемоглобина, проводилось микробиологическое исследование кала (для больных I и III этапа исследования), измерение АД, ЧСС, исследование липидного профиля, определение амилазы крови и диастазы мочи (для пациентов III этапа исследования), расчет индекса массы тела (ИМТ), заполнение опросника качества жизни (SF-36), проводилось общее клиническое обследование.

После проведения первичного обследования на всех пациентов, соответствующих критериям отбора и согласившихся принять участие в исследовании, заполнялась индивидуальная регистрационная карта (ИРК) и письменное информированное согласие пациента, одобренные Этическим Комитетом ВолГМУ. Рандомизация в отношении группы проводилась методом конвертов. В зависимости от результатов рандомизации были сформированы следующие группы больных:

I этап исследования (простое сравнительное исследование в параллельных группах):

1 группа, основная, (n = 34) - базисная терапия сахарного диабета + инулин (БАД «Астролин», ООО «Фабрика Биотехнология», Россия) в дозировке 2 таб. 3 раза в день.

2 группа (n = 31) - базисная терапия сахарного диабета + «Аципол» (ЗАО «Фармацевтическая фирма «ЛЕККО», Россия) в дозировке 1 капсулы 3 раза в день.

3 группа (n = 32) - базисная терапия сахарного диабета + лактулоза («Дюфалак», SOLVEY PHARMA, Германия) в дозировке 10 мл в день.

Курс лечения составил 4 недели.

II этап исследования (простое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах):

группа 1 (n = 32)- базисная терапия сахарного диабета + «Астролин» 2 таб. 3 раза в день - 12 недель.

группа 2 (n = 31) - базисная терапия сахарного диабета + плацебо «Астролина» - 12 недель.

III этап исследования (простое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах):

группа 1 (n = 15) - терапия обострения хронического панкреатита + «Астролин» 2 таб. 3 раза в день - 4 недели.

группа 2 (n = 15) - терапия обострения хронического панкреатита + плацебо «Астролина» - 4 недели.

После проведенного курса лечения был повторен весь комплекс обследований, даны рекомендации для дальнейшего лечения.

Оценка эффективности и безопасности проводимой терапии проводилась во время контрольных визитов.

Методы обследования

1. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника. Для оценки качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника использовали бактериологический метод в соответствии с методическими указаниями «Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника» (2004) и изучали: общее количество микроорганизмов, лакто- и бифидобактерии, энтерококки, клостридии, бактерии семейства Enterobacteriaceae, стафилококки, дрожжеподобные грибы.

Определяли количество отдельных представителей микрофлоры кишечника в КОЕ/г испражнений. Для обнаружения бифидобактерий использовали посев на среду Блаурокка, для обнаружения лактобактерий - посев на среду МРС-1. Выделение энтеробактерий производилось на средах Эндо, Плоскирева, Левина и кровяном агаре, для выделения энтерококков применяли среду с энтерококкагаром, для стафилококков - желточно-солевой агар.

Использовали среду Вильсона-Блера в пробирках для выделения анаэробных спорообразующих бактерий рода Clostridium, среду Сабуро с антибиотиками - для выделения дрожжеподобных грибов.

По количеству колоний, которые выросли при посеве материала в определенном разведении, определяли популяционый уровень и выражали его в десятичных логарифмах (lg КОЕ/г) на 1г испражнений.

Определяли стадии дисбактериоза кишечника: компенсации, субкомпенсации, декомпенсации; фазы дисбактериоза кишечника: латентную, клиническую согласно классификации, предложенной в 1970 г. Д.Ф. Билибиным.

Степень дисбактериоза определяли по классификации И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо. Авторами выделены 4 степени дисбиоза кишечника.

2. Лабораторные методы исследования. Исследование гликозилированного гемоглобина (HbA1c) проводилось методом катионообменной хроматографии низкого давления (DiaSTAT). Единицы измерения и коэффициенты пересчет - % от общего количества гемоглобина.

Глюкоза крови определялась унифицированным калориметрическим глюкозооксидантным методом натощак и через 2 часа после еды.

Уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) сыворотки крови определяли унифицированным энзиматическим калориметрическим методом с использованием реактивов ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, Санкт-Петербург). Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) рассчитывались по специальным общепринятым формулам. Уровень выражался в ммоль/л.

3. Оценка массы тела проводилась на основании индекса массы тела (ИМТ) по Кетле. Нормальной масса тела считалась при ИМТ 18,5-24,9 кг/мІ, избыточная масса тела - при ИМТ 25,0-29,9; ожирение 1 степени при ИМТ 30,0-34,9; ожирение 2 степени при ИМТ 35,0-39,9 и ожирение 3 степени при ИМТ > 40,0.

4. Качество жизни пациентов исследовалось с помощью опросника качества жизни MOS - SF-36.

5. Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Статистическую обработку результатов проводили методом параллельных рядов вариационной статистики с вычислением среднего арифметического (М), стандартного отклонения, стандартной ошибки среднего значения и ошибки среднего арифметического (m). Достоверность различий экспериментальных данных рассчитывали с использованием t - критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. Обработку результатов производили с использованием пакета компьютерных прикладных программ на PC IBM Intel Pentium IV 2000 с использованием программного пакета Microsoft Excel XP и Statistica-6.

дисбактериоз диабет астролин дюфалак аципол

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I этап исследования. Влияние Астролина, Аципола и Дюфалака на клинический статус и микробный состав микрофлоры толстой кишки у больных СД 2 типа

В исследование были включены 97 пациентов с установленным диагнозом СД 2 типа легкой и средней степени тяжести в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена, имеющие нарушения микробиоценоза толстой кишки I и II степени, подтвержденные микробиологическим методом исследования. Было выполнено простое сравнительное исследование в параллельных группах.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Группы	Число больных	Мужчины/женщины	Средний возраст, лет
Группа Астролина	34	11/23	56,5±3,1
Группа Аципола	31	11/20	55,1±2,4
Группа Дюфалака	32	14/18	55,7±3,2

В качестве базисной терапии сахарного диабета пациенты получали препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы б-гликозидазы.

Курс лечения составил 4 недели.

Таблица 2

Степень дисбактериоза в зависимости от тяжести СД типа 2

Контингент обследованных	Степень дисбактериоза
	І	ІІ
Легкая степень тяжести СД 2 типа	Количество больных (n)	10	6
	Процент (%)	10,3	6,2
Средняя степень тяжести СД 2 типа	Количество больных (n)	33	48
	Процент (%)	34,0	49,5

Исходно у больных СД 2 типа, легкой степени тяжести дисбактериоз толстого кишечника І степени выявлен у 62,5% пациентов, а ІІ степени - у 37,5% пациентов. У больных СД 2 типа, средней степени тяжести дисбактериоз толстого кишечника І степени выявлен у 41% пациентов, а ІІ степени - у 59% пациентов.

Таблица 3

Клиническая характеристика дисбактериоза толстой кишки до начала лечения

Клинические синдромы и симптомы	Количество больных (процент %)
	Группа Астролина n = 34	Группа Аципола n = 31	Группа Дюфалака n = 32
запоры	20 (58,8%)	16 (51,6%)	20 (62,5%)
диарея*	3 (8,8%)	2 (6,45%)	2 (6,25%)
смена запоров диареей	2 (5,88%)	2 (6,45%)	1 (3,13%)
метеоризм	7 (20,6%)	10 (32,25%)	5 (15,62%)
боли по ходу кишечника	6 (17,65%)	3 (9,68%)	1 (3,13%)
тенезмы	5 (14,7%)	-	3 (9,36%)
отрыжка	5 (14,7%)	3 (9,68%)	5 (15,62%)
снижение аппетита	3 (8,8%)	1 (3,23%)	-
утомляемость	11 (32,35%)	9 (29,03%)	9 (28,13%)
раздражительность	8 (23,6%)	5 (16,3%)	7 (21,86%)
сухость кожи	7 (20,6%)	3 (9,68%)	1 (3,13%)
ломкость волос	-	3 (9,68%)	-

*- пациенты с диареей с частотой более 3 раз в сутки, не купирующейся стандартными противодиарейными препаратами из исследования были исключены.

При анализе исходного клинического статуса обращает внимание превалирование констипационного синдрома (50-60%) над другими проявлениями дисбактериоза толстой кишки у больных СД 2 типа.

При анализе динамики клинических проявлений дисбактериоза толстой кишки через 4 недели лечения наблюдается большее снижение числа пациентов, отмечавших запоры в группах Астролина и Дюфалака (на 55% и 60% соответственно), чем в группе Аципола (на 31%).

Отмечалось равнозначное снижение числа пациентов с диареей в 3-х группах. В ходе исследования не было выявлено влияния на смену запоров диареей у больных СД 2 типа ни в одной из групп, т.к. возможно данные симптомы связаны с более глубоким поражением нервного аппарата кишечника. Купирование других симптомов и проявлений дисбактериоза во всех группах было также равнозначным.

Таблица 4

Клинические особенности дисбактериоза толстой кишки после 4-х недель лечения Астролином, Ациполом и Дюфалаком

Клинические синдромы и симптомы	Количество больных (процент %)
	Группа Астролина n = 34	Группа Аципола n = 31	Группа Дюфалака n = 32
запоры	9 (26,47%)	11 (35,5%)	8 (25%)
диарея	2 (5,88%)	1 (3,23%)	2 (6,25%)
смена запоров диареей	2 (5,88%)	2 (6,45%)	1 (3,13%)
метеоризм	3 (8,8%)	5 (16,3%)	2 (6,25%)
боли по ходу кишечника	2 (5,88%)	1 (3,23%)	-
тенезмы	-	-	2 (6,25%)
отрыжка	3 (8,8%)	3 (9,68%)	2 (6,25%)
снижение аппетита	-	-	-
утомляемость	5 (14,7%)	5 (16,3%)	6 (18,75%)
раздражительность	4 (12,5%)	4 (12,9%)	4 (12,5%)
сухость кожи	4 (12,5%)	3 (9,68%)	1 (3,13%)
ломкость волос	-	1 (3,23%)	-

После 4 недель лечения отмечалось достоверное увеличение показателей характера стула согласно Бристольской шкале формы кала во всех группах.

Таблица 5

Динамика показателей Бристольской шкалы формы кала

	Группа Астролина n = 34
	До лечения	После лечения	?,%	t	p
Характер стула по Бристольской шкале	3,22±0,2	4,16±0,18	29	3,48	<0,05
Группа Аципола n = 31
Характер стула по Бристольской шкале	3,5±0,15	4,05±0,12	16	2,82	<0,05
Группа Дюфалака n = 32
Характер стула по Бристольской шкале	3,28±0,14	4,2±0,2	28	3,8	<0,05

Таблица 6

Исходные микробиологические показатели у пациентов всех групп, включенных в исследование

Виды микроорганизмов	Популяционный уровень (lg КОЕ/г)
	Группа Астролина	Группа Аципола	t	p	Группа Дюфалака	t	p
Бифидобактерии	6,78±0,42	6,5±0,5	0,43	>0,05	7,05±0,38	0,48	>0,05
Лактобактерии	6,08±0,33	5,44±0,66	0,87	>0,05	5,97±0,35	0,85	>0,05
Энтерококки	6,14±0,16	5,6±0,2	1,38	>0,05	5,56±0,07	1,51	>0,05
Клостридии	7,80±0,35	7,71±0,22	0,22	>0,05	7,55±0,5	0,4	>0,05
E. coli типичные	6,56±0,03	6,47±0,4	0,2	>0,05	6,17±0,13	1,05	>0,05
E. coli лактозонегативные	5,56±0,08	5,0±0,13	2,67	<0,05	5,4±0,06	1,6	>0,05
Другие условно-патогенные энтеробактерии	4,07±0,24	4,33±0,18	0,87	>0,05	3,9±0,14	0,61	>0,05
Стафилококки (сапрофитный, эпидермальный)	3,9±0,4	4,2±0,38	0,72	>0,05	3,47±0,15	1	>0,05
Дрожжеподобные грибы рода Candida	5,83±0,5	5,57±0,11	0,5	>0,05	5,7±0,21	0,35	>0,05
Неферментирующие бактерии	3,72±0,15	3,2±0,37	1,28	>0,05	3,97±0,17	1,57	>0,05

Исходные микробиологические показатели в 3-х группах свидетельствуют о нарушении видового состава микрофлоры просвета толстой кишки за счет частичной элиминации облигатных видов бактерий (снижения количества бифидобактерий на 2-4 порядка, лактобактерий - на 1-2 порядка и энтерококков - на 1 порядок) и контаминации просвета толстой кишки условно-патогенными микроорганизмами (увеличение количества клостридий и дрожжеподобных грибов рода Candida на 1-2 порядка и энтеробактерий - на 1 порядок).

Динамика микробиологических показателей в группах Астролина, Аципола и Дюфалака представлена в таблицах 7-9.

Таблица 7

Динамика микробиологических показателей в группе Астролина

Виды микроорганизмов	Популяционный уровень (lg КОЕ/г)
	Группа Астролина n = 34
	До лечения	После лечения	?,%	t	p
Бифидобактерии	6,78±0,42	9,64±0,61	42	3,86	<0,05
Лактобактерии	6,08±0,33	7,02±0,28	15	2,17	<0,05
Энтерококки	6,14±0,16	7,71±0,22	25	3,57	<0,05
Клостридии	7,8±0,35	5,67±0,04	27	6,05	<0,05
E.coli типичные	6,56±0,03	8,1±0,49	23	3,14	<0,05
E.coli лактозонегативные	5,56±0,08	4,46±0,22	19	4,7	<0,05
Другие условно-патогенные энтеробактерии	4,07±0,24	3,57±0,11	12	1,23	>0,05
Стафилококки (сапрофитный, эпидермальный)	3,9±0,4	2,97±0,14	23	2,19	<0,05
Дрожжеподобные грибы рода Candida	5,83±0,5	3,91±0,15	32	3,7	<0,05
Неферментирующие бактерии	3,72±0,15	3,45±0,07	7	1,57	>0,05

Таблица 8

Динамика микробиологических показателей в группе Дюфалака

Виды микроорганизмов	Популяционный уровень (lg КОЕ/г)
	Группа Аципола n = 31
	До лечения	После лечения	?,%	t	p
Бифидобактерии	6,5±0,5	8,16±0,28	25	2,9	<0,05
Лактобактерии	5,44±0,66	7,8±0,35	43	3,16	<0,05
Энтерококки	5,6±0,2	7,16±0,28	27	4,47	<0,05
Клостридии	7,71±0,22	5,8±0,03	24	5,6	<0,05
E.coli типичные	6,47±0,4	8,23±0,11	27	4,4	<0,05
E.coli лактозонегативные	5,0±0,13	4,93±0,23	1,5	0,26	>0,05
Другие условно-патогенные энтеробактерии	4,33±0,18	3,83±0,16	11	2,07	<0,05
Стафилококки (сапрофитный, эпидермальный)	4,2±0,38	3,3±0,23	21	2,25	<0,05
Дрожжеподобные грибы рода Candida	5,57±0,11	4,2±0,27	24	4,7	<0,05
Неферментирующие бактерии	3,2±0,37	3,6±0,11	12	1,04	>0,05

Таблица 9

Динамика микробиологических показателей в группе Аципола

Виды микроорганизмов	Популяционный уровень (lg КОЕ/г)
	Группа Дюфалака n = 32
	До лечения	После лечения	?,%	t	p
Бифидобактерии	7,05±0,38	9,32±0,42	32	3,9	<0,05
Лактобактерии	5,97±0,35	7,2±0,23	20	2,8	<0,05
Энтерококки	5,56±0,07	7,83±0,3	40	5,08	<0,05
Клостридии	7,55±0,5	5,83±0,05	22	3,36	<0,05
E.coli типичные	6,17±0,13	8,15±0,13	32	5,3	<0,05
E.coli лактозонегативные	5,4±0,06	4,94±0,16	8.5	2,7	<0,05
Другие условно-патогенные энтеробактерии	3,9±0,14	3,4±0,19	13	2,1	<0,05
Стафилококки (сапрофитный, эпидермальный)	3,47±0,15	3,24±0,17	7	1,02	>0,05
Дрожжеподобные грибы рода Candida	5,7±0,21	4,0±0,35	30	5,6	<0,05
Неферментирующие бактерии	3,97±0,17	3,76±0,13	5	1,8	>0,05

Рисунок 1. Динамика показателей качества жизни на фоне терапии Астролином, Ациполом и Дюфалаком (* - р<0,05)

Через 4 недели лечения во всех группах отмечалась нормализация качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника, однако в группе Астролина и Дюфалака отмечался более выраженный рост количества бифидобактерий, а в группе Аципола - лактобактерий.

В ходе исследования выявлено положительное влияние терапии Астролином, Ациполом и Дюфалаком на качество жизни пациентов согласно опроснику качества жизни SF-36. В группах Астролина и Дюфалака отмечалось увеличение суммарного показателя качества жизни на 22%, а в группе Аципола на 19%.

II этап исследования. Влияние Астролина в сравнении с плацебо на углеводный, липидный обмен и массу тела больных СД 2 типа

В исследование были включены 63 пациента с установленным диагнозом СД 2 типа легкой и средней степени тяжести в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена, имеющие избыточную массу тела или ожирение I и II степени.

Таблица 10

Клиническая характеристика больных

Группы	Число больных	Мужчины/женщины	Средний возраст, лет
Группа Астролина	32	11/21	56,5±3,3
Группа плацебо Астролина	31	10/21	58,5±4,1

Было выполнено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Курс лечения составил 12 недель.

В качестве базисной терапии СД пациенты получали препараты сульфонилмочевины, бигуаниды.

После 12 недель лечения наблюдалось статистически значимое снижение показателей постпрандиальной глюкозы крови в группе Астролина на 12,5% при 6% в контрольной группе. Значимого влияния на показатели глюкозы крови натощак в ходе исследования не выявлено (снижение составило 5% в группе Астролина и 3% в группе плацебо).

Рисунок 2. Распределение пациентов по массе тела

В конце исследования наблюдалось статистически значимое снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 8% по сравнению с исходом, снижение данного показателя в контрольной группе - 3%.

Таблица 11

Динамика изменения лабораторных показателей за 12 недель лечения (углеводный обмен)

	Группа Астролина n = 32
	До лечения	После лечения	?,%	t	p
Глюкоза крови натощак, ммоль/л	6,35±0,1	6,05±0,15	5	1,6	>0,05
Группа плацебо n = 31
Глюкоза крови натощак, ммоль/л	6,28±0,14	6,1±0,12	3	0,97	>0,05
Группа Астролина n = 32
Постпрандиальная глюкоза крови, ммоль/л	8,64±0,2	7,56±0,4	12,5	2,4	<0,05
Группа плацебо n = 31
Постпрандиальная глюкоза крови, ммоль/л	8,72±0,15	7,9±0,5	6	1,57	>0,05
Группа Астролина n = 32
HbАlc, %	7,32±0,12	6,86±0,15	8	2,6	<0,05
Группа плацебо n = 31
HbАlc, %	7,25±0,15	7,05±0,1	3	1,1	>0,05

Наиболее значимое влияние Астролина выявлено на липидный обмен. Снижение значений общего холестерина в основной группе составило 11% при 5% в группе контроля, а снижение значений триглицеридов в группе Астролина составило 21% при 13% в группе плацебо. Достоверного влияния Астролина на показатели ЛПВП и ЛПНП в ходе следования не выявлено.

При оценке влияния Астролина на массу тела отмечалось незначительное, статистически недостоверное снижение показателей.

В ходе исследования выявлено положительное влияние терапии Астролином на качество жизни согласно опроснику MOS-SF-36. Прирост суммарного показателя качества жизни в данной группе составил 25% при 14% в группе контроля.

Таблица 12

Динамика изменения лабораторных показателей за 12 недель лечения (липидный обмен)

	Группа Астролина n = 32
	До лечения	После лечения	?,%	t	p
ОХС, ммоль/л	5,8±0,11	5,3±0,15	11	2,4	<0,05
Группа плацебо n = 31
ОХС, ммоль/л	6,0±0,2	5,7±0,12	5	1,6	>0,05
Группа Астролина n = 32
ТГ, ммоль/л	1,4±0,2	1,1±0,15	21	2,2	<0,05
Группа плацебо n = 31
ТГ, ммоль/л	1,5±0,12	1,3±0,2	13	1,2	>0,05
Группа Астролина n = 32
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,5±0,18	1,66±0,4	6	0,47	>0,05
Группа плацебо n = 31
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,45±0,2	1,6±0,5	5	0,28	>0,05
Группа Астролина n = 32
ХС-ЛПНП, ммоль/л	3,6±0,61	3,15±0,5	7	0,45	>0,05
Группа плацебо n = 31
ХС-ЛПНП, ммоль/л	4,1±0,8	3,8±0,65	5	0,3	>0,05

Рисунок 3. Динамика показателей качества жизни после 12 недель лечения (* - р<0,05)

III этап исследования. Клиническая эффективность Астролина в комплексной терапии больных СД 2 типа с хроническим панкреатитом и нарушениями микробиоценоза кишечника

В исследование было включено 30 пациентов, страдающих СД 2 типа, легкой или средней степени тяжести в стадии компенсации углеводного обмена с обострением хронического панкреатита и подтвержденным микробиологическим методом исследования дисбактериозом толстой кишки.

Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Курс лечения составил 4 недели.

Таблица 13

Динамика клинических показателей у больных с хроническим панкреатитом

Клинический синдром	основная группа n = 15	контрольная группа n = 15
	Начало лечения	Окончание лечения	Начало лечения	Окончание лечения
Боль в животе: - частота - интенсивность (в баллах)	100% 2,2	13,3%(**) 0,2*(**)	100% 2,2	20,0%(**) 0,45(**)
Вздутие живота: - частота - выраженность (в баллах)	100% 2,4	13,3%*(**) 0,2*(**)	100% 2,3	40%(**) 0,6(**)
Болезненность при пальпации живота: - частота - интенсивность (в баллах)	93,3% 1,6	13,3%*(**) 0,2*(**)	93,3% 1,7	20,0%(**) 0,36(**)
Тошнота: - частота - выраженность (в баллах)	73,3% 1,2	0(**) 0(**)	66,6% 1,1	0(**) 0(**)
Отрыжка: - частота - выраженность (в баллах)	26,6% 0,35	0(**) 0(**)	26,6% 0,3	0(**) 0(**)
Диарея: - частота - выраженность (в баллах)	60% 1,35	0(**) 0(**)	53,3% 1,3	6,7(**) 0,2(**)

Примечание:

* - р<0,05 в сравнении с группой контроля

^** - р<0,05 в сравнении с исходными данными

В ходе лечения боль полностью была купирована у 86,7% больных основной и 80% контрольной групп. И хотя эти различия не были достоверными по частоте выявления анализируемого симптома, по интенсивности они достоверно были выше в контрольной группе. К окончанию лечения вздутие живота не удалось устранить у 40% больных контрольной группы и лишь у 13,3% - основной. Тошнота и отрыжка были полностью купированы в обеих группах. Диарея, в соответствии с Бристольской шкалой формы кала, отмечалась у большей половины обследованных. В результате проведенного лечения стул нормализовался практически у всех больных.

Динамика показателей амилазы крови и диастазы мочи носила закономерный характер в обеих группах наблюдения, что подтверждало подавление внешнесекреторной активности поджелудочной железы проводимой терапией.

Таблица 14

Динамика бактериологических показателей у больных с хроническим панкреатитом

Бактериологические показатели	основная группа	контрольная группа
	Начало лечения	Окончание лечения	Начало лечения	Окончание лечения
Угнетение роста бифидобактерий (<108)	22/73,3%	0*(**)	21/70%	6/20%(**)
Угнетение роста лактобактерий (<107)	22/73,3%	2/6,7%*(**)	21/70%	4/13,3%(**)
Угнетение роста кишечной палочки (<107)	22/73,3%	0*(**)	22/73,3%	2/6,7%(**)
Наличие гемолизирующей кишечной палочки	8/26,7%	0*(**)	7/23,3%	0*(**)

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля

^(**) - р<0,05 в сравнении с исходными данными

Дисбактериоз кишечника у больных с хроническим панкреатитом до лечения характеризовался смешанным угнетением роста бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки - у 46,6% больных, изолированным снижением роста лактобактерий и бифидофлоры, а также ростом гемолизирующей кишечной палочки у 26,7%. После лечения в основной группе больных микробиологический анализ свидетельствовал об отсутствии нарушений микробиоценоза кишечника у 93,3%. У пациентов в группе контроля нормализация микрофлоры выявлена у 73,3%. У одного пациента основной группы сохранялось изолированное снижение роста лактобактерий. У больных контрольной группы не произошло повышения роста бифидобактерий у 13,3% больных, лактобактерий - у 6,7%, бифидобактерий, лактобактерий и кишечной палочки также - у 6,7%.

Рисунок 4. Динамика показателей качества жизни после 4 недель лечения (* - р<0,05).

К концу исследования наблюдалось статистически значимое увеличение суммарного показателя качества жизни в обеих группах. Увеличение в группе Астролина составило 25 баллов, в группе контроля -18 баллов.

ВЫВОДЫ

1. У 62,5% больных СД 2 типа легкой степени тяжести наблюдается дисбактериоз толстой кишки І степени, у 59% СД 2 типа средней степени тяжести - дисбактериоз толстой кишки ІІ степени. У 50-60% больных СД 2 типа с сопутствующим дисбактериозом толстой кишки наблюдается констипационный синдром.

2. При терапии дисбактериоза толстой кишки у больных СД 2 типа пребиотиками инулином (Астролин) и лактулозой (Дюфалак) и пробиотиком Аципол выявлено схожее положительное влияние на качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки и клиническую симптоматику. При этом в группе Астролина и Дюфалака отмечался более выраженный рост количества бифидобактерий, а в группах Аципола - лактобактерий.

3. При применении Астролина и Дюфалака отмечалось большее снижение числа пациентов (на 55% и 60%, соответственно), отмечавших запоры, чем при применении Аципола (31%).

4. Астролин в комплексной терапии больных СД 2 типа снижает показатели постпрандиальной глюкозы крови на 12,5%, HbАlc - на 8%, снижая при этом уровень общего холестерина на 11% и триглицеридов на 21%. Наблюдалось увеличение суммарного показателя КЖ - в группе Астролина на 25% (в группе плацебо - на 14%).

5. Астролин в комплексной терапии обострения хронического панкреатита у больных СД 2 типа с выявленным дисбактериозом толстой кишки способствует купированию клинических симптомов у большего количества пациентов и восстановлению микробиоценоза толстой кишки у 93% пациентов (в группе плацебо - у 73%) за 4 недели лечения.

Практические рекомендации

1. Для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника с преимущественным снижением количества бифидобактерий у больных СД 2 типа с сопутствующим констипационным синдромом рекомендовано использование препарата на основе инулина «Астролин» в дозировке 2 таблетки 3 раза в день до 4-х недель.

2. Рекомендовано использование БАД Астролин в составе комплексной терапии СД 2 типа для лучшей компенсации углеводного и липидного обмена по схеме: 2 таблетки 3 раза в день - 12 недель.

3. В дополнение к базисной терапии обострения хронического панкреатита у больных СД 2 типа с сопутствующим дисбактериозом кишечника целесообразно использование БАД Астролин по схеме: 2 таблетки 3 раза в день - 4 недели.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А. Метаболические эффекты «Астролина» (препарата на основе инулина), у больных сахарным диабетом 2 типа//Вестник ВолГМУ. Волгоград.- 2008 г. - №4. - С. 17-18.

2. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А. Фармакодинамика препарата, содержащего инулин (Астролин) у больных сахарным диабетом 2 типа//Материалы 64-ой научно-практической конференции молодых ученых ВолГМУ. Волгоград.- 2006 г.- С.163-164.

3. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А., Деркач Н.В. Клиническая эффективность Астролина, препарата на основе инулина в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа//Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. Волгоград. - 2006 г. - №4. - С. 15-16.

4. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А., Деркач Н.В. Влияние препарата Астролин, содержащего инулин на углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа//Материалы I межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». Иркутск. - 2007 г. - С. 70-71.

5. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А., Деркач Н.В. Гипохолестеринемическое действие инулина//Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. - 2007 г. - С.117.

6. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А. Возможности применения Астролина (инулина) в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа//Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. - 2008 г. - С.164.

7. Козыренко Ю.В., Бакумов П.А Клиническая эффективность Астролина, препарата на основе инулина в комплексной терапии больных хроническим панкреатитом и синдромом раздраженного кишечника с нарушениями биоценоза кишечника//Сборник материалов 55-ой региональной конференции «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области». Волгоград. - 2008 г. - С. 131-132.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HbАlc - гликозилированный гемоглобин

АД - артериальное давление

БАД - биологически активная добавка

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

КЖ - качество жизни

КОЕ - колонииобразующая единица

ОХС - общий холестерин сыворотки

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография.

Размещено на Allbest.ru