Факторы риска развития трехкомпонентного поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Факторы риска развития трехкомпонентного поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью

14.01.05 - кардиология

Ковалевская Наталья Андреевна

Пермь - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологических факультетов «ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России» Козиолова Наталья Андреевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 «ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России» Хлынова Ольга Витальевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Фомин Игорь Владимирович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на высокую значимость гипертонической болезни, как фактора риска развития инсульта, инфаркта миокарда и кардиальной смерти, контроль за артериальным давлением (АД) среди гипертоников остается недостаточным и не приводит к адекватному снижению сердечно-сосудистого риска и распространенности артериальной гипертонии (АГ) в популяции (Р.Г Оганов и соавт., 2011). В 2010 году в США было зарегистрировано, что 50% больных АГ контролирует уровень АД на целевом, однако, преваленс АГ остается высоким. Планировалось, что распространенность АГ в США в 2010 году снизится до 16%, реальное значение этого показателя составило 29%. (B.M. Egan et al., 2010). В Российской Федерации по данным Мониторинга за эпидемиологической ситуацией по АГ ее распространенность сохраняется на уровне 40,8% в 2008 году, а контроль за АД - на уровне 19,1% (В.А. Шальнова и соавт., 2009). Распространенность АГ среди лиц трудоспособного возраста изучена недостаточно (Л.Б. Лазебник и соавт., 2006). В Пермском крае в 2009 году по данным мониторинга за эпидемиологической ситуацией преваленс АГ среди лиц в возрасте до 65 лет составил 28%. По данным Российского регистра по АГ в 2008 году у каждого четвертого-пятого гипертоника в зависимости от степени повышения АД в дебюте регистрируется поражение органов-мишеней, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий (Е.В. Ощепкова и соавт., 2009). Данные о частоте встречаемости многокомпонентного ремоделирования органов-мишеней при АГ, особенно у лиц трудоспособного возраста, отсутствуют. Изучение этого вопроса позволило бы выделить когорту больных АГ с многокомпонентным поражением органов-мишеней, прежде всего, трудоспособного возраста, как наиболее угрожаемых в отношении риска развития преждевременной сердечно-сосудистой смертности и инвалидности. Факторы риска развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), почечной дисфункции, поражений сосудов при АГ хорошо известны, но предикторы многокомпонентного поражения органов-мишеней, особенно в дебюте АГ среди больных трудоспособного возраста практически не изучены. Одной из ведущих причин недостаточной профилактики сердечно-сосудистых событий среди больных АГ в реальной клинической практике является, наряду с низким комплайнсом больных, инертность врача, не столько в достижении целевого уровня АД, сколько, в большей степени, в отсутствии мониторинга за динамикой коррекции пораженных органов-мишеней (P. Lantelme, 2009; P. Bramlage et al., 2009; R. Nicodиme et al., 2009; S. Erdine, 2010). До 2009 года в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) назначение комбинированной антигипертензивной терапии в дебюте определялось как уровнем сердечно-сосудистого риска, так и степенью повышения АД при выборе лечения. В последнем пересмотре Рекомендаций ВНОК и РМОАГ (2010) на основании принципов доказательной медицины определено назначение комбинированной антигипертензивной терапии всем больным высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска независимо от исходного уровня АД. Данные о влиянии комбинированной антигипертензивной терапии со старта независимо от исходного уровня АД на коррекцию поражения органов мишеней в сравнении с тактикой, учитывающей степень повышения АД при назначении антигипертензивного лечения и допускающей старт с монотерапии, недостаточны. Таким образом, определение частоты встречаемости многокомпонентного поражения органов-мишеней в дебюте АГ среди больных трудоспособного возраста и выбор тактики применения наиболее эффективного и безопасного антигипертензивного лечения, обеспечивающего не только достижение целевого уровня АД, но и максимальный регресс органных нарушений, является актуальной кардиологической задачей, позволяющей реально повлиять на снижение преждевременной смертности и инвалидности в представленной категории лиц. Изложенное выше и определило цели и задачи данного исследования.

Цель: определить частоту встречаемости трехкомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста и оценить эффективность и безопасность различных подходов к инициирующей антигипертензивной терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гидрохлортиазидом в их коррекции.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту встречаемости трехкомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при отсутствии ассоциированных клинических состояний.

2. Определить факторы риска формирования трехкомпонентного ремоделирования органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при отсутствии ассоциированных клинических состояний.

3. Оценить в сравнительном плане частоту достижения целевого уровня АД, динамику суточного профиля и вариабельности АД при различных подходах к инициирующей антигипертензивной терапии блокаторами РААС и гидрохлортиазидом у больных АГ трудоспособного возраста при наличии трехкомпонентного поражения органов-мишеней.

4. Показать возможности различных подходов к выбору тактики применения антигипертензивной терапии со старта блокаторами РААС и гидрохлортиазидом в плане коррекции трехкомпонентного поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста.

5. Представить алгоритм выбора инициирующей антигипертензивной терапии у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при наличии трехкомпонентного поражения органов-мишеней, обеспечивающий максимальный их регресс, хороший профиль переносимости и безопасности.

Научная новизна. В работе впервые была определена частота встречаемости трехкомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста, которая составила 21% и была сопоставима с частотой формирования одно- и двухкомпонентного ремоделирования уязвимых при АГ органов. По результатам проведенного исследования впервые было показано, что развитие многокомпонентного поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста не зависит от степени повышения АД и среднесуточных его показателей, а взаимосвязано с более высокой вариабельностью САД в ночные часы, деформацией суточного профиля АД, с увеличением значений хотя бы одного показателя, отражающего поражение органа-мишени, а также с традиционными факторами риска АГ, такими как, возраст, длительность АГ, курение, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), дислипидемия, увеличение уровня глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений. В рамках обсуждения дискуссионного вопроса о выборе антигипертензивной терапии со старта у больных АГ трудоспособного возраста, в том числе с трехкомпонентным поражением органов-мишеней, обеспечивающей их максимальный регресс, в работе представлены собственные данные о том, что выраженность регресса пораженных органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста зависела не столько от степени снижения исходного офисного АД и частоты достижения его целевого уровня, сколько от тактики назначения, интенсивности и выбора стартовой антигипертензивной терапии, профиля переносимости. Было найдено, что комбинированная фиксированная антигипертензивная терапия (эпросартан + гидрохлортиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска продемонстрировала более выраженную положительную динамику коррекции многокомпонентного поражения органов-мишеней в сравнении с монотерапией эналаприлом или его нефиксированной комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от исходной степени повышения АД. Для категории лиц с нелеченной АГ трудоспособного возраста при наличии трехкомпонентного поражения органов-мишеней впервые было показано, что недостаточный органопротективный эффект эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, связан не только с выбором стратегии его назначения в зависимости от уровня АД, но и с избыточным снижением АД на фоне его приема, потребовавшим у 12,1% больных снижения дозы препарата из-за развития клинически проявлений, и характеризующимся по данным суточного мониторирования АД (СМАД) более выраженной динамикой снижения АД, увеличением вариабельности САД в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии, изменением циркадного ритма АД с возрастанием числа больных категории «Over-dipper».

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине. По результатам исследования впервые была показана высокая частота выявления трехкомпонентного поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста уже в дебюте заболевания, что определило необходимость у данной категории лиц не только выявлять больных с повышенным уровнем АД, но и более активно и тщательно оценивать состояние органов-мишеней и выявлять факторы риска их развития в целях профилактики развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Для раннего и своевременного выявления поражений органов-мишеней, а также факторов риска развития многокомпонентного их ремоделирования, по результатам работы было найдено, что уже в дебюте АГ у больных трудоспособного возраста, кроме традиционных исследований, необходимо проводить комплексное обследование, включающее суточное мониторирование артериального давления (СМАД), допплерографическое эхокардиографическое исследование, оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ (MDRD)), дуплексное сканирование сонных артерий или объемную сфигмоплетизмографию, мониторирование показателей углеводного и липидного обменов. В целях обеспечения максимального органопротективного эффекта и раннего выявления отрицательных эффектов лечения, связанных с избыточным снижением АД, по результатам работы было показано, что при назначении антигипертензивной терапии больным АГ трудоспособного с трехкомпонентным поражением органов-мишеней необходимо контролировать не только достижение целевого уровня АД, но и учитывать вариабельность и суточный ритм АД, негативные изменения которых могут замедлить динамику регресса перестройки, вовлеченных в патологический процесс органов-мишеней. По данным работы было продемонстрировано, что при назначении больным АГ трудоспособного возраста при наличии многокомпонентного поражения органов-мишеней фиксированной комбинированной терапии эпросартаном мезилатом и гидрохлортиазидом со старта независимо от уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечивается более выраженный органопротективный эффект при высоком уровне переносимости и безопасности.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота трехкомпонентного поражения органов мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при отсутствии ассоциированных клинических состояний составила 21% и была сопоставима с одно- и двухкомпонентным ремоделированием, уязвимых при АГ органов. Формирование трехкомпонентного поражения органов-мишеней не зависело от уровня офисного АД и среднесуточных его показателей, а было связано с увеличением вариабельности САД в ночные часы, деформацией суточного профиля АД, увеличение значений хотя бы одного показателя, отражающего поражение органа-мишени, а также с традиционными факторами риска АГ.

2. Динамика и степень выраженности регресса пораженных органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста зависела не столько от степени снижения исходного офисного АД и частоты достижения целевого АД, сколько от тактики назначения, интенсивности и выбора стартовой антигипертензивной терапии. Комбинированная фиксированная антигипертензивная терапия (эпросартан + гидрохлортиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска продемонстрировала более выраженный трехкомпонентный органопротективный эффект в сравнении монотерапией эналаприлом или его нефиксированной комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от исходной степени повышения АД.

3. Недостаточный органопротективный эффект эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, был связан не только с выбором стратегии его назначения в зависимости от уровня АД, но и с избыточным снижением АД на фоне его приема, потребовавшим у 12,1% больных снижения дозы препарата, и характеризующийся более выраженной динамикой снижения АД, увеличением вариабельности САД в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии, изменением циркадного ритма АД с возрастанием числа больных категории «Over-dipper».

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического и терапевтического отделений ГБУЗ ПК МСЧ №9 им. М.А. Тверье, терапевтических отделений №3,4,7 Пермского краевого госпиталя для ветеранов войн, в работу терапевтической участковой службы и кардиологов в МБУЗ «Городская поликлиника №2». Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Российских конгрессах кардиологов в г. Москве (2009, 2010, 2011), на Европейской конференции по АГ в Италии (Милан, 2011). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ «10» апреля 2012 года (протокол №7).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 15 научных работах, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в список рекомендуемых ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 124 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 237 источников, из них 166 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 11 рисунками.

гипертоническая болезнь антигипертензивная терапия

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. Объем обследованных больных с целью выявления АГ составил 3536 рабочих промышленного предприятия г. Перми. Выявлено 395 (11,2%) нелеченных больных АГ. 1 степень повышения АД выявлена у 64,5% больных, у 28,4% - выявлена 2 степень повышения АД и у 7,1% - выявлена 3 степень повышения АД. Средний возраст больных АГ составил 46,9+8,2 лет.

Работа представляет собой клиническое двухэтапное когортное сравнительное рандомизированное исследование.

На первом этапе среди всех пациентов АГ в зависимости от количества пораженных органов-мишеней было отобрано 3 когорты больных: первая (104 человека) с поражением одного органа-мишени, вторая (97 человек) - с двухкомпонентным поражением, третья (83 человека) - с трехкомпонентным поражением. Включение больных в исследование на первом этапе проводилось с учетом критериев включения и исключения. Критериями включения 1 этапа являлись: возраст больных - женщины от 18 до 55 лет, мужчины от 18 до 60 лет, любая степень повышения АД, наличие гипертонической болезни II стадии, отсутствие ассоциированных клинических состояний, отсутствие постоянного приема антигипертензивных препаратов, получение информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения 1 этапа были: вторичная артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь I и III стадии, онкологические заболевания, острые воспалительные и инфекционные заболевания, деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия и дальнейшему адекватному контакту с больным в период наблюдения, иные причины (возможный переезд, проживание в отдаленных районах и т.п.), препятствующие дальнейшему контакту с больным в период наблюдения. Все пациенты, включенные в исследование, прошли общеклиническое обследование. Верификация АГ проводилась согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению АГ (2004 г.). Для оценки наличия и степени выраженности поражения сердца, сосудов и почек всем пациентом были проведены эхокардиография (ЭхоКГ) с оценкой индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), ультравуковое дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса интимы-медиа (ТИМ), объемная сфигмоплетизмография c определением скоростных потоков крови в различных сегментах, оценка экскреции альбумина с мочой, уровня сывороточного креатинина и рассчитана СКФ по формуле MDRD.

На втором этапе исследования была выделена когорта больных с трехкомпонентным поражением органов-мишеней (60 человек). У всех отобранных пациентов отмечалась ГЛЖ, почечная дисфункция, поражение периферических артерий. Дополнительными критериями включения 2 этапа являлись: наличие трехкомпонентного поражения органов-мишеней при наличии хотя бы одного критерия, отражающего поражение органа-мишени. Дополнительными критериями исключения 2 этапа были противопоказания к назначению ингибиторов ангиотензипревращающего фермента (иАПФ), антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), гидрохлортиазиду. Средний возраст больных, участвующих в исследовании второго этапа, составил 51,6+4,7 лет. Средний «стаж» АГ составил 7,3+2,1 лет. Среднее офисное исходное САД составило 157,0±9,8, ДАД - 82,5+10,1, ПАД - 75,0+12,7 мм рт. ст.

Методом простой рандомизации больные на втором этапе исследования с были разделены на 2 группы в зависимости от выбора и тактики антигипертензивной терапии. Первая группа - 30 человек, получала фиксированную комбинацию эпросартана мезилат в суточной дозе 600 мг и гидрохлортиазида в суточной дозе 12,5 мг в один прием независимо от исходного уровня АД. Вторая группа - 30 человек, получала антигипертензивную терапию в зависимости от исходного уровня АД: при первой степени повышения АД - монотерапию эналаприлом в средней дозе 13,0±4,2 мг в 2 приема, а при второй и третьей степени повышения АД - комбинированную нефиксированную терапию эналаприлом в средней суточной дозе 20,0+8,7 мг и гидрохлортиазидом в средней дозе 18,8±6,3 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 недели в обеих группах добавляли амлодипин. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Всем пациентам проводились оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии по динамике офисного клинического АД, суточного мониторирования АД (СМАД), приверженности к лечению по данным индивидуальных дневников ежедневного самоконтроля АД, мониторинг побочных эффектов, динамический контроль показателей, характеризующих регресс поражения органов-мишеней на фоне лечения.

Статистическая обработка. Осуществляли с помощью пакетов программ STATISTICA 6.0., Microsoft Excel XP. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение и 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах и 95% ДИ. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для ряда данных гипотеза о нормальности была отвергнута. Для статистического анализа количественных данных при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при распределении отличном от нормального - критерий Манна-Уитни. Сравнение качественных признаков в группах выполнено с помощью критерия Пирсона хи-квадрат и точного критерия Фишера (при числе наблюдений в одной из ячеек 4-польной таблицы < 5). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для изучения связи между двумя переменными использовались методы корреляционного анализа Спирмена (r).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе при сравнении групп с различной вовлеченностью в патологический процесс органов-мишеней достоверных различий по количеству мужчин и женщин в группах выявлено не было. Возрастной состав групп различался достоверно: пациенты первой группы имели средний возраст 43,9+6,3 лет (95%ДИ=42,6-45,2); пациенты второй группы - 46,8+5,0 лет (95%ДИ=45,8-47,8); пациенты третьей группы - 49,8+5,3 (95%ДИ=48,6-51,1) года (p_mg<0,05). Выявлены достоверные различия по длительности АГ: в первой группе - 4,2+2,5 (95%ДИ=3,7-4,8), во второй группе - 6,8+2,6 (95%ДИ=5,4-8,2), в третьей группе - 6,9+2,2 (95%ДИ=6,4-7,4) года (p_mg<0,05). Группы достоверно различались по количеству курильщиков (p_mg=0,015). При двух- и трехкомпонентном поражении органов-мишеней количество курильщиков было зарегистрировано достоверно больше, чем при поражении одного органа-мишени. В группах обследуемых не зарегистрировано больных, злоупотребляющих алкоголем, а так же не употребляющих алкоголь совсем. При однокомпонентном поражении органа-мишени количество больных, употребляющих алкоголь, было достоверно больше, чем при многокомпонентном поражении органов-мишеней (p_mg=0,010). При оценке наследования сердечно-сосудистых заболеваний больные с трехкомпонентным поражением органов мишеней имели более высокую частоту встречаемости отягощенной наследственности по АГ (p_mg=0,007), инсульту (p_mg=0,003), инфаркту миокарда (p_mg=0,002).

Сравнительный других анализ факторов риска АГ по группам обследуемых представлен в табл.1.

Таблица 1

Сравнительный анализ факторов риска артериальной гипертензии, по группам обследуемых (n=284)

Примечание. * - p_mg<0,05; ДИ - доверительный интервал, ОХС - общий холестерин, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ - триглицериды.

Достоверных различий между группами по уровню липидных параметров, кроме общего холестерина, ХС ЛПВП и глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений получено не было.

Выявлено достоверное увеличения количества пациентов, имеющих увеличение ПАД > 50 мм рт. ст., в первой группе - 91,86% случаев (95%ДИ = 90,13-93,59) по сравнению со второй (86,32%) и третьей группами (86,11%) (95%ДИ = 83,55-89,09 и 95%ДИ = 82,88-89,34) (p_mg<0,05).

Достоверных различий по среднесуточным показателям АД у обследованных пациентов трудоспособного возраста в группах не было выявлено.

Сравнительная характеристика вариабельности АД в течение суток, по группам обследуемых представлена в табл.2.

Таблица 2

Сравнительный анализ показателей вариабельности АД, по группам обследуемых (n=284)

Примечание. *p_mg<0,05; САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление.

В группе больных с многокомпонентным поражением органов-мишеней зарегистрирована достоверно более высокая вариабельность САД в ночные часы в диапазоне преимущественно нормальных значений в сравнении с больными, имеющими поражение одного органа-мишени.

При оценке суточного профиля САД по данным СМАД выявлено, что в первой группе было достоверно больше пациентов категории «Dipper», чем во второй и третьей группах (р_mg=0,011). В третьей группе было выявлено достоверно больше больных категории «Night -peaker» и «Over-dipper», чем в первой группе (p_1-3=0,016; p_1-3=0,020 соответственно). При оценке суточного профиля ДАД по данным СМАД выявлено, что в первой группе больных категория «Dipper» было достоверно больше, чем в третьей группе (р_1-3=0,042). В третьей группе было достоверно больше пациентов категории «Non-dipper», чем в первой и второй группах (р_mg=0,045).

В первой группе было достоверно меньше больных с наличием атеросклеротических бляшек, чем во второй и третьей группе -12,7% против 38,7% и 45,2% (p_mg=0,020). Максимальная ТИМ у пациентов первой группе была значительно меньше, чем у пациентов второй и третьей группы: 0,7+0,1 мм против 1,0+0,1 и 1,1+0,1 мм соответственно (p_mg<0,05). А во второй группе ТИМ достоверно меньше, чем в третьей - 1,00+0,16 и 1,1+0,1 мм (95%ДИ=0,9-1,0; 95%ДИ=1,0-1,1) (p_mg<0,05).

Между группами не было выявлено различий по частоте встречаемости уровня креатинин более 114 мкмоль/л у мужчин и более 106 мкмоль/л у женщин. СКФ была достоверно ниже в третьей группе по сравнению с первой и второй группами - 70,32+10,58 (95%ДИ=66,33-74,31) мл/мин/1,73 м² против 75,16+12,91 и 87,63+14,04 мл/мин/1,73 м² (95%ДИ=69,88-80,44; 95%ДИ=82,33-92,93) (p_mg<0,05).

По данным ЭКГ при оценке наличия ГЛЖ значения Корнельского произведения были достоверно выше в третьей группе, чем в первой - 2257,24+362,02 (95%ДИ=2172,44-2342,05) и во второй - 1871,24+532,15 (95%ДИ=1744,75-1997,72) мм*мс (p_mg<0,05). В первой и второй группах данный показатель был в диапазоне нормальных значений.

Индекс Соколова-Лайона во всех группах обследуемых не превышал нормальных значений и достоверно не отличался. В третьей группе индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) был также достоверно больше, чем в первой и во второй группах пациентов: 149,28+23,37 г/м² (95%ДИ=140,47-158,09) против 119,17+22,58 г/м² и 108,47+19,70 г/м² (95%ДИ=109,94-128,40 и 95%ДИ=101,04-115,90 (p_mg<0,05).

При оценке достоверности взаимосвязи показателей, отражающих поражение почек, и факторов риска развития многокомпонентного поражения органов-мишеней, при проведении корреляционного анализа были получены следующие данные: выявлены обратная, умеренной степени зависимости, достоверная связь между возрастом и клиренсом креатинина (r=-0,41, p=0,025) и СКФ (MDRD) (r=-0,51, p=0,005); обратная, умеренной степени зависимости, достоверная связь между длительностью АГ и клиренсом креатинина (r=-0,43, p=0,001) и СКФ (MDRD) (r=-0,41, p=0,003); обратная, умеренной степени зависимости, достоверная связь между глюкозой плазмы крови натощак и клиренсом креатинина (r=-0,31, p=0,035) и СКФ (MDRD) (r=-0,46, p=0,017); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между ХС ЛПВП и СКФ (MDRD) (r=0,42, p=0,017). Достоверной взаимосвязи между клиренсом креатинина, СКФ (MDRD) с уровнем ОХС не было найдено. Выявлены также обратная, умеренной степени зависимости, достоверная связь между частотой курения и клиренсом креатинина (r=-0,39, p=0,027) и СКФ (MDRD) (r=-0,45, p=0,041); обратная, умеренной степени зависимости, достоверная связь между частотой наличия отягощенной наследственности по АГ и СКФ (MDRD) (r=-0,46, p=0,008); обратная, высокой степени зависимости, достоверная связь между частотой наличия отягощенной наследственности по инсульту и СКФ (MDRD) (r=-0,63, p=0,005); обратная, высокой степени зависимости, достоверная связь между частотой нарушений суточного ритма АД и СКФ (MDRD) (r=-0,68, p=0,002). Достоверной взаимосвязи между клиренсом креатинина, СКФ (MDRD) с частотой употребления алкоголя, отягощенной наследственности по инфаркту миокарда, уровнем пульсового АД не было найдено. Выявлены также обратная, умеренной степени зависимости, достоверная связь между уровнем ИММЛЖ и клиренсом креатинина (r=-0,44, p=0,031) и СКФ (MDRD) (r=-0,40, p=0,049); обратная, высокой степени зависимости, достоверная связь между уровнем ТИМ и СКФ (MDRD) (r=-0,76, p=0,001). Достоверной взаимосвязи между клиренсом креатинина, СКФ (MDRD) с Корнельским произведением, частотой развития атеросклеротических бляшек в сонных артериях не было найдено. При оценке достоверности взаимосвязи показателей, отражающих поражение сосудов, и факторов риска развития многокомпонентного поражения органов-мишеней при проведении корреляционного анализа были получены следующие данные: выявлены прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между возрастом и ТИМ (r=0,32, p=0,011); прямая, средней степени зависимости, достоверная связь между длительностью АГ и ТИМ (r=0,69, p<0,0001); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между глюкозой плазмы крови натощак и ТИМ (r=0,34, p=0,038); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между ОХС и ТИМ (r=0,48, p=0,021). Достоверной взаимосвязи между ТИМ и частотой употребления алкоголя, ХС ЛПВП не было найдено. Выявлены также прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между частотой курения и ТИМ (r=0,45, p=0,029); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между частотой наличия отягощенной наследственности по инсульту и ТИМ (r=0,50, p=0,003); прямая, высокой степени зависимости, достоверная связь между частотой нарушений суточного ритма АД и ТИМ (r=0,74, p=0,003). Достоверной взаимосвязи между ТИМ с частотой употребления алкоголя, отягощенной наследственности по инфаркту миокарда и АГ, уровнем пульсового АД не было найдено. Выявлены также прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между уровнем ТИМ и ИММЛЖ (r=0,49, p=0,002). Достоверной взаимосвязи между ТИМ и Корнельским произведением не было найдено. При оценке достоверности взаимосвязи показателей, отражающих поражение сердца, и факторов риска развития многокомпонентного поражения органов-мишеней при проведении корреляционного анализа были получены следующие данные: выявлены прямая, средней степени зависимости, достоверная связь между ММЛЖ и возрастом (r=0,50, p=0,020), ИММЛЖ и возрастом (r=0,48, p=0,003); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между ММЛЖ и длительностью АГ (r=0,38, p=0,046); между ИММЛЖ и длительностью АГ (r=0,39, p=0,044); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между глюкозой плазмы крови натощак и ИММЛЖ (r=0,37, p=0,041); прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между ОХС и ИММЛЖ (r=0,49, p=0,011), а также ХС ЛПВП и ИММЛЖ (r=0,36, p=0,017), Достоверной взаимосвязи между ТИМ и частотой употребления алкоголя не было найдено. Выявлены также прямая, умеренной степени зависимости, достоверная связь между частотой курения и ИММЛЖ (r=0,42, p=0,024); прямая, высокой степени зависимости, достоверная связь между частотой наличия отягощенной наследственности по инфаркту миокарда и ИММЛЖ (r=0,61, p=0,007), по АГ и ИММЛЖ (r=0,54, p=0,036); прямая, высокой степени зависимости, достоверная связь между частотой нарушений суточного ритма АД и ИММЛЖ (r=0,74, p=0,025). Достоверной взаимосвязи между ИММЛЖ с частотой употребления алкоголя, отягощенной наследственности по инсульту, уровнем пульсового АД не было найдено.

На втором этапе различий между группами пациентов АГ, имеющих трехкомпонентное поражение органов-мишеней, по полу, возрасту, длительности АГ, анамнестическим данным, факторам риска АГ и сердечно-сосудистой смерти, исходному уровню АД, показателям, характеризующим поражение органов-мишеней, не было найдено.

В конце периода наблюдения целевой уровень САД достигли 75,0% первой группы и 47,8% второй группы (р=0,484); ДАД достигли в первой группе 75,0%, во второй группе 43,5% больных (р=0,381). Во второй группе монотерапию эналаприлом на старте получали 34,8% больных, в конце исследования - только 13,0% пациентов. Три и более антигипертензивных препаратов в конце исследования в первой группе принимали 62,5%, во второй группе - 73,9% больных (p=0,654).

Снижение офисного САД, ДАД, пульсового АД и ЧСС отмечались в обеих группах наблюдения без достоверных различий. В группе больных, получавших эналаприл в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом, выявлены больные, у которых при СМАД зарегистрированы эпизоды артериальной гипотензии (p=0,036). При использовании эпросартана и гидрохлортиазида эпизодов артериальной гипотензии при САД < 90 мм рт.ст. не было зарегистрировано (p<0,001). На рис.1. показана динамика суточного профиля САД по группам обследуемых на фоне лечения.

Рис. 1. Динамика изменений суточного профиля САД по данным СМАД у больных АГ трудоспособного возраста с трехкомпонентным поражением органов-мишеней на фоне проведения антигипертензивной терапии

На фоне фиксированной комбинированной терапии эпросартаном и гидрохлортиазидом со старта в первой группе больных по сравнению со второй группой больных, которым назначалась монотерапия эналаприлом и/или нефиксированная его комбинация с гидрохлотиазидом, достоверных различий при оценке суточного профиля САД по данным СМАД по динамике увеличения количества больных категории «Dipper», снижения количества пациентов категорий «Non - dipper» и «Night-peaker» не выявлено. Однако, во второй группе число больных категории «Over-dipper» достоверно увеличилось, в то время как в первой группе отмечена тенденция к их снижению (р<0,001). На рис.2. показана динамика суточного профиля ДАД по группам обследуемых на фоне лечения.

Рис. 2. Динамика изменений суточного профиля ДАД по данным СМАД у больных АГ трудоспособного возраста с трехкомпонентным поражением органов-мишеней на фоне проведения антигипертензивной терапии

Анализ динамики суточного профиля ДАД на фоне различных подходов к антигипертензивной терапии по группам обследуемых показал, что в первой группе больных по сравнению со второй группой достоверных различий по динамике увеличения числа больных категории «Dipper», уменьшения числа пациентов категорий «Non - dipper» и «Night-peaker» не выявлено. Однако, во второй группе число больных категории «Over-dipper» достоверно увеличилось, в то время как в первой группе отмечено достоверное их снижение (р<0,001). Динамика вариабельности АД на фоне лечения по группам обследуемых представлена в табл.3.

Таблица 3

Динамика вариабельности АД на фоне антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией по группам обследуемых в (n=60)

Примечание. *p<0,05;

В обеих группах обследуемых наблюдалось снижение вариабельности АД в диапазоне нормальных значений. Но динамика вариабельности САД в ночные часы во второй группе была достоверно выше, чем в первой группе.

Динамика показателей, отражающих поражение сердца и почек, на фоне лечения по группам обследуемых представлена в табл.4.

Таблица 4

Динамика показателей, отражающих поражение сердца и почек, у пациентов АГ трудоспособного возраста по группам обследуемых на фоне антигипертензивной терапии (n=60).

Примечание. * - p<0,05; МАУ - микроальбуминурия

В группах после лечения отмечалось достоверное уменьшение ИММЛЖ. В первой группе уменьшение ИММЛЖ составило 11,21+3,40% (95%ДИ=9,91-12,96), во второй группе 7,44+3,02% (95%ДИ=5,63-9,05) соответственно (р=0,025). Достоверных различий между группами по динамике индекса Соколова - Лайона, Корнельского произведения выявлено не было.

У всех больных СКФ была снижена. Микроальбуминурия в первой группе была отмечена у 30,0% больных, во второй группе - у 23,3% пациентов.

В обеих группах отмечена достоверная положительная динамика СКФ, МАУ. Сравнительный анализ динамики показателей, характеризующих поражение почек, показал, что в первой группе на фоне антигипертензивной терапии СКФ увеличилась достоверно больше, чем во второй группе: на 16,76+4,03 (95%ДИ=13,47-18,59) против 10,04+5,11 (95%ДИ=6,35-13,03) (p=0,035). При сравнении динамики таких показателей между группами, как снижение креатинина сыворотки крови, МАУ на фоне проведения антигипертензивной терапии отмечена лишь тенденция большего их уменьшения в первой группе по сравнению со второй (p=0,105, p=0,098, p=0,081).

На фоне шестимесячной антигипертензивной терапии снижение максимального показателя ТИМ сонных артерий составило в первой группе 11,14+3,41% (95%ДИ=8,98-12,10), во второй группе 10,83+2,92% (95%ДИ=8,95-11,09) без достоверных различий между группами (р=0,747).

Динамика скоростных показателей объемной сфигмоплетизмографии на фоне лечения по группам обследуемых представлена в табл.5.

Таблица 5

Динамика показателей, отражающих поражение артерий, по данным объемной сфигмоплетизмографии по группам обследуемых на фоне антигипертензивной терапии (n=60)

Примечание: AI - augmentation index (индекс аугментации), CAVI1 - сardio-аnklе vascular index (кардио-лодыжечный сосудистый индекс), L-PWV - left pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны слева), PWV - pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны), R-PWV - right pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны справа), В-PWV - brachial pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны плечевой артерии), С-PWV - carotid pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны сонной артерии), PWVаорты - pulse wave velocity in the aorta (скорость распространения пульсовой волны в аорте)

При сравнительном анализе динамики показателей объемной сфигмоплетизмографии выявлены достоверные различия между группами по динамике PWV1 и 2, R-PWV и L-PWV, PWV аорты, CAVI1 на фоне различных вариантов антигипертензивного лечения. После лечения в обеих группах отмечено достоверное снижение показателя С-PWV и В-PWV без достоверных различий между ними. При сравнении динамики средних значений R-AI и C-AI между группами не было выявлено также достоверных различий.

Ни один больной не выбыл из исследования. Побочных эффектов, потребовавших прерывания лечения, в группах не было отмечено. Во второй группе у 12,1% больных при назначении комбинированной терапии со старта были отмечены эпизоды головокружения, связанные с избыточным снижением САД, что потребовало уменьшения дозы эналаприла.

Динамика показателей углеводного и липидного обменов на фоне антигипертензивной терапии достоверно не отличалась.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости нелеченной гипертонической болезни при отсутствии ассоциированных клинических состояний среди лиц трудоспособного возраста на одном из промышленных предприятий г. Перми составила 11,2%. У 71,9% нелеченных больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний зарегистрировано поражение хотя бы одного органа-мишени. У 26,3% нелеченных больных АГ зарегистрировано однокомпонентное поражение, у 24,6% - двухкомпонентное поражение, у 21,0% - трехкомпонентное поражение органов-мишеней.

2. Факторами риска развития многокомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста явились возраст больных, длительность АГ, особенно более 10 лет, курение, отягощенная наследственность по АГ, инфаркту миокарда и мозговому инсульту, уровень глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений, дислипидемия, более высокая вариабельность САД в ночные часы, деформация суточного профиля АД, увеличение значений хотя бы одного показателя, отражающего поражение органа-мишени.

3. Равнозначная частота достижения целевого уровня АД при различных вариантах инициирующей антигипертензивной терапии блокаторами РААС в комбинации с гидрохлортиазидом как через четыре недели терапии, так и через шесть месяцев лечения при одинаковой потребности в трехкомпонентной терапии не обеспечила сопоставимый регресс измененных органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста с трехкомпонентным их поражением.

4. Регресс пораженных органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста зависел не столько от степени снижения исходного офисного АД, сколько от тактики назначения, интенсивности и выбора стартовой антигипертензивной терапии, профиля переносимости.

5. Комбинированная фиксированная антигипертензивная терапия (эпросартан + гидрохллртиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска продемонстрировала более выраженную положительную динамику уменьшения ГЛЖ, увеличения фильтрационной функции почек, обеспечила более выраженный вазопротективный эффект в сравнении монотерапией эналаприлом или его нефиксированной комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от исходной степени повышения АД.

6. Недостаточный органосберегающий эффект эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, связан не только с выбором стратегии его назначения в зависимости от уровня АД, но и с избыточным снижением АД на фоне его приема, характеризующегося более выраженной динамикой снижения временного гипертензивного индекса АД, увеличением вариабельности САД в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии ниже 90/60 мм рт. ст., в течение суток, изменением циркадного ритма АД с возрастанием числа больных категории «Over-dipper».

Практические рекомендации

1. На промышленных предприятиях и других трудовых коллективах при проведении мероприятий в рамках дополнительной диспансеризации и профилактических осмотрах рекомендуется не только выявлять больных с повышенным уровнем АД, но и оценивать состояние органов-мишеней, уязвимых при АГ.

2. Для оценки состояния органов-мишеней и выявления больных с трехкомпонентным их поражением, имеющим наиболее неблагоприятный прогноз в отношении развития сердечно-сосудистых событий, при обследовании с впервые выявленной или нелеченной АГ рекомендует проводить комплексное обследование, включающее СМАД, допплерографическое эхокардиографическое исследование, оценку СКФ (MDRD), дуплексное сканирование сонных артерий или объемную сфигмоплетизмографию.

3. При выборе назначения инициирующей антигипертензивной терапии пациентам с трехкомпонентным поражением органов-мишеней рекомендуется использовать фиксированную комбинированную терапию эпросартаном мезилатом и гидрохлортиазидом независимо от уровня АД и сердечно-сосудистого риска, как наиболее эффективную и безопасную.

4. При назначении антигипертензивной терапии больным АГ с трехкомпонентным поражением органов-мишеней необходимо оценивать не только достижение целевого уровня АД, но и учитывать вариабельность и суточный ритм АД, как показателей отрицательных эффектов лечения, а также степень выраженности регресса перестройки, вовлеченных в патологический процесс, органов-мишеней.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ковалевская Н.А. Новый способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью и возможности его коррекции в зависимости от тактики и выбора антигипертензивной терапии/ Бушмакина А.В., Н.А.Козиолова, Ковалевская Н.А., Шатунова И.М. // Артериальная гипертензия - 2012. - №1. - С.2-8.

2. Ковалевская Н.А. Регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии / Бушмакина А.В., Н.А.Козиолова, Ковалевская Н.А. // Системные Гипертензии- 2011.- №4. - С.22-26.

3. Ковалевская Н.А. Сравнительная оценка различного выбора инициирующей антигипертензивной терапии в коррекции поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью / Н.А.Козиолова, Ковалевская Н.А., Бушмакина А.В., Петрова Н.Ю. // Системные Гипертензии - 2011.- №3. - С. 36-40.

4. Ковалевская Н.А. Особенности влияния различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на динамику и вариабельность артериального давления у больных гипертонической болезнью пожилого возраста / Петрова Н.Ю., Ковалевская Н.А. // Пермский медицинский журнал - 2011, № 3 (28) - С.42-46.

5. Ковалевская Н.А. Частота встречаемости и варианты субклинического поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией трудоспособного возраста / Бушмакина А.В., Ковалевская Н.А. // Материалы научной сессии молодых ученых академии «Актуальные вопросы кинической и экспериментальной медицины» - 2009. - С. 44-47.

6. Ковалевская Н.А. Частота встречаемости и варианты сочетанного поражения органов-мишеней у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертонией /Ковалевская Н.А., Бушмакина А.В // Материалы научной сессии молодых ученых академии «Актуальные вопросы кинической и экспериментальной медицины» - 2009. - С. 53-57.

7. Ковалевская Н.А. Гендерные особенности сочетанного поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией трудоспособного возраста /Ковалевская Н.А., Бушмакина А.В., Н.А.Козиолова // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2009. - №8 - С. 178.

8. Ковалевская Н.А. Показатели сфигмоплетизмографии у больных гипертонической болезнью с субклиническим поражении органов-мишеней /Бушмакина А.В., Ковалевская Н.А., Н.А.Козиолова // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение - 2009. - №1(25)- С. 595.

9. Ковалевская Н.А. Особенности сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезнью при трехкомпонентном поражении органов-мишеней / Ковалевская Н.А., Бушмакина А.В., Н.А.Козиолова // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение - 2009. - №1(25). - С. 408-409.

10. Ковалевская Н.А. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии со старта на показатели поражения почек у больных гипертонической болезнью независимо от исходного уровня артериального давления /Бушмакина А.В., Ковалевская Н.А., Н.А.Козиолова // Сибирский медицинский журнал «Современная кардиология: эра инноваций», сб. материалов. -2010. - №2 (1) - С. 83.

11. Ковалевская Н.А. Коррекция сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезни на фоне стартовой терапии независимо от уровня артериального давления /Ковалевская Н.А., Бушмакина А.В., Н.А.Козиолова // Сибирский медицинский журнал «Современная кардиология: эра инноваций», сб. материалов. - 2010. - №2 (1) - С. 166-167.

12. Ковалевская Н.А. Коррекция субклинического поражения артерий у больных гипертонической болезнью при использовании комбинированной антигипертензивной терапии со старта без учета исходного уровня артериального давления /Бушмакина А.В., Ковалевская Н.А., Н.А. Козиолова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение «Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов 2010» - 2010. - 9 (6) - С. 53-54.

13. Ковалевская Н.А. Динамика маркеров деградации коллагенового матрикса у больных гипертонической болезнью без гипертрофии левого желудочка на фоне комбинированной антигипертензивной терапии /Бушмакина А.В., Ковалевская Н.А., Н.А.Козиолова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение «Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов 2010» - 2010. - 9 (6) - С. 54.