Размещено на http://www.allbest.ru/

Совершенствование диагностики остеопении и уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного возраста с низком овариальным резервом

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Частота преждевременной недостаточности яичников составляет 1 - 3% (Н. Г. Мишиева, 2006), в структуре вторичной аменореи - 10% (В. И. Кулаков, и др., 2007). Снижение овариального резерва возникает в результате преждевременной недостаточности функции яичников, овариоэктомии, фармакологической менопаузы (К. Ю. Боярский, 1995; Л.А.Марченко и др., 2006; Т. А. Назаренко, 2006). До настоящего времени этиология снижения овариального резерва в репродуктивном возрасте не выяснена (Л.Н. Василевская и др., 2003; Роузвиа Сильвия К., 2004; О. А. Колесникова, Н. М. Пасман, 2009). Факторами риска снижения овариального резерва являются хромосомные, генетические, аутоиммунные, инфекционно-токсические, ятрогенные, психологические нарушения, дефекты в структурах гонадотропинов и ферментопатии (Л.А. Марченко и др., 2006).

Дефицит эстрогенный считается установленной и доказанной причиной формирования уровагинальных расстройств у женщин (Д. Ю. Пушкарь, 1996; В. Е. Балан и др., 2001; В.П. Сметник, 2001; С.В.Великая, Е.В.Тихомирова, 2002; С.Б. Маличенко, 2005). Если уровагинальные расстройства у женщин в постменопаузе обусловлены снижением уровня эндогенных эстрогенов до 50 нг/мл, недостаточного для стимуляции пролиферации, то в репродуктивном возрасте роль сниженного овариального резерва в генезе уровагинальных расстройств до конца не изучена. В России у 16% населения старше 40 лет выявлены симптомы гиперактивного мочевого пузыря, у 25% женщин отсутствует полный контроль удержания мочи; у 2% населения в возрасте 18-40 лет установлено стрессовое недержание мочи, что составляет около 0,9 млн. человек (Д.Ю. Пушкарь и др., 2001).

Эстрогенодефицит является причиной повышенной резорбции костной ткани в сочетании с избыточной активностью остеокластов. Дефицит эстрогенов сопровождается повышением чувствительности костной ткани к паратгормону, усилением резорбтивной активности остеокластов при неизменной его концентрации, понижением уровня кальцитонина, что приводит к угнетению продукции кальцитриола в почках, а, следовательно, к снижению абсорбции кальция в кишечнике, усилению экскреции кальция с мочой, подавлению гидроксилирования витамина D в почках, дефициту кальция в костном депо, развитию остеопении и остеопороза. (С.В. Юренева., 2004; J.T. Harrington e. a., 2004). Таким образом, своевременная диагностика патологического снижения минеральной плотности костной ткани и уровагинальных расстройств у женщин в репродуктивном возрасте является актуальной проблемой в гинекологии и требует новых методов решения.

Цель исследования - разработать алгоритм диагностики патологического снижения минеральной плотности костной ткани и уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного возраста с низким и крайне низким овариальным резервом.

Задачи исследования

1. Выявить основные факторы риска снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста.

2. Выяснить характер и частоту уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного возраста в зависимости от типа овариального резерва.

3. Определить состояние минеральной плотности костной ткани в зависимости от типа овариального резерва.

4. Выяснить особенности УЗ - параметров состояния эндометрия и молочных желёз у женщин репродуктивного возраста в зависимости от типа овариального резерва.

5. Выявить взаимосвязь между маркерами овариального резерва и маркерами уровагинальных расстройств, УЗ-маркерами состояния эндометрия, молочных желёз, минеральной плотности костной ткани, уровнем биохимических маркеров костного ремоделирования.

6. Разработать алгоритм диагностики патологического снижения минеральной плотности костной ткани и уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного возраста с низким и крайне низким овариальным резервом.

Научная новизна

Расширено представление об особенностях ремоделирования костной ткани, функционального состояния органов-мишеней женских половых гормонов (эндометрия, миометрия, молочных желез, мочевого пузыря, костной ткани) в зависимости от типа овариального резерва у женщин репродуктивного возраста.

Впервые выявлены основные факторы риска снижения овариального резерва.

Впервые изучено влияние низкого овариального резерва на появление синдрома недержания мочи и патологического снижения минеральной плотности костной ткани.

Впервые выявлена взаимосвязь между ультразвуковыми параметрами эндометрия, молочных желёз, мочевого пузыря, биохимическими маркерами костного ремоделирования, показателем минеральной плотности костной ткани при различных типах овариального резерва.

Практическая значимость

Благодаря разработанному алгоритму диагностики уровагинальных расстройств и патологического снижения минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста с низким и крайне низким овариальным резервом, выявлено недержание мочи при крайне низком овариальном резерве в 52% случаев, при сниженном овариальном резерве - в 48% случаев. Установлен повышенный риск развития остеопороза у женщин овариальным резервом. Так при крайне низком овариальном резерве минеральная плотность костной ткани в 28% случаях соответствовала остеопении, в 4% случаях - остеопорозу.

Впервые установлены характерные УЗ-маркеры стрессового недержания мочи при крайне низком овариальном резерве в репродуктивном возрасте: величина заднего уретровезикального угла превышает норму и составляет 98,55±1,6, соотношение площади сечения уретры и ширины сфинктера - 0,869±0,01.

Внедрение в практику

Результатов исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу и включены в лекционный курс кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета для интернов, клинических ординаторов, курсантов кафедры. Они используются в практической работе ряда лечебно - профилактических учреждений Краснодарского края: в МБУ «Перинатальный центр» города Новороссийск, что подтверждается актами внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущими факторами риска снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста являются неоднократная индукция овуляции, операции на яичниках (резекция, цистэктомия с коагуляцией ложа), воспалительные заболевания органов малого таза, отягощенный наследственный анамнез (позднее менархе, преждевременная недостаточность функции яичников, бесплодие и ранняя менопауза).

2. Снижение овариального резерва в репродуктивном возрасте является фактором риска недержания мочи и потери минеральной плотности костной ткани у женщин.

3. Среди женщин репродуктивного возраста с низким и крайне сниженным овариальным резервом выявлена высокая частота дефицита 25 (OH)-витамина Д в крови.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены на городских, краевых, региональных научно-практических конференциях, съездах, форумах, международных конгрессах. Наиболее значимые: "13 World Congress on Menopause" (Рим, Италия, июнь 2011 г.), 9-th Congress of the European Society of Gynecology (Копенгаген, Дания, сентябрь 2011), Региональный научный форум «Мать и дитя» (Геленджик, 2011), The World Congress on Debates & Consensus in Bone, Muscle & Joint Diseases (Барселона, Испания, 2012) .

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и постдипломной переподготовки специалистов государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Базовой акушерско-гинекологической клиники государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в феврале 2013 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3, в изданиях, рецензируемых ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 116 отечественных и 86 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, объём и методы исследования.

Для достижения цели и решения поставленных задач проведено комплексное обследование 75 женщин с различным типом овариального резерва (ОР): 25 женщин с крайне низким исОР (I группа), 25 женщин - со сниженным ОР (II группа). Группу контроля составили 25 женщин с нормальным ОР. Средний возраст обследованных женщин составил 28,8 ± 0,27 лет. Все клинические группы были сопоставимы по возрастным характеристикам. При формировании клинических групп использовались критерии включения и исключения

Критерии включения: репродуктивный возраст (от 18 до 40 лет); сниженный овариальный резерв (укорочение менструального цикла на 2-3 дня; эпизоды повышения уровня ФСГ>15МЕ/л; уровень АМГ<1,0 нг/мл; объем яичников от 3 до 5 см³; число антральных фолликулов не более 3 в каждом яичнике); крайне низкий овариальный резерв (стойкие нарушения менструального цикла; стойкое повышение уровня ФСГ>15МЕ/л; уровень АМГ менее 0,01 нг/мл; объем яичников <3 см3; число антральных фолликулов не более 2 в каждом яичнике). Критерии исключения: возраст до 18 и старше 40 лет; беременность; наличие патологии, приводящей к вторичному остеопорозу; длительный прием таких медикаментов, как кортикостероиды, антиконвульсанты, иммунодепрессанты, антациды, содержащие алюминий, тиреоидные гормоны; хирургическая менопауза, воспалительные заболевания органов малого таза, нижних мочевыводящих путей, транзиторные нарушения мозгового кровообращения, поражения спинного или головного мозга, рассеянный склероз, приём диуретиков, препаратов с антихолинергическим эффектом, -адреноблокаторов и -адреномиметиков, антагонистов кальция. Критерии включения в контрольную группу: репродуктивный возраст (от 18 до 40 лет); нормальный овариальный резерв (регулярный менструальный цикл - 28-30 дней; уровень ФСГ не более 10 МЕ/л; уровень АМГ не менее 1,0 нг/мл; объем яичников не менее 5см³; число антральных фолликулов не менее 5 в каждом яичнике).

Методы обследования

Обследование женщин с крайне низким (I группа) и сниженным (II группа) ОР и группы контроля (III группа) выполнялось по единому протоколу и состояло из общеклинического обследования, согласно национальному руководству по гинекологии (В.И. Кулаков и др., 2011), включавшего в себя сбор анамнеза с целью выявления факторов снижения овариального резерва, развития недержания мочи и патологического снижения минеральной плотности костной ткани; общий и гинекологический осмотр; оценку индекса массы тела (ИМТ) по Brey; из специальных методов исследования - ультразвуковое исследование матки с придатками, мочевого пузыря, молочных желез; ультразвуковая денситометрия; из комплекса лабораторных методов исследования (общеклинического, бактериологического исследования содержимого уретры, цервикального канала, влагалища методом простой микроскопии, бактериоскопического исследования мочи и содержимого цервикального канала). Количественный анализ гормонов крови проводился методом иммуноферментного анализа: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, МЕд/л), антимюллеров гормон (АМГ, нг/мл).

УЗИ проводилось с помощью аппарата экспертного класса Volusson-730. Для изучения состояния молочных желез использовали линейный датчик с частотой 7, 5 МГц, матки с придатков - интравагинальный датчик с частотой 7, 5-12 МГц, мочевого пузыря - трансабдоминальный датчик с частотой 3,5 МГц. УЗИ производилось на 3-5-й день менструального цикла.

Оценка алиментарного поступления в организм кальция и витамина D определялось на основании дневников питания. Концентрация 25(ОН)-витамина D определялась при помощи иммуноферментного анализа или автоматизированной хемилюминесцентной методики (Roche Diagnostics - определение 25(ОН)-витамина D3 и DiaSorin - суммарное определение 25(ОН)-витамина D2 и 25(ОН)-витамина D3). Референсные значения: норма ?30 ng/ml, недостаток <30 ng/ml>20 ng/ml; дефицит - менее 20 ng/ml.

Минеральная плотность костной ткани измерялась с помощью УЗ- денситометра, содержащего референсную базу данных изменений минеральной плотности костной ткани (МПК) населения согласно возрастным общепопуляционным значениям МПК здоровых лиц. Для оценки изменений МПК оценивались: 1) референсное значение МПК по отношению к норме для пиковой костной массы (%); 2) Z - критерий, соответствующий изменению МПК по сравнению со средней статистической нормой для возрастной группы.

Для оценки активности процесса костеобразования определялся остеокальцин. Использовались тест-системы для распознавания специфических участков расщепленного остеокальцина. Референсное значение для женщин репродуктивного периода: 11-43 нг/мл

Гистохимическую активность костной ткани определяли методом оценки резорбтивной активности остеокластов. Применялась тест-система ELECSYS -CROSSLAPS/ SERUM. Референсное значение для женщин репродуктивного периода: 0,2099-0,573 нг/мл

Для оценки индивидуального риска остеопенического синдрома использовался способ математического прогнозирования индивидуального риска развития остеопенического синдрома у женщин, предложенный Невмержицкой И..Ю. и Д. (2009).

Методы оценки недержания мочи: специальный опросник, заполнение дневника мочеиспускания по стандартной методике; кашлевая проба; УЗИ мочевого пузыря.

Для определения ph вагинальной среды, как маркера степени выраженности атрофических процессов во влагалище вследствие эстрогенодефицита, использовались ph - индикаторные полоски, чувствительностью 4-7; исследовалась вагинальная среда верхней трети влагалища в течение 1 - 2 минут. Нормальные значения ph влагалища: 3,8 - 4,5.



Полученные данные подвергнуты статистической обработке общепринятыми методами вариационной статистики с вычислением достоверности по критерию Стьюдента при помощи компьютерных программ «Microsoft Excel XP», статистического пакета программ SPSS 15.0, SYSTAT 11.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ данных менструального анамнеза не выявил позднего менархе у женщин групп сравнения. Частота аменори и альгодисменореи была практически одинаковой в I и II группах (р > 0,05). Обращает на себя внимание, что у женщин I и II групп достоверно чаще диагностировался гипоменструальный синдром (в 44% и 36% случаях соответственно), чем в группе сравнения (12%, р < 0,05). Возраст появления гипоменструального синдрома в I группе составил 26,47±0,4 года, во II группе - 25,28±0,5 года. При выяснении у женщин причин возникновения гипоменструального синдрома оказалось, что большая часть из них связывает его возникновение с операцией на яичниках (20% в I группе и 12% во II группе), другие - с неоднократной стимуляцией овуляции (16% в I группе и 12% во II группе). 12% в I группе и 8% во II группе не смогли назвать причину данной патологии. Вторичная аменорея выявлена только у женщин в I группе (24%) и II группе (20%). Длительность аменореи составила 7,36±0,4 месяца в I группе и 7,09±0,3 месяца - во II группе. Возникновение вторичной аменореи женщины I и II групп связывали, в основном, с операциями на яичниках (8% и 8% соответственно). Причиной данной патологии 8% женщин I группы и 4% женщин II группы считали стрессовые ситуации. При этом 8% женщин в I группе и 8% во II группе затруднялись назвать причину вторичной аменореи. Надо отметить, что у женщин I и II групп дисфункциональных маточных кровотечений ранее не было, в отличие от групп контроля, где данная патология зарегистрирована в анамнезе в 16% случаев.

Анализ особенностей репродуктивного анамнеза показал следующее. Достоверного различия в частоте и количестве родов между группами сравнения не выявлено (р>0,05). Однако многократные роды (более трех) были только у женщин с нормальным ОР (16% случаев). Первые роды в возрасте более 30 лет были только у женщин II и III групп (32 и 24% случаев соответственно). У 24% женщин I группы в случаях родов не было вообще. В 60% выявлено вторичное бесплодие, длительностью 3-9 лет. Во II группе частота данной патологии была в 2 раза меньше. У всех женщин I группы применялась стимуляция овуляции (р < 0,01). Привычная потеря беременности была только у женщин I и II групп. Но наибольшая частота её наблюдалась у женщин I группы (в 76% случаях) в сравнении с данными во II группе (28% случаев, р<0,05). Артифициальные аборты были у женщин всех групп, причем у женщин III группы их частота была наибольшей (80%). Число абортов на одну женщину, то в I и II группах было почти в 2 раза меньше, чем в группе контроля (р < 0,01).

Бесплодие, длительностью 6-8 лет, выявлено у 25% женщин I группы и у 20% женщин II группы, более 9 лет - у 20% женщин I группы и у 4% II группы. В настоящем исследовании очень трудно определить, являлось ли бесплодие у этих женщин следствием сниженного овариального резерва, или, наоборот, у женщин с бесплодием различные методы вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, стимуляция овуляции, хирургические вмешательства на яичниках) привели к снижению овариального резерва.

Если рассмотреть подробнее особенности индукции овуляции, которая, как говорилось ранее, использовалась только у женщин I и II групп, то у женщин I в группе длительность стимуляции овуляции и доза кломифена цитрата, необходимая для этого, была больше. Так, длительность стимуляции овуляции кломифена цитратом составила 3,4 месяца в I группе и 3,1 месяц - во II группе, а доза кломифена цитрата - 110,28 мг в сутки в I группе и 103,15 мг в сутки во II группе. Количество циклов ЭКО со стимуляцией овуляции гонадотропинами составило 2,4 и 1,9 цикла соответственно. При этом у 24% женщин I группы беременность так и не наступила.

Особенности гинекологического анамнеза свидетельствовали о большей частоте гинекологических заболеваний у женщин I и II групп, чем в группе контроля (табл.1). Установлено, что при снижении овариального резерва у всех женщин в анамнезе были воспалительные заболевания органов малого таза. Обнаружено, что в 48% случаев в I группе и в 36% случаев во II группе женщинам требовалось стационарное лечения в связи с этой патологией. Число госпитализаций в стационар составило в I группе 2,17±0,15 раза, во II группе - 1,9±0,12. Заслуживает особого внимания факт, что только у женщин I и II групп в анамнезе были операции на яичниках. Оказалось, что диатермокаутеризация яичников производилась у 52% женщин I группы и у 36% II группы. При выполнении цистэктомии у 28% женщин I группы и у 20% женщин II группы производилась коагуляция ложа, что сопровождалось потерей ткани яичника. И только 8% женщинам во II группе эндоскопически накладывались хирургические швы. Кроме того, потеря овариальной ткани у женщин I и II групп была обусловлена резекцией яичника, удалением яичника или придатков матки с одной стороны. Только у пациенток I группы в 4% случаев был удален яичник, в 20% случаев - придатки матки с одной стороны.

Нами также выяснялась частота и степень пролапса гениталий у женщин в зависимости от типа ОР. Установлено, что пролапс гениталий был у всех женщин в I группе. Частота его составила 44% во II группе и 32% - в группе контроля. Но частота пролапса гениталий II степени у женщин I группы была достоверно выше, чем в контроле (р < 0,05). У 32% из них выявлено цистоцеле. Ректоцеле не выявлено ни у одной женщины в группах сравнения.

Таблица 1.Характер и частота гинекологических заболеваний и оперативных вмешательств на яичниках у женщин групп сравнения

Нозологические формы гинекологических заболеваний	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Воспалительные заболевания органов малого таза (в анамнезе)	25	100*	25	100*	9	36
Диатермокаутеризация яичников	13	52	9	36	-	-
Цистэктомия (с коагуляцией ложа)	7	28	5	20	-	-
одностороння	5	20	4	16
двусторонняя	2	8	1	4
Цистэктомия (без коагуляции ложа)	-	-	2	8	-	-
одностороння	-	-	2	8
двусторонняя	-	-	-	-
Резекция яичника	2	8	2	8	-	-
одностороння	-	-	1	4
двусторонняя	2	8	1	4
Удаление яичника	1	4	-	-	-	-
Аднэксэктомия (односторонняя)	5	20	-	-	-	-
Пролапс гениталий	25	100*	11	44	8	32
I ст.	18	62	11	44	8	32
II ст.	7	28	-	-	-	-
Цистоцеле	8	32

* - р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

При изучении наследственного анамнеза (табл. 2) выявлена достоверно большая частота позднего менархе, преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), бесплодия и ранней менопаузы у родственниц женщин I группы по сравнению с данными группы контроля (р < 0,05). В настоящем исследовании невозможно однозначно утверждать, что только наследственный фактор явился основной причиной сниженного овариального резерва у обследованных нами женщин. Наличие ятрогении, гинекологической патологии, осложненного репродуктивного анамнеза могут также рассматриваться как конкурирующие факторы риска снижения овариального резерва.

Таблица 2. Особенности наследственного анамнеза у женщин групп сравнения

Особенности наследственного анамнеза	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Позднее менархе у матери	10	40*	7	28	3	12
Преждевременная недостаточность яичников	9	36*	7	28*	-	-
Бесплодие	15	60*	11	44*	4	16
Ранняя менопауза	15	60*	8	32*	-	-

* - р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

При изучении особенностей экстрагенитальной патологии у женщин групп сравнения нами выявлены следующие по значимости факторы риска снижения у них овариального резерва (табл. 7). Для женщин I и II групп были характерны неоднократная острая респираторно-вирусная инфекция (ОРВИ) и/или хронический тонзиллит, которые наблюдались у всех женщин в I группе и у 60% женщин во II группе. Только у женщин I группы выявлены черепно-мозговые травмы в анамнезе в 36%случаев. Достоверного различия в частоте перенесенной урогенитальной инфекции между группами сравнения не выявлено. В перспективе изучения распространенности недержания мочи у женщин с разным типом ОР представляло интерес изучение у них частоты патологии, отражающей недифференцированную дисплазию соединительной ткани, которая могла обусловить стрессовое недержание мочи. Так, только у женщин I группы в 16% случаев выявлена гипермобильность суставов. Достоверно чаще в I и II группах диагностировались пролапс митрального клапана (в 52% и 48% случаев соответственно, р < 0,05), варикозное расширение вен нижних конечностей ( в 84% и 56% случаев соответственно, р < 0,05-0,01). В группе контроля эти заболевания встречались достоверно реже (табл. 3)

Таблица 3. Характер и частота экстрагенитальной патологии у женщин групп сравнения

Нозологические формы экстрагенитальной патология	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Детские инфекции	25	100	25	100	21	84
Тяжелое течение детских инфекций, перенесенные детские инфекции в пубертатном периоде	12	48**	-	-	-
Частые ОРВИ, хронический тонзиллит	25	100**	15	60*	6	24
урогенитальная инфекция	25	100	25	100	17	68
Черепно-мозговые травмы (в анамнезе)	9	36*	5	20	3	12
Гипермобильность суставов	4	16	-	-	-	-
Варикозное расширение вен	21	84**	14	56*	4	16
Пролапс митрального клапана	13	52*	12	48*	6	24

* - р < 0,05; ** - р < 0,001 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

На основании полученных в результате комплексного исследования данных о состоянии ОР у обследованных женщин, они были распределены по группам в зависимости от типа ОР. Параметры ОР в виде количественных характеристик отдельных его маркеров представлены в таблице 4.

Таблица 4. Особенности овариального резерва у женщин групп сравнения

Параметры овариального резерва	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	M± m	M± m	M± m
Концентрация ФСГ на 2-3-й день цикла	21,6±0,02***	16,1±0,34***	6,07 ±0,22
Число антральных фолликулов	1,25±0,08***	2,5±0,1**	6,6±0,2
Объем яичника	2,53±0,03**	2,68±0,02*	6,23±0,16
Уровень АМГ	0,55±0,05***	1,93±0,02***	6,68±0,04

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001; ^ns - р >0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Исходя из полученных характеристик, значительный интерес представляла клиническая реализация сниженного овариального резерва в органах-мишенях.

Уровень ph вагинальной среды у женщин всех групп был в пределах нормы (табл. 5).

Таблица 5. Показатели ph вагинальной среды у женщин групп сравнения

Ph (N = 3,8- 4,5)	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	M± m	M± m	M± m
	4,10 ±0,7	4,2 ±0,41	4,4±0,36

УЗ-характеристика эндометрия и молочных желез.

При оценке толщины эндометрия выявлены следующие параметры (табл. 6). У женщин I и II групп толщина эндометрия была достоверно меньше в обеих фазах менструального цикла, с наименьшими показателями в I группе по сравнению с данными контроля (р < 0,01).

Таблица 6. Толщина эндометрия у женщин групп сравнения

Толщина эндометрия (мм)	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	M± m	M± m	M± m
I фаза (ранней пролиферации (5-7 дни цикла) N = 3-6 мм	2,2±0,02	3,1±0,01	4,9±0,02
II фаза (средней секреции (19-23 дни) N = 10-18 мм	5,2±0,01	9,4±0,01	14,6±0,3

* - р < 0,05; ** - р < 0,01 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Аналогичная картина выявлена и при оценке ультразвуковых параметров молочных желез у женщин I группы, у которых показатели толщины железистого слоя и эхоплотности ткани достоверно отличались от аналогичных показателей в группе контроля (р < 0,05) и соответствовали УЗ-критериям при возрасте 45-54 лет (табл. 7).

Таблица 7. УЗ-параметры молочных желез у женщин групп сравнения

Параметры УЗИ молочных желез (I фаза менструального цикла)	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	M± m	M± m	M± m
Толщина железистого слоя (мм) (N = 12,4±1,6)	8,9±0,31*	11,1±0,2	12,1±0,32
Показатель эхоплотности, у.е. (N = 26-33 ус.ед.)	34,3±0,28*	29,4±0,28	28,4±0,17

* - р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

УРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Давность синдрома недержания мочи.

Согласно одной из задач исследования нами был выяснен характер уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного возраста в зависимости от типа ОР. Недержание мочи различного типа выявлено у женщин всех групп (табл. 8). Но у женщин I и II групп эта патология наблюдалась достоверно чаще, чем в группе контроля (в 52 и 48% случаях соответственно, р < 0,05). Давность недержания мочи была разной - от 1 до 10 лет (табл. 9). У значительного числа женщин I и II групп давность дебюта недержание мочи была более 3 лет. Только у женщин I группы она была более 10 лет, при том, что в исследование включены женщины в возрасте 28,8 ± 0,27 лет. При рассмотрении типа недержания мочи ни в одном наблюдении не выявлен изолированный гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП). Однако в 8% случаев в I группе и в 4% случаев во II группе выявлено смешанное недержание мочи, что также заслуживает пристального внимания, учитывая молодой возраст женщин. Стрессовое недержание мочи выявлено у большинства женщин. Тем не менее, наличие гиперактивного мочевого пузыря может рассматриваться как следствие сниженного овариального резерва.

Таблица 8. Характер и частота недержания мочи у женщин групп сравнения

Тип недержания мочи	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Стрессовое недержание мочи	11	44	11	44	7	28
Смешанное	2	8	1	4	-	-
Всего	13	52	12	48	7	28

* - р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Таблица 9. Давность появления симптомов недержания мочи у женщин групп сравнения

Временной интервал	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
До 1 года	-	-	2	8	-	-
До 2 лет	4	16	8	32	2	8
До 3 лет	9	36	3	12	4	16
До 5 лет	5	20	4	16	2	8
До 10 лет	1	4	-	-	-	-

Особенности жалоб. Представлял интерес спектр характерных жалоб женщин при наличии у них недержания мочи в зависимости от типа овариального резерва (табл.10). Оказалось, что только у женщин I и II групп выявлены диспареуния, поллакиурия, никтурия и императивные позывы к мочеиспусканию. Частота этих жалоб была практически одинаковой в I и II группах.

Таблица 10. Характерные уровагинальные жалобы у женщин групп сравнения

Жалобы	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Диспареуния	3	12	2	8	-	-
Поллакиурия	2	8	2	8	-	-
Никтурия	4	16	4	16	2	4
Императивные позывы к мочеиспусканию	5	20	4	16	-	-

Кашлевая проба.

При оценке кашлевой пробы выяснилось, что не у всех женщин со стрессовым недержанием мочи она была положительной (табл. 11). Так, положительная кашлевая проба отсутствовала у женщин группы контроля. Следовательно, при снижении ОР выраженность недержания мочи значительно большая, чем при нормальном овариальном резерве. У всех женщин I группы положительная кашлевая проба была при наличии цистоцеле.

Таблица 11. Результат кашлевой пробы у женщин групп сравнения

Результат	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Положительная	9	36	7	28	-	-
Отрицательная	16	64	18	72	25	100

УЗИ мочевого пузыря.

При оценке результатов ультразвукового исследования мочевого пузыря выявлено, что только у женщин I группы присутствовали маркеры стрессового недержания мочи: величина заднего уретровезикального угла превышала норму и составила 98,55±1,6 (р < 0,05), соотношение площади сечения уретры и ширины сфинктера составило 0,869±0,01(р < 0,05) (табл. 12). Диаметр уретры был сопоставим с группой контроля. УЗ-параметры мочевого пузыря у женщин II группы были сопоставимы с аналогичными показателями группы контроля.

Таблица 12. Данные ультразвукового исследования мочевого пузыря у женщин групп сравнения

УЗ - критерии	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	M± m	M± m	M± m
Задний уретровезикальный угол (в-угол), градусы (N = более 90 )	98,55±1,6	103,8 ±1,25	105,2±1,33
Соотношение площади сечения уретры и ширины сфинктера (N = 0,4 - 0,7)	0,869±0,01	0,6 ±0,02	0,561±0,01
Диаметр уретры, мм (N = 8 - 12 мм)	10,57±0,3	9,56±0,1	9,61±0,1

* - р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Особенности обмена костной ткани

Оценка риска остеопороза.

У 60% женщин I группы и 84% женщин II группы степень риска развития остеопороза была оценена, как низкая (табл. 13). У женщин I группы в 8% случаях степень риска отмечена как высокая. Следовательно, женщины со сниженным и, особенно, с крайне низким овариальным резервом имели достоверно более высокий риск развития остеопороза по сравнению с женщинами в группе контроля.

Таблица 13.Степень риска остеопороза у женщин групп сравнения

Степень риска	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Низкая (менее 13 баллов)	15	60	21	84	25	100
Средняя (от 13 до 22 баллов)	8	32	4	16	-	-
Высокая (от 23 до 100 баллов)	2	8	-	-	-	-

Денситометрия.

Представляла интерес непосредственная оценка минеральной плотности костной ткани у женщин групп сравнения в зависимости от типа овариального резерва (табл. 14). Оказалось, что только у женщин I группы МПК не соответствовала норме, в 28% случаях отражала наличие остеопении, в 4% случае - наличие остеопороза; МПК = 0,94±0,01 г/см², р < 0,05; Z-критерий = -1,6±0,2, р < 0,05.

Таблица 14. Данные денситометрии у женщин групп сравнения

Состояние МПК	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Норма	17	68	25	100	25	100
Остеопения	7	28	-	-	-	-
Остеопороз	1	4	-	-	-	-
BMD, g/cm2	M± m	M± m	M± m
	0,94±0,01*	0,88±0,02	1,01±0,03
Z-критерий	-1,6±0,2*	0,58±0,2	1,3±0,1

* - р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Уровень 25(ОН)-витамина D в крови.

Особый интерес представило изучение уровня концентрации 25(ОН)-витамина D в крови у обследованных женщин (табл. 15). Учитывая репродуктивный возраст женщины, территориальные, климатические, алиментарные особенности Краснодарского края (наличие Черного и Азовского моря с морепродуктами, высокий уровень потребления населением растительного масла, разнообразных молочных продуктов, наличие около 235 солнечных дней в году) можно было ожидать нормальный уровень концентрации 25(ОН)-витамина D в крови. К сожалению только у 36% всех обследованных женщин, независимо от овариального резерва, выявлен нормальный уровень 25(ОН)-витамина D. Наименьший уровень 25(ОН)-витамина D в крови был выявлен у женщин II группы: 20,8±1,25 нг/мл. Надо отметить, что у женщин I и II групп уровень 25(ОН)-витамина D был достоверно ниже, чем в группе контроля (р < 0,05). По-видимому, на фоне снижения овариального резерва происходит снижение уровня 25(ОН)-витамина D. В рамках настоящего исследования невозможно с уверенностью говорить о том, какой фактор риска первичный: сниженный овариальный резерв или сниженный уровень 25(ОН)-витамина D в рови репродуктивного возраста. Тем не менее, имеет смысл рассматривать низкий овариальный резерв как фактор риска снижения уровня 25(ОН)-витамина D. Однако наличие субклинического дефицита 25(ОН)-витамина D в Краснодарской крае у женщин репродуктивного возраста требует дополнительно изучения.

Таблица 15. Уровень концентрации 25(ОН)-витамина D в крови у женщин групп сравнения

Уровень концентрации 25(ОН)-витамина D	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
	Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
Норма (30 ng/ml и более)	8	32	6	24	13	52
Всего	Абс.число	%
	27	36
Недостаток (>30 ng/ml ?20 ng/ml)	9	36	13	52	7	28
Всего	Абс.число	%
	29	39
Дефицит (менее 20 ng/ml)	8	32	6	24	5	20
Всего	Абс.число	%
	19	25
Средний уровень	22,45±1,67	20,8±1,25	24,8±1,44

- р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Маркеры костного ремоделирования.

Для дополнительной оценки особенностей костного ремоделирования были изучены особенности маркеров костного ремоделирования в зависимости от типа ОР (табл. 16, 17). Выяснилось, что только у женщин I группы достоверно увеличен уровень костной резорбции (до 0,986±0,02 нг/мл, р < 0,01) по сравнению сданными в группе контроля (0,322±0,02 нг/мл), и снижен уровень маркера костного формирования (до 12,9±0,02 нг/мл) по сравнению с показателями в группе контроля (р < 0,05). Следовательно, крайне низкий ОР является фактором риска усиления костной резорбции и замедления костного формирования, что и явилось причиной наличия в 28% случаях остеопении и в 4% случае остеопороза у женщин I группы.

Таблица 16. Уровень маркера костной резорбции у женщин групп сравнения

Маркер костной резорбции ( N =0,2099-0,573 нг/мл)	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
Средний уровень	0,986±0,02	0,553±0,02	0,322±0,02

- р < 0,01 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

Таблица 17. Уровень маркера костного формирования у женщин групп сравнения

Маркер костного формирования ( N =11-43 нг/мл)	Группы сравнения
	I N = 25	II N = 25	III N = 25
	Крайне низкий овариальный резерв	Сниженный овариальный резерв	Нормальный овариальный резерв
Средний уровень	12,9±0,02	14,8±0,02	16,2±0,02

- р < 0,05 - сравнение показателей I и II групп с группой контроля

ВЫВОДЫ

1. Основными факторами риска снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста являются: неоднократная индукция овуляции (100%), привычная потеря беременности (76%), вторичное бесплодие более 3 лет (60%), операции на яичниках (резекция, цистэктомия с коагуляцией ложа, воспалительные заболевания органов малого таза (52%), гипоменструальный синдром (44%),.

2. У женщин репродуктивного возраста при снижении овариального резерва достоверно увеличена частота недержания мочи (р < 0,05): при крайне низком овариальном резерве недержание мочи выявлено в 52% случаев, при сниженной овариальном резерве - в 48% случаев. Характерными УЗ-маркерами стрессового недержания мочи при крайне низком овариальном резерве в репродуктивном возрасте являются величина заднего уретровезикального угла (превышает норму и составляет 98,55±1,6, р < 0,05; соотношение площади сечения уретры и ширины сфинктера - 0,869±0,01, р < 0,05).

3. У женщин репродуктивного возраста со сниженным и особенно крайне низким овариальным резервом достоверно более высокий риск развития остеопороза. При крайне низком овариальном резерве минеральная плотность костной ткани в 28% случаев соответствовала остеопении, в 4% случаев - остеопорозу; минеральная плотность костной ткани - 0,94±0,01 г/см2, р < 0,05; Z-критерий -1,6±0,2, р < 0,05.

4. У женщин репродуктивного возраста со сниженным и особенно крайне низким овариальным резервом достоверно снижена толщина эндометрия в обеих фазах менструального цикла: толщина эндометрия при крайне низком овариальном резерве составила 2,2±0,02 мм в I фазу цикла (р < 0,01) и 5,2±0,01 мм во II фазу цикла (р < 0,01), при сниженном овариальном резерве - 3,1±0,01 мм в I фазу цикла (р < 0,05) и 9,4±0,01 мм во II фазу цикла (р < 0,05).

5. При крайне низком овариальном резерве показатели толщины железистого слоя и эхоплотности ткани молочной железы соответствуют возрастным критериям при возрасте 45-54 лет (толщина железистого слоя 8,9±0,31 мм, р < 0,05) и показатель эхоплотности - 34,3±0,28 усл.ед., р < 0,05.

6. Выявлена обратно пропорциональная связь между уровнем антимюллерова гормона и задним уретровезикальным углом мочевого пузыря, уровнем C-телопептида коллагена I типа и витамина D в крови; прямая пропорциональная связь с минеральной плотностью костной ткани, уровнем остеокальцина

7. Алгоритма диагностики маркеров овариального резерва включает не только рутинные методы (определение ФСГ и антимюллерова гормона в сыворотке крови, числа антральных фолликулов), но и оценку уровагинальных расстройств (наличие недержания мочи, показатели УЗИ мочевого пузыря), УЗ-маркеров состояния эндометрия, молочных желёз; минеральной плотности костной ткани (мг/см2; Z-критерий); уровня биохимических маркеров костного ремоделирования (остеокальцин, cross-linked C-телопептида коллагена I типа).

Практические рекомендации:

Учитывая, что в течение последних двух десятилетий значительно увеличилось число женщин со сниженным овариальным резервом в репродуктивном возрасте, рекомендовать:

- расценивать неоднократную индукцию овуляции, операции на яичниках (резекция, цистэктомия с коагуляцией ложа) как ятрогению с высоким риском снижения овариального резерва.

- исключать коагуляцию ткани яичника при оперативных вмешательствах на яичниках у женщин репродуктивного возраста, использовать шовный материал с целью гемостаза.

- рекомендовать женщинам в возрасте 28 лет и старше с гипоменструальным синдромом, аменореей, вторичным бесплодием более 3 лет, неоднократной индукцией овуляции, операциями на яичниках (резекция, цистэктомия с коагуляцией ложа), воспалительными заболеваниями органов малого таза, отягощенным наследственным анамнезом (позднее менархе, преждевременная недостаточность функции яичников, бесплодие и ранняя менопауза) оценивать овариальный резерв.

- выявлять наличие недержания у женщин репродуктивного возраста при снижении овариального резерва. Для этого использовать УЗИ мочевого пузыря (определять величину заднего уретровезикального угла, соотношение площади сечения уретры и ширины сфинктера); при наличии недержания мочи назначать индивидуально подобранную терапию в зависимости от типа недержания (М-холинолитики, фитнес мышц тазового дна; поведенческая терапия; нормализация веса).

- оценивать риск развития остеопороза у женщин репродуктивного возраста со сниженным и, особенно, крайне низким овариальным резервом.

- использовать УЗ-денситометрию, как скрининговый метод оценки МПК в репродуктивном возрасте. На основе определения маркеров костного формирования и резорбции при патологически сниженной минеральной плотности костной ткани назначать лечение, направленное на снижение костной резорбции и улучшение костного формирования (комбинированные препараты кальция и витамина Д, комбинированные оральные контрацептивы), проводить коррекцию причин вторичного остеопороза, нормализовать физическую активность.

- женщинам репродуктивного возраста со сниженным и крайне низким овариальным резервом проводить профилактику эстрогенодефицита (назначать комбинированные оральные контрацептивы, фитоэстрогены).

- У женщин репродуктивного возраста со сниженным и, особенно, с крайне низким овариальным резервом, проводить профилактику и лечение дефицита витамина Д (диета с оптимальным содержанием кальция и витамина Д, комбинированные препараты кальция и витамина Д, солнечные ванны).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

овариальный женщина плотность костный

1. Аутлева Ф. Р./ Особенности оценки минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе/ Аутлева Ф. Р., Новикова В. А., Рыбин И. Л., Пенжоян Г. А., Зацепин А. В./ Материалы XII всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2011. С. 82-83.

2. Аутлева Ф.Р / Новикова В.А., Федорович О.К., Пенжоян Г.А., Андреева М.Д., Аутлева Ф.Р/ Совершенствование принципов профилактики остеопороза у женщин репродуктивного периода с гипоэстрогенией медикаментозного генеза // Вестник Городской больницы № 2 (№ 6 (12) 2010) - Зарегистрировано 01.02.2011 под номером 0421000106/0062. - 28 стр.

3. Аутлева Ф.Р / Григоренко Н.Н., Новикова В.А., Аутлева Ф.Р / Профилактика патологического снижения минеральной плотности кости у женщин пременопаузального периоде страдающих гипотиреозом // Вестник Городской больницы № 2 (№ 6 (12) 2010). - Зарегистрировано 01.02.2011 под номером 0421000106/0061. - 7 стр.

4. Аутлева Ф.Р / Пенжоян Г.А., Новикова В.А., Федорович О.К., Атанесян Э.Г., Аутлева Ф.Р., Безруков А.Г. Оптимизация тактики лечения недержания мочи у женщин позднего репродуктивного периода с эстрогенодефицитом// Вестник Городской больницы № 2 (№ 6 (12) 2010) зарегистрировано 01.02.2011 под номером 0421000106/0057. - 11 стр.

5. Autleva F. Perfection of principles of prevention of loss and restoration of a mineral bone density at women of the reproductive period with a drug - depended hypoestrogenia / Novikova V. A., Pendzojan G. A., Fedorovich O. K., Grigorenko N. N , Autleva F.R., Autleva S.R./ Climacteric. The journal of adult women's health & medicine/ Abstracts of The 13^th World Congress on Menopause. - Roma, Italy, June, 2011. - P. 166-167.

6. Аутлева Ф.Р / Особенности диагностики гиперпластических процессов в органах репродукции при отсутствии эффекта от стимуляции овуляции/Новикова В. А., Холидова Е. В., Аутлева Ф. Р., Каранадзе Е. Н., Корчагина Е. Е., Рудеева О. А., Велигуров Г. Г./ Материалы V регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 2011. - С. 253-254.

7. Аутлева Ф. Р. /Лечение уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного возраста с низком овариальным резервом/ Ф. Р. Аутлева, В. А.Новикова, А. В. Зацепин, Э. Г. Атанесян, Скопец В. В. // Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011. - стр. 12 - 15

8. Аутлева Ф. Р./ Новикова В.А., Аутлева Ф.Р., Хосева Е.Н. Современные возможности лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе //Гинекология, 2012.-N 1.-С.4-7.

9. Аутлева Ф. Р./ Особенности оценки минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе/ Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Аутлева Ф.Р., Федорович О.К., Рыбин И.Л., Аутлева С.Р., Меретукова З.М., Зацепин А.В., Корчагина Е.Е. //Гинекология, 2012.-N 2.-С.74-77.

10. Аутлева Ф.Р. / Оптимизация тактики лечения недержания мочи у женщин позднего репродуктивного периода с эстрогенодефицитом / Атанесян Э.Г., Новикова В.А., Аутлева Ф.Р. /Материалы XIII всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2012 - С. 224-225.

11. Аутлева Ф.Р. / Особенности оценки минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе / Пенжоян Г.А., Новикова В.А., Аутлева Ф.Р., Федорович О.К., Рыбин И.Л., Воробьёва И.Л., Аутлева С.Р., Меретукова З.М. /Материалы XIII всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2012 - С. 336-337.

12. Autleva F. Feature of the assessment of bone mineral density in postmenopausal women/ V. Novikova, G. Penzhoyan, F. Autleva, S. Autleva, Russian Federation/ Textbook of The World Congress on Debates & Consensuns in Bone, Muscle & Joint Diseases. - Barselona, 2012. - P. 135.

Размещено на Allbest.ru