Патогенетическое значение мембрано-дестабилизирующих процессов и состояния системы антиоксидантной защиты при рассеянном склерозе и возможности их медикаментозной коррекции (проспективное исследование)

Группа сравнения рандомизирована с основной группой наблюдения по основным клиническим параметрам (пол, возраст, стадия заболевания, степень инвалидизации по шкале EDSS и др.). Так, среднее число обострений на одного пациента составило 3,04±0,32 (от 2 до 5, медиана 2,8 лет) в основной группе и 3,17±0,28 (от 2 до 6, медиана 2,5 лет) в группе сравнения. Среднее значение степени инвалидизации по шкале инвалидизации Куртцке составило на момент первичного обследования в основной группе - 3,17± 0,11 в группе сравнения 3,15±0,2. Следует подчеркнуть, что в отношении обоих важнейших параметров тяжести РС статистически достоверной разницы показателей в основной группе и группе сравнения не отмечалось.

Базовое лечение больных основной группы и группы сравнения также не имело принципиальных различий. При этом в основной группе наряду с базовой терапией больные получали глатирамера ацетат, а в комплексе лечебных мероприятий в группе сравнения глатирамера ацетат отсутствовал.

Мы установили, что в группе больных РРС, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, у 30,3 % пациентов экзацербаций РС не зафиксировано (в группе сравнения таких больных нет), у 60, 6 % зафиксировано по одной экзацербации (в группе сравнения таких больных нет), у 9,1% больных зарегистрировано 2 экзацербации заболевания в течение 2 лет (в группе сравнения - 14,0 %). В группе сравнения у 8% больных отмечалось 4 экзацербации за 2-х-летний период наблюдения, в основной группе таких больных не было. В группе больных, получавших глатирамера ацетат, не наблюдалось трансформации РРС во вторично-прогредиентную форму (в группе сравнения переход во ВПРС - в 4 наблюдениях, что составляет 8,0%). При этом среднегодовая частота обострений уменьшилась в основной группе с 1,07±0,03 до 0,39±0,01(p?0,05), в то время как в группе сравнения данный показатель увеличился с 1,1±0,02 до 1,46±0,03(n.s.)(рис.1).

Рис.1 Распределение больных РРС в зависимости от общего количества экзацербаций на фоне лечения глатирамера ацетатом

Наибольшая частота обострений за время лечения наблюдалась в первые 6 месяцев терапии глатирамера ацетатом, в последующем количество обострений значительно уменьшалось. При этом всего за двухлетний период наблюдения в группе больных РРС, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, было зарегистрировано 52 обострения, из которых 33 произошло в первые 6 месяцев лечения. В последующие 6 месяцев лечения отмечалось еще 5 обострений, а в течение второго года наблюдения на всех больных в данной группе пришлось всего 14 обострений.

В связи с тем, что уменьшение частоты обострений может быть не только свидетельством эффективности препарата, но и отражением естественного течения заболевания, мы изучили влияние глатирамера ацетата на выраженность неврологического дефицита и замедление прогрессирования патологического процесса.

Мы проанализировали динамику балла инвалидизации по шкале EDSS в основной группе и группе сравнения (рис. 2). Степень инвалидизации у всех пациентов РРС в основной группе после двухлетнего лечения глатирамера ацетатом составила 3,29± 0,08 балла, то есть статистически достоверной разницы по сравнению со степенью инвалидизации по шкале EDSS до лечения (3,17±0,11) не установлено. В группе сравнения показатель степени инвалидизации по шкале EDSS за двухлетний период наблюдения увеличился с 3,15±0,2 до 5,1±0,01 (p?0,05).



Рис.2 Распределение больных РРС по шкале инвалидизации Куртцке

Кроме того, у 11 больных (16,7%), получавших глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, имело место уменьшение инвалидизации, у 38 (57,6 %) - степень инвалидизации не изменилась, у 17 (25,8%) больных степень инвалидизации возросла. В группе сравнения нарастание тяжести инвалидизации за двухлетний период наблюдения отмечалось у 33 (66,0 %) больных, что в 2 раза больше, чем в группе больных, получавших глатирамера ацетат на протяжении всего периода наблюдения.

Таким образом, у подавляющего числа больных, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечения (74,3 %), нарастания инвалидизации за двухлетний период наблюдения не произошло, что является наиболее значимым свидетельством клинической эффективности препарата.

На основании анализа результатов МРТ, проведенной пациентам в основной группе и группе сравнения, наметилась определенная стабилизация процесса в виде отсутствия новых очагов у 55 (83,3 %) больных, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечения.

Среди побочных эффектов, зарегистрированных у больных на фоне лечения глатирамера ацетатом чаще всего (60,6%) выявлялись местные кожные реакции в виде гиперемии и уплотнения в месте инъекции, которые, как правило, регрессировали самостоятельно.

Наряду с клинической эффективностью глатирамера ацетата мы изучили влияние препарата на состояние мембрано-дестабилизирующих процессов, структуру липидной фазы эритроцитарных мембран и активность основных ферментов антиоксидантной защиты и у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза.

При изучении влияния глатирамера ацетата на мембрано-дестабилизирующие процессы, систему антиоксидантной защиты и структуру липидного каркаса мембран эритроцитов у больных РРС специальные биохимические методы исследования применялись в режиме мониторирования как в основной группе, так и в группе сравнения по следующей схеме: до назначения глатирамера ацетата (в группе сравнения до начала исследования), затем на протяжении первых 6 месяцев исследования - ежемесячно, последующие 1,5 года - 1 раз в 3 месяца.

20 человек, составивших контрольную группу (здоровые люди) обследованы однократно.

Нами установлено, что активность фосфолипазы А2 у больных РРС, более чем в 4 раза превышающая аналогичный показатель в контрольной группе, уже в конце 1-го месяца от момента назначения глатирамера ацетата в значительной степени нивелируется, однако на протяжении всего периода наблюдения (24 месяца) так и не достигала уровня нормативного параметра. В группе сравнения на протяжении всего периода наблюдения активность фосфолипазы А2 сохранялась на высоком уровне, статистически достоверно отличаясь от показателя в группе наблюдения. Представленные в результате осуществленного анализа данные свидетельствуют об ингибирующем влиянии глатирамера ацетата на активность фосфолипазы А2 (рис.3).

Рис.3 Активность фосфолипазы А2 и содержание липоперекисей в мембранах эритроцитов у больных РРС на фоне лечения

Нами установлено, что на фоне лечения глатирамера ацетатом у больных РРС в мембранах эритроцитов в большей степени снижается содержание шиффовых оснований, уровень которых статистически достоверно ниже, чем до начала лечения во все периоды наблюдения а, начиная с 4 месяца лечения, не имеет отличий от показателя в контрольной группе. Содержание диеновых конъюгатов в эритроцитарных мембранах больных РРС, получающих глатирамера ацетат в комплексе лечения также статистически достоверно снижается, однако ни в один из периодов наблюдения не достигает уровня нормативного параметра.

В группе сравнения в процессе всего периода наблюдения (2 года) сохраняются довольно высокие показатели содержания ДК и ШО, статистически достоверно отличные от нормативных параметров и показателей в основной группе (больные, получавшие глатирамера ацетат), что свидетельствует о неуправляемом и не контролируемом характере мембранно-дестабилизирующих процессов у больных ремиттирующим рассеянным склерозом.

Нами установлено, что на фоне применения в комплексе лечения глатирамера ацетата активность Na-K-AТФ-азы, изначально повышенная у больных РРС, на протяжении всего периода исследования остается нестабильной и только к концу второго года наблюдения активность анализируемого фермента статистически неотличима от нормативных значений. В то же время в группе сравнения активность Na-K-AТФ-азы сохраняется на протяжении всего периода наблюдения на столь же высоком уровне, как и при первичном обследовании, статистически достоверно отличаясь от аналогичного показателя в основной группе (рис.4).

Рис.4 Активность ферментов трансмембранного транспорта ионов у больных РРС на фоне лечения

В процессе применения глатирамера ацетата в комплексе терапевтических мероприятий у больных ремиттирующей формой РС мы установили повышение активности Са-АТФ-азы на протяжении всего периода наблюдения (2 года), что является фактором, предопределяющим полноценную эвакуацию ионов кальция из клетки, тем самым предотвращая просклеротические изменения. Одновременно с повышением активности Са-АТФ-азы мы установили, что уровень интрацеллюлярного кальция статистически достоверно снижается на протяжении всего периода наблюдения и лечения глатирамера ацетатом.

Дополнительным подтверждением мембранопротекторного эффекта, оказываемого глатирамера ацетатом, являются изменения в структуре липидного каркаса мембран эритроцитов у больных РРС на фоне применения препарата в комплексе лечебных мероприятий.

В группе пациентов с РРС, получавших глатирамера ацетат, в процессе динамического наблюдения установлено повышение содержания в эритроцитарных мембранах всех анализируемых фракций фосфолипидов не только по сравнению с аналогичными показателями у больных РРС до назначения глатирамера ацетата, но и по сравнению со здоровыми. На этом фоне содержание ЛФХ имеет тенденцию к снижению, однако эта тенденция неустойчива, и только в конце второго года наблюдения содержание ЛФХ в липидном бислое приближалось к нормативным параметрам (рис.5).

Рис.5 Содержание общих фосфолипидов в эритроцитарных мембранах у больных РРС на фоне лечения

Нами также установлено, что в процессе применения глатирамера ацетата в комплексе лечебных мероприятий происходит обогащение мембран эритроцитов как общими фосфолипидами, так и холестерином. Дополнительную информацию о состоянии липидного комплекса мембран может нести интегральный показатель соотношения «холестерин/фосфолипиды», указывающий на своеобразие структурной организации клеточных мембран. Значение соотношения холестерин/фосфолипиды в эритроцитарных мембранах на фоне лечения глатирамера ацетатом на протяжении всего периода наблюдения (2 года) не имеет существенных различий от аналогичного показателя у здоровых, что свидетельствует о стабилизации липидного спектра, а именно - ресинтез фосфолипидов и, как следствие - снижение анализируемого коэффициента. При этом соотношение холестерин/фосфолипиды в группе больных РРС до начала лечения и в группе сравнения на протяжении всего исследования превышает в значительной степени нормативные параметры и показатели, установленные в группе наблюдения во все периоды наблюдения

На фоне применения глатирамера ацетата в комплексе лечения нами отмечено, что уровень холестерина повышается относительно исходного уровня (до начала лечения), однако происходит перераспределение между эфирами холестерина и свободным холестерином с относительным снижением концентрации эфиров холестерина, что способствует стабилизации мембранной структуры.

Мы установили, что на фоне лечения глатирамера ацетатом происходят изменения в системе антиоксидантной защиты. Так, активность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на протяжении всего периода лечения (2 года) остается стабильно высокой. Исключение составляет снижение уровня активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы через 4 месяца лечения, но результат статистически не достоверный (рис.6).



Рис.6 Активность Г-6-ФДГ в мембранах эритроцитов больных РРС

Активность супероксиддисмутазы уже через 1 месяц от начала лечения глатирамера ацетатом становится статистически достоверно выше, чем в контрольной группе и остается на стабильно высоком уровне практически в течение всего периода лечения (рис.7).



Рис.7 Активность СОД в мембранах эритроцитов больных РРС

Активность каталазы также повышается на фоне лечения глатирамера ацетатом, начиная со 2-го месяца лечения, но достигает нормативных параметров лишь к концу 2-го года лечения (рис.8).

Рис.8 Активность каталазы в мембранах эритроцитов больных РРС

Мы установили также, что на фоне продолжительного лечения глатирамера ацетатом, к концу второго года наблюдения у больных РРС повышается содержание альфа-токоферола в эритроцитарных мембранах (разница статистически достоверна) (рис.9).

Рис.9 Содержание альфа-токоферола в мембранах эритроцитов больных РРС

Таким образом, на основании выявленных существенных изменений в системе антиоксидантной защиты на фоне лечения больных РРС глатирамера ацетатом, представляется возможность сделать вывод о благоприятном влиянии его на активность ферментов антиоксидантной защиты, в первую очередь супероксиддисмутазу и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу. Повышение содержания альфа-токоферола в эритроцитарных мембранах у больных РРС на фоне продолжительного лечения глатирамера ацетатом может быть результатом менее активного его потребления в условиях благоприятного влияния препарата на уровень активности ферментов антиоксидантной защиты при данном заболевании. Это свидетельствует о том, что применение глатирамера ацетата препятствует истощению пула эндогенных антиоксидантов в эритроцитах больных РРС, что оказывает косвенно мембранопротекторное действие.

В целом, в настоящем исследовании установлено, что применение глатирамера ацетата в комплексе терапии больных рассеянным склерозом, наряду со значимым клиническим эффектом, оказывает положительное влияние на мембрано-дестабилизирующие процессы, состояние антиоксидантной системы защиты, ограничивает «оксидантный стресс», тем самым оказывая мембраностабилизирующий эффект у больных РРС. Благоприятное влияние глатирамера ацетата на структуру липидного каркаса мембран эритроцитов связано, вероятно, с антиоксидантным механизмом действия препарата.

Проведенные нами исследования влияния глатирамера ацетата на клинические проявления, мембрано-дестабилизирующие процессы, структуру липидной фазы клеточных мембран и систему антиоксидантной защиты у больных РРС в режиме мониторирования общей продолжительностью 2 года, дали возможность определить эффективность препарата, его влияние на частоту обострений и течение рассеянного склероза на основании клинических и биохимических критериев. Результаты биохимических исследований существенно расширили представления о механизме действия глатирамера ацетата и его влиянии на процессы оксидантного стресса и структуру клеточных мембран у больных РРС, что дало возможность с новых позиций рассматривать его патогенез.

Доказано, что мембрано-дестабилизирующие процессы и функциональное состояние системы антиоксидантной защиты играют важную роль в патогенезе рассеянного склероза, а благоприятное влияние на клинические проявления заболевания глатирамера ацетата связано в том числе и с его воздействием именно на эти патофизиологические звенья.

ВЫВОДЫ

Клиническими предикторами неблагоприятного течения рассеянного склероза и его раннего перехода в стадию вторичного прогрессирования являются: короткая первая ремиссия (F=1,15; p=0,04), большая частота обострений (F=1,52; p=0,03); при этом, чем короче первая ремиссия, тем большая частота обострения (p<0,0001), тем выше скорость прогрессирования (p<0,0001).

Степень инвалидизации и скорость прогрессирования в наибольшей степени определяются поражением пирамидных путей (F=1,24; p=0,03), и нарушением функции тазовых органов (p<0,05), в то же время выраженность мозжечковой симптоматики ассоциирована с тяжестью инвалидизации по шкале EDSS, но не ассоциирована со скоростью прогрессирования (p-n.s.). Усугубление выраженности депрессивных проявлений сопряжено с нарастанием инвалидизации по шкале EDSS (p<0,001) и переходом заболевания в стадию вторичного прогрессирования (p<0,008). Тяжесть когнитивных нарушений также нарастает по мере утяжеления степени инвалидизации по шкале EDSS (p<0,001).

Структура липидной фазы эритроцитарных мембран при рассеянном склерозе изменяется вследствие повышения активности мембрано-дестабилизирующих процессов (фосфолипазы А2, ферментов трансмембранного транспорта, диеновых конъюгатов, шиффовых оснований, нитритов, интрацеллюлярного кальция), доказана их роль в патогенезе и тяжести клинических проявлений заболевания (p<0,05).

Доказано определяющее значение депрессии системы антиоксидантной защиты в эритроцитах больных РС, проявляющейся снижением активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД, каталазы, Г-6ФДГ) и дефицитом эндогенного антиоксиданта альфа-токоферола, в патогенезе и тяжести клинических проявлений рассеянного склероза (p<0,05).

Повышение уровня оксида азота при рассеянном склерозе патогенетически значимо не только с точки зрения усугубления мембрано-дестабилизирующих процессов, но и сопряжено с формированием депрессивных нарушений у больных рассеянным склерозом (уровень оксида азота у больных без депрессивных нарушений ниже, чем у больных с депрессивными нарушениями (p<0,001)).

Установлено, что наряду с клинической эффективностью (частота обострений, степень инвалидизации) применение глатирамера ацетата в комплексе терапевтических мероприятий способствует подавлению активности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах больных РРС, о чем свидетельствует снижение концентрации продуктов липопероксидации (ДК и ШО), снижение активности ФЛА2, нормализация активности ферментов трансмембранного транспорта, где ключевое значение принадлежит повышению активности Са-АТФ-азы, сопряженное со статистически достоверным снижение содержания интрацеллюлярного кальция, что предотвращает развитие склеротических процессов в клетке.

Доказано мембранопротекторное действие глатирамера ацетата на основании установленной оптимизации структуры эритроцитарных мембран на фоне лечения (увеличение содержания фосфолипидов с уменьшением соотношения холестерин/фосфолипиды, относительное снижение эфиров холестерина), сопряженное с активностью мембрано-дестабилизирующих процессов и активностью системы антиоксидантной защиты

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных РС следует обращать внимание на такие клинические показатели, как продолжительность первой ремиссии, среднегодовая частота обострений, скорость прогрессирования, что дает возможность назначать адекватную терапию в максимально ранние сроки и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Для прогнозирования тяжести поражения нервной системы у больных рассеянным склерозом следует учитывать результаты биохимических исследований, такие как: активность фосфолипазы А2, концентрация продуктов пероксидации (ДК и ШО) в эритроцитарных мембранах, активность Са-АТФ-азы, а также уровень внутриклеточного кальция и структура липидной фазы клеточных мембран, активность СОД, каталазы Г-6-ФДГ, содержание альфа-токоферола в мембранах эритроцитов.

3. При длительной терапии глатирамера ацетатом у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза целесообразно определять в динамике активность фосфолипазы А2 и концентрацию продуктов пероксидации (ДК и ШО); активность Са-АТФ-азы и уровень внутриклеточного кальция; активность Г-6-ФДГ, СОД, каталазы и содержание альфа-токоферола в эритроцитарных мембранах. Это способствует оценке индивидуальной чувствительности пациента к проводимой терапии глатирамера ацетатом.

4. Следует контролировать уровень нитритов для прогнозирования развития эмоционально - аффективных нарушений в процессе прогрессирования РС и своевременно назначать адекватную терапию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Научные статьи из перечня ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

1. Особенности мембрано-дестабилизирующих процессов и состояния антиоксидантной защиты в эритроцитах больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, В.Д. Камзеев, А.А. Соколова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.Л. Маркина, Е.А. Замятина // Казанский медицинский журнал. - Казань, 2005. - №5. - С. 375-379

2. Клинико-патогенетическое обоснование применения копаксона у больных рассеянным склерозом/ О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, Е.А. Замятина // Неврологический журнал. -Москва, 2006. - №5 (11).- С. 33-36

3. Роль окислительного стресса в механизмах формирования демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, И.Д. Подлузская, О.А. Тенина, А.А. Соколова // Неврологический вестник. Журнал им. Бехтерева. - Казань, 2006. - том XXXVIII, вып. 3-4.- С. 40-45

4. Место копаксона в терапии пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза / О.А. Кичерова // Бюллетень Сибирской медицины. - Томск, 2008. - №3. - С. 104-108

5. Связь тяжести клинических проявлений рассеянного склероза с выраженностью мембрано-дестабилизирующих процессов / О.А. Кичерова, С.М. Быченко // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 17-19

6. Влияние копаксона на механизмы оксидантного стресса у больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, А.А. Соколова // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 20-21

7. Клинико-патогенетическое обоснование мембрано-протекторного действия копаксона при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, А.А. Соколова // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 22-23

8. Депрессивные нарушения при рассеянном склерозе в популяции больных, проживающих в ХМАО -Югра / О.А. Кичерова, Ж.И. Молчанова, А.А. Соколова // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 24-25

9. Региональные особенности клинических проявлений рассеянного склероза в ХМАО- Югра / О.А. Кичерова, А.А. Соколова, Л.И. Анищенко, Ж.И. Молчанова, Л.И. Рейхерт // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 26-27

10. Вызванные потенциалы в диагностике рассеянного склероза / О.А. Кичерова, О.М. Позняк, А.А. Соколова, Ж.И. Молчанова, Л.И. Анищенко, В.А. Шелепов // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 28-29

11. Роль оксида азота и некоторых механизмов антирадикальной защиты в формировании клинических проявлений рассеянного склероза / О.А. Кичерова, О.А. Тенина, С.М. Быченко, О.Л. Маркина // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2009. - №2, вып. 1 (58), том 10. - С. 33-35

12. Влияние копаксона на механизмы окислительного стресса при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, А.А. Соколова, Ж.И. Молчанова // Бюллетень Сибирской медицины. - Томск, 2009. - №1 (2). - С. 64-68

13. Связь стадии рассеянного склероза с мембрано-дестабилизирующими процессами / О.А. Кичерова, С.М. Быченко // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2011. - №2, вып. 2 (66). - C. 118-120

14. Механизмы мембранопротекторного действия глатирамера ацетата при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2011. - №2, вып. 2 (66). - C. 121-124

15. Роль антиоксидантной системы в патогенезе рассеянного склероза / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2011. - №2, вып. 2 (66). - C. 151-153

16. Влияние глатирамера ацетата на некоторые аспекты патогенеза рассеянного склероза / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, А.А. Соколова, Ю.И. Кравцов // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2011. - №2, вып. 2 (66). - C. 158-159

17. Роль нарушений метаболизма в механизмах формирования демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, О.Л. Маркина // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2011. - №1, (69). - С. 15-18

18. Механизмы реализации протективного эффекта глатирамера ацетата при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Г.А. Костоломова, Л.И. Рейхерт, А.А. Соколова, В.В. Богданова // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2012. - №1, (69). - С. 53-55

19. Современные тенденции клинического течения рассеянного склероза (10-летнее проспективное исследование)/Ю.И. Кравцов, О.А. Кичерова// Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №6. - PDF(113 К) www.science-education.ru

20. Мембранопротекторное действие глатирамера ацетата при рассеянном склерозе/ Ю.И.Кравцов, О.А. Кичерова//Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2013.- №3. - с.69-71

Монография

21. Рассеянный склероз /О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко.- Тюмень, 2007.- 152 с.

. Учебные и методические пособия

22. Рассеянный склероз / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт // Тюмень: Изд-во «Академия», 2006.- 86 с.

Статьи, тезисы докладов

23. Активность супероксиддисмутазы при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Л.И.Рейхерт, О.Л.Маркина, С.М.Быченко, Е.А.Замятина // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань, 2001. - С. 91

24. Опыт применения копаксона при лечении больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, О.Л.Маркина, С.М.Быченко, Е.А.Замятина // Материалы Научно-практической конференции «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень, 2002.- С. 33

25. Роль мембранодестабилизирующих механизмов в патогенезе рассеянного склероза / О.А. Кичерова, О.Л.Маркина, С.М. Быченко, А.А. Соколова, Е.А. Замятина, Н.Ф. Вакульчик // Научный вестник Тюменской государственной медицинской академии. - Тюмень, 2003. - Вып.-5-6.- С. 54

26. Современные подходы к использованию копаксона в лечении рассеянного склероза / О.А. Кичерова, Е.А. Замятина, А.А. Соколова // Нейроиммунология. - С-Петербург, 2003.-Том I, № 2.- С. 57

27. Применение копаксона в практике амбулаторного лечения больных ремиттирующей формой рассеянного склероза / О.А. Кичерова // Материалы II Городской научно-практической конференции «Перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи в Тюмени». - Тюмень, 2004. - С. 55

28. Использование биохимических критериев эффективности лечения копаксоном больных рассеянным склерозом в условиях поликлинической службы / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, Е.А. Замятина, С.М. Быченко, А.А. Соколова, О.Л. Маркина // Материалы II Городской научно-практической конференции «Перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи в Тюмени». - Тюмень, 2004. - С. 55-56

29. Нарушения зрения у больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт, А.А. Соколова // Сборник научных трудов межрегиональной Научно-практической конференции, посвященной 60-летию Тюменской области.- Тюмень, 2004. - С. 219-221

30. Влияние копаксона на клинические проявления заболевания у больных у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, Е.А. Замятина, С.М. Быченко, А.А. Соколова // Материалы IV терапевтического форума.-Тюмень, 2005. - С. 34

31. Влияние копаксона на активность Г-6-ФДГ у больных ремитирующей формой рассеянного склероза / О.А. Кичерова // Материалы IV терапевтического форума.-Тюмень, 2005. - С. 34-35

32. Активность фосфолипазы А2 в мембранах лимфоцитов больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, О.Л. Маркина, С.М. Быченко // Материалы IV терапевтического форума.-Тюмень, 2005. - С. 46

33. Структура липидной фазы тромбоцитарных мембран у больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, ЛИ. Рейхерт, О.Л. маркина, С.М. Быченко, О.А. Тенина // Материалы IV терапевтического форума.-Тюмень, 2005. - С. 46-47

34. Роль оксида азота в особенностях клинических проявлений рассеянного склероза / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, О.Л. Маркина, С.М. Быченко, О.А. Тенина // Материалы IV терапевтического форума.-Тюмень, 2005. - С. 75

35. Рассеянный склероз: вопросы диагностики и лечения / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт // Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации.- Москва, 2005.- №1(10). - С. 5-7

36. Проблема рассеянного склероза и общественное движение / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.Л. Маркина, О.А. Тенина // Сборник материалов 1-й Всероссийской научно-практичекой конференции «Православие и медицина: достижения и перспективы сотрудничества в Тюменском регионе».. - Тюмень, 2006. - С. 120-123

37. Патогенетический подход к изучению механизма действия копаксона при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, Е.А. Замятина // Нейроиммунология.-С-Петербург, 2006.-Том IV, № 1-2.- С. 15-19

38. Опыт применения копаксона в лечении больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.Л. Маркина, А.А. Соколова, Е.А. Замятина, И.Д. Подлузская // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 322

39. Состояние системы антиоксидантной защиты в тромбоцитах больных рассеянным склерозом с различными клиническими формами заболевания / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.Л. Маркина, И.Д. Подлузская, О.А. Тенина, А.А. Соколова // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 340

40. Обоснование мембранопротективного действия глатирамера ацетата при рассеянном склерозе/ О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт // Сибирский консилиум. - Новосибирск, 2006. - №4 (51). - С. 71-74

41. Процессы перекисного окисления липидов в патогенезе рассеянного склероза / О.А. Кичерова, Л.И.Рейхерт, С.М.Быченко, И.Д.Подлузская // Материалы III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз. Современные тенденции». - Новосибирск, 2007. - С. 21-26

42. Клинико-патогенетическое обоснование применения копаксона при рассеянном склерозе / О.А. кичерова, Л.И.Рейхерт, , С.М.Быченко, О.А.Тенина // Материалы III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз. Современные тенденции». - Новосибирск, 2007. - С. 33-36

43. Роль антиоксидантной системы в патогенезе рассеянного склероза / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2007» Тюмень, 2007. - С. 39-40

44. Новые методы лечения больных ремиттирующей формой рассеянного склероза / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2007» Тюмень, 2007. - С. 59-60

45. Роль нарушений метаболизма в механизмах формирования демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, И.Д. Подлузская // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - Ханты-Мансийск, 2007. - №1-2. - С. 11-20

46. Методологические аспекты изучения механизма действия копаксона при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, С.М. Быченко // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - Ханты-Мансийск, 2007. - №1-2. - С. 33-39

47. Роль процессов перекисного окисления липидов в реализации процессов экзацербации при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Сибирский консилиум. - Новосибирск, 2007. - №6. - С. 76

48. Особенности физико-химических критериев дестабилизации клеточных мембран у больных рассеянным склерозом / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, А.А. Соколова // Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2008. - С. 21-22

49. Опыт применения копаксона при ремитирующей форме рассеянного склероза / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, А.А. Соколова, Ж.И. Молчанова // Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2008. - С. 38

50. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в популяции больных ХМАО / О.А. Кичерова, Ж.И. Молчанова, А.А. Соколова, Л.И. Рейхерт // Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2008. - С. 58-59

51. Механизм нейропротекторного действия глатирамера ацетат при рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, А.А. Соколова, Ж.И. Молчанова // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010». - Тюмень, 2010. - С. 47-49

52. Копаксон и мембрано-дестабилизирующие процессы при ремитирующем рассеянном склерозе/ О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, А.А. Соколова, Ж.И. Молчанова // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010». - Тюмень, 2010. - С. 91-92

53. Клинико-патогенетическое обоснование эффективности копаксона при ремитирующем рассеянном склерозе / О.А. Кичерова, Л.И. Рейхерт, А.А. Соколова, Ж.И. Молчанова // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010». - Тюмень, 2010. - С. 128-129

54. Клинико-патогенетические аспекты иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Сборник научных трудов конференции: «Последипломное образование: вчера, сегодня, завтра». - Тюмень, 2011. - С. 86-89

55. Зависимость стадии рассеянного склероза от выраженности мембрано-дестабилизирующих процессов / О.А. Кичерова, С.М. Быченко, Л.И. Рейхерт // Сборник материалов Международной научно-практической конференции. - Прага, 2012. - С. 71-74

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПРС - вторично-прогредиентный рассеянный склероз

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ДК - диеновые конъюгаты

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

МРТ - магнитно - резонансная томография

МЭ - мембраны эритроцитов

ОФЛ - общие фосфолипиды

ОХЛ - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППРС - первично-прогредиентный рассеянный склероз

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

РС - рассеянный склероз

СМ - спинной мозг

СФМ - сфингомиелин

СОД - супероксиддисмутаза

СХ - свободный холестерин

ФЛ - фосфолипиды

ФЛА2 - фосфолипаза А2

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ХС - холестерин

ЦНС - центральная нервная система

ШО - шиффовы основания

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХ - эфиры холестерина

Размещено на Allbest.ru