Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности хронической сердечной недостаточности у больных с перманентной формой фибрилляции предсердий ишемической этиологии и оценка эффективности ее лечения

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

сердечный ишемический фибрилляция предсердие

Актуальность проблемы. Дискуссия о взаимосвязи хронической сердечной недостаточности (ХСН) и фибрилляции предсердии (ФП) длительное время остается одним из актуальных направлений кардиологии. Частота развития ХСН среди больных с ФП пор результатам Фрамингемского исследования составила 33 случая на 1000 чел/лет, а ФП среди больных ХСН - 54 случая на 1000 чел/лет при длительности наблюдения 12 лет. В поликлинической практике в некоторых странах Европы, как представлено в эпидемиологическом исследовании K. Rewiuk и соавт. (2012), у 38% больных ХСН была выявлена ФП. В российской популяции в условиях стационара у госпитализированных больных с декомпенсацией ХСН частота ФП была равна 18,5%, как показано было в эпидемиологическом исследовании ЭПОХА-О-ХСН. Есть данные о том, что по мере увеличения функционального класса ХСН нарастает частота встречаемости ФП. В работах R. Nieuwlaat и соавт. (2009), A.J. Camm и соавт. (2010) установлено, что как ХСН, так и наличие ФП, особенно сочетанная патология, значительно ухудшают прогноз больных, увеличивают риск развития общей и сердечно-сосудистой смерти, острых цереброваскулярных событий, инфаркта миокарда, хронической почечной недостаточности. Остаются открытыми вопросы о значимости различных форм ФП в развитии и прогрессировании ХСН, факторах риска развития ФП у больных недостаточностью кровообращения, закономерностях ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных мерцательной аритмией в зависимости от дисфункции сердца (G.C. Linssen и соавт., 2011; F.L. Dini и соавт., 2010). В большинстве исследований при определении вклада ФП в развитие и прогрессирование ХСН не учитывается форма нарушения ритма, ЧСС в покое и физической нагрузке, а также в течение суток, что реально может искажать полученные результаты и приводить к необоснованным выводам. Формирование кардиоренального континуума - хорошо известный сценарий при ХСН. Значение ФП для развития почечной дисфункции изучено недостаточно. Особенности кардиоренальных взаимоотношений при ХСН в сочетании с перманентной формой ФП неизвестны.

В Рекомендациях Европейского и Российского кардиологических обществ согласно результатам многоцентровых рандомизированных клинических исследований определена группа препаратов, доказавших высокую эффективность, безопасность и благоприятное влияние на прогноз в лечении ХСН. Тем не менее, при развитии ФП у больных ХСН, бета-адреноблокаторы, например, улучшая клиническую симптоматику, не снижают риск развития сердечно-сосудистых событий, как показали исследования CIBIS II и MERIT HF. Поэтому поиск новых препаратов, обеспечивающих улучшение качества жизни больных и прогноз при ХСН в сочетании с ФП, является важной задачей клинической кардиологии. Использование омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК) в решении данного вопроса может быть перспективным. Поскольку в исследованиях GISSI Prevenzione и GISSI-HF применение омега-3-ПНЖК у больных инфарктом миокарда и ХСН любой этиологии обеспечило снижение риска общей смертности и частоты госпитализаций. В мета-анализе S.M. Kwak и соавт. (2012) было найдено, что у больных ФП омега-3-ПНЖК могут снижать риск сердечно-сосудистой смерти. Данные о влиянии омега-3-ПНЖК в комплексной терапии на течение ХСН, регресс структурно-функционального ремоделирования сердца, почек у больных перманентной формы ФП отсутствуют.

Изучение закономерностей течения ХСН на фоне перманентной формы ФП позволит внести определенный вклад в совершенствование диагностических методов и лечебных подходов к тактике ведения данной категории больных, что, в свою очередь, может обеспечить не только положительную динамику заболевания, но и регресс пораженных органов-мишеней и улучшение прогноза.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: выявить закономерности течения ХСН ишемической этиологии у больных с перманентной формой ФП и оценить эффективность экозапентоеновой и декозогексаеновой кислот в структуре стандартной терапии данной категории больных.

Задачи исследования

1. Представить клинические особенности и степень тяжести ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП.

2. Изучить структурно-функциональные характеристики левых отделов сердца и почек с оценкой состояния межклеточного коллагенового матрикса у больных ХСН на фоне перманентной формы ФП.

3. Показать взаимосвязь степени тяжести ХСН, выраженности структурно-функциональной перестройки органов-мишеней (сердце, почки) в зависимости от уровня среднесуточной ЧСС.

4. Оценить динамику клинической картины, толерантности к физической нагрузке, уровня миокардиального стресса у больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП при включении в стандартную терапию омега-3-ПНЖК.

5. Показать динамику изменений геометрии левых отделов сердца, функционального состояния и девиации коллагенолиза межклеточного матрикса миокарда левого желудочка и почек на фоне терапии омега-3-ПНЖК в комплексном лечении ХСН на фоне перманентной формы ФП.

Научная новизна. Выявлены определенные закономерности развития и течения ХСН ишемического генеза у больных с перманентной формой ФП неклапанного генеза.

В формирование ХСН на фоне перманентной формы ФП, как было подтверждено в работе, негативное значение имели такие факторы риска, сопутствующие заболевания и состояния, как более старший возраст больных, наличие ожирения, большой стаж гипертонической болезни и более высокий уровень ДАД, более тяжелое течение стенокардии, наличие в анамнезе осложнений ФП, таких как инсульт или ТИА, более высокий уровень глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений.

Впервые в работе было найдено, что у больных ХСН в сочетании с перманентной формой ФП более информативным маркером тяжести недостаточности кровообращения явился уровень proANP, а не NT-proBNP.

В исследовании было подтверждено, что наличие перманентной формы ФП у больных ХСН ишемической этиологии формирует определенное структурно-функциональное ремоделирование левых отделов сердца, которое отличается более выраженной ГЛЖ в сочетании с увеличением объема ЛП, снижением релаксации миокарда с повышением диастолическим наполнением ЛЖ без нарастания систолической дисфункции. Отсутствие более выраженного патологического коллагенообразования миокарда и почек у больных ХСН на фоне перманентной формы ФП в сравнении с группой больных без нарушений ритма сердца в работе показано впервые.

В работе впервые продемонстрировано, что сочетание перманентной формы ФП и ХСН вносит значительный вклад в развитие кардиоренального континуума, характеризующегося с более высокой частотой и степенью тяжести почечной дисфункции, оцененной по уровню наиболее раннего ее маркера - цистатина С.

По результатам исследования впервые определено, что выраженность миокардиального стресса, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, структурно-функциональная перестройка почек и миокарда у больных перманентной формой ФП зависят от среднесуточной ЧСС: по мере ее увеличения выявлялась неблагоприятная динамика ремоделирования пораженных органов-мишеней.

В работе также были подтверждены полученные ранее данные о том, что включение в стандартную терапию больных ХСН ишемической этиологии, в том числе в сочетании с перманентной формой ФП, омега-3-ПНЖК демонстрирует антиишемический эффект, обеспечивает увеличение толерантности к физической нагрузке, благоприятную динамику структурной перестройки левых отделов сердца с увеличением ФВ ЛЖ. Возможность корригировать диастолическую дисфункцию ЛЖ при уменьшении выраженности ГЛЖ и нефропротективный эффект на фоне терапии омега-3-ПНЖК в комплексном лечении больных ХСН и перманентной формой ФП в работе показаны впервые. В основе кардио- и нефропротективного эффектов эйкозапентаеновой и декозогексаеновой кислот у больных ХСН с перманентной формой ФП было определено известное профилактическое действие омега-3-ПНЖК в формировании фиброза миокарда и межклеточного матрикса почек за счет снижения уровня TIMP-1.

Практическая значимость работы. На основании полученных результатов для определения тактики ведения больных ХСН и перманентной формой ФП даны рекомендации, требующие более строгого контроля и коррекции таких факторов сердечно-сосудистого риска, как АГ, особенно ДАД, глюкоза крови, а также медикаментозных вмешательств: антикоагулянтная, сахароснижающая терапия, которые вносят негативный вклад в развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

Для кардиологической клинической практики в целях совершенствования диагностики и определения тяжести ХСН на фоне перманентной формы ФП предложен более информативный лабораторный маркер - proANP.

Для ранней диагностики поражения органов-мишеней у больных ХСН и перманентной формой ФП с целью своевременной их коррекции даны рекомендации определения не только систолической функции сердца, которая в большинстве случаев остается сохраненной, но и диастолической дисфункции по данным ультразвуковой тканевой визуализации диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана, ГЛЖ, а также почечной дисфункции по уровню в цистатина С в сыворотки крови.

В целях оптимизации лечения больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП даны рекомендации включения в комплексную терапию омега-3-ПНЖК, которые обеспечивают не только увеличение толерантности к физической нагрузке, но и усиливают антиангинальный эффект, улучшают структурно-функциональное состояние сердца и почек за счет подавления миокардиального стресса и усиления благоприятного коллагенолиза в межклеточном матриксе.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение ХСН на фоне перманентной формы ФП характеризуется более ранним ее развитием, более выраженными клиническими проявлениями, определенным спектром факторов риска, коморбидной патологии и медикаментозных вмешательств, а также особым вариантом структурно-функциональным ремоделированием левых отделов сердца и почек. Маркером более тяжелого течения ХСН на фоне перманентной формы ФП является не уровень NT-proBNP, а proANP, отражающий напряжение миокардиального стресса, преимущественно предсердий.

2. Тяжесть ХСН на фоне ИБС, выраженность миокардиального стресса, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, анатомическое ремоделирование ЛП и структурно-функциональная перестройка почек и миокарда у больных перманентной формой ФП взаимосвязаны со среднесуточной ЧСС: по мере ее увеличения выявлялась неблагоприятная динамика заявленных показателей.

3. Включение в комплексную терапию ХСН на фоне перманентной ФП препарата омега-3-ПНЖК обеспечило более выраженный терапевтический эффект в сравнении со стандартной терапией ХСН за счет коррекции структурно-функциональной перестройки левых отделов сердца, нефропротективный эффект. Одним из патогенетических механизмов кардио- и нефропротективного эффектов явилось профилактическое действие омега-3-ПНЖК в формировании фиброза миокарда и почек за счет снижения уровня TIMP-1.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику терапевтического отделения № 4 Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Пермского края «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн», кардиологического отделения «Медико-санитарной части №9 им. М.А. Тверье». Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России).

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011, 2012), Европейской конференции по ХСН (Швеция, Гетеборг, 2011), Европейских конференциях по нарушениям ритма сердца (Франция, Ницца, 2011; Германия, Мюнхен, 2012), Евразийском кардиологическом конгрессе (Беларусь, Минск, 2011), X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России «28» мая 2013 года (протокол № 13).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 14 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 128 страницы машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 249 источников, из них 232 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. Проведено двухэтапное клиническое исследование. На первом этапе было обследовано 204 больных стабильной стенокардией II-III ФК. В исследование было включено 120 пациентов стабильной ХСН II-III ФК ишемической этиологии, 60 из которых имели перманентную форму ФП. Средний возраст больных составил 54,7+5,8 лет. Критериями включения в исследование являлись: возраст от 30 до 65 лет; наличие ИБС, подтвержденной анамнестическими данными перенесенного инфаркта миокарда и/или наличием стабильной стенокардии (безболевой ишемии миокарда) по результатам нагрузочных тестов и/или суточного мониторирования ЭКГ; наличие стабильной ХСН II-III ФК, подтвержденной наличием клинических симптомов (признаков), дисфункцией миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и увеличением уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и/или предсердного натрийуретического пропептида альфа (pro-ANP); получение информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения были следующие: острый коронарный синдром, перенесенный в течение последних 3 месяцев; ХСН неишемической этиологии и IV ФК; желудочковые нарушения ритма высоких градаций по Lown; синдром слабости синусного узла; пароксизмальная и персистирующая форма ФП; ревматические пороки сердца; протезы клапанов; имплантация искусственного водителя ритма; инсульт или транзиторная ишемическая атака, перенесенные в течение последних 3 месяце; хирургические вмешательства в течение последних 3 месяцев; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; нарушения функции щитовидной железы; желчекаменная болезнь; непереносимость омега-3-ПНЖК; онкологические заболевания; острые воспалительные и инфекционные заболевания; деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия и дальнейшему адекватному контакту с больным в период наблюдения.

На первом этапе в зависимости от сердечного ритма больные были разделены на две равные группы по 60 больных. Первую группу составили пациенты с синусовым ритмом, вторую группу - больные с перманентной формой ФП неклапанной этиологии.

На втором этапе пациенты ХСН и перманентной формой ФП были методом простой рандомизации разделены на две равные группы по 30 человек в зависимости от вида медикаментозного вмешательства. В первой группе в стандартную терапию ИБС и ХСН были включены Омега-3-ПНЖК (препарат Омакор фирмы Эбботт Продактс ГмбХ) в дозе 1 г в сутки; во второй группе применялось лечение в соответствие с медико-экономическими стандартами Министерства здравоохранения Российской Федерации. Длительность лечения составила 6 месяцев.

Оценка клинической симптоматики ХСН проводилась по Шкале Оценки Клинического Состояния (ШОКС в модификации В.Ю. Мареева, 2000 г.). Для определения уровня толерантности к физической нагрузке и также объективизации ФК ХСН использовался тест 6-минутной ходьбы.

Оценка ФК стабильной стенокардии проводилась по Канадской классификации, нагрузочным тестам и суточному мониторированию ЭКГ. Суточное мониторирование ЭКГ проводилась по общепринятой методике с помощью аппарата «Card(X)plore» («Meditech», Венгрия) по трем каналам.

Для оценки структурно-функционального состояния сердца использовалась стандартная ЭхоКГ на приборе VIVID 7 (GE Healthcare, США) с определением фракции выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) по методу Simpson (ФВ, %), конечного систолического (КСР, мм) и диастолического размеров (КДР, мм), конечного систолического и диастолического объемов (КСО и КДО, мм3), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, мм), размера левого предсердия (ЛП, мм), массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индексов ММЛЖ (ИММЛЖ) и относительной толщины стенок (ОТС). Индекс ОТС рассчитывали по отношению суммы ТЗСЛЖ и ТМЖП в диастолу к КДР ЛЖ. ММЛЖ рассчитывали по формуле R. B. Devereux, N. Reichek (1977, 1985). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела определяли по формуле D. Dubois (1975). Сохраненной систолическую функцию ЛЖ считали при ФВ ЛЖ более 45%; критериями гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) считали ИММЛЖ > 125 г/м² для мужчин и > 110 г/м² для женщин согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов (2008). Диастолическую функцию ЛЖ (ДД ЛЖ) оценивали по трансмитральному диастолическому току крови (ТМДТ) и тканевой визуализации диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана. Показатели трансмитрального кровотока определяли из апикального доступа на уровне четырехмерной позиции с положением контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана: максимальная скорость раннего (Е) наполнения ЛЖ, максимальная скорость позднего (А) наполнения ЛЖ, их отношения Е/А, время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ. За нарушение диастолической функции ЛЖ по ТМДТ принимали Е/А меньше 1,0 и (или) IVRT более 80 мс и менее 30 мс. Для подтверждения «псевдонормального» типа диастолической дисфункции применяли пробу Вальсальвы. При проведении тканевой допплерометрии в импульсно-волновом режиме определяли скорость движения фиброзного кольца митрального клапана в фазу пассивного наполнения ЛЖ в области межжелудочковой перегородки (septale e', см/с) и боковой стенки (laterale e', см/с), рассчитывали соотношение E/e'. Нормальными значениями считали septale e'> 8 см/с, laterale e'>10 см/с или среднее e'>9 см/с или E/e'>15 или комбинация этих показателей.

Уровень NT-proBNP и pro-ANP альфа определяли в сыворотке крови с использованием реактивов «Biomedica Group» (Австрия) методом иммуноферментного анализа на анализаторе Immulite 1000 (DPC, США). Средними и референсными нормальными значениями NT-proBNP и pro-ANP альфа с использованием указанных реактивов считали соответственно 6,12 (4,45-8,25) фмоль/л и 2,4 (1,8-2,7) нмоль/л.

Состояние почек оценивали по уровню сывороточного креатинина, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле MDRD, клиренсу креатинина, рассчитанному по формуле Cockcroft-Gault, уровню цистатина С сыворотки крови, определенному методом иммуноферментного анализа с применением реактива «BioVendor» (Чехия). Референсными значениями цистатина С считали 1043,1+107,5 нг/мл.

Для оценки состояния коллагенового матрикса всем пациентам определялся уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ I типа (ТIMP-1) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы «Bio Source EUROPE S.A.» (Бельгия) на анализаторе Stat Fax 303 Plus (Awareness Technology, США). Критериями поражения сердца считали TIMP-1 более 138 нг/мл.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программы STATISTICA 6.0. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± и среднеквадратичное отклонение среднего (sdd); медианы, нижнего и верхнего квартилей (Ме[LQ;UQ]); 95% доверительный интервал (95%ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах, 95%ДИ. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Шапиро - Уилка. Для ряда данных гипотеза о нормальности распределения была отвергнута. Для статистического анализа данных при нормальном распределении использовали параметрические методы: для количественных показателей - критерий Стьюдента, для качественных показателей - критерий ч2. При сравнении показателей двух групп при ненормальном распределении статистическая обработка была проведена с использованием непараметрических критериев: для количественных показателей - критерий Манна-Уитни; для качественных показателей - критерий ч2 и точный критерий Фишера. Кpитический уpовень достовеpности нулевой статистической гипотезы, свидетельствующей об отсутствии значимых pазличий, пpинимали pавным р<0,05. Статистический анализ результатов для сравнения количественных признаков в трех группах произведен с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) Для множественного сравнения групп при ненормальном распределении применялся критерий Крускала-Уоллеса с поправкой Бонферрони р/3. Достоверными считались различия при p<0,017. Исследование взаимосвязи между признаками проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена. За критический уровень достоверности нулевых гипотез при исследовании взаимосвязи был принят уровень p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В табл.1. представлены клинико-анамнестические характеристики обследуемых больных по группам (первый этап).

Таблица 1 Клинико-анамнестическая характеристика больных по группам обследуемых (n=120)

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ГБ - гипертоническая болезнь, ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ - инфаркт миокарда, СД - сахарный диабет, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, КШ - коронарное шунтирование; ЧКВ - чрескожные коронарные вмешательства, ФК - функциональный класс, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II типа.

Пациенты между группами достоверно не отличались по полу, количеству курильщиков, частоте встречаемости сопутствующей патологии за исключением СД 2 типа, инсульта или ТИА в анамнезе, длительности ИБС и частоте хирургических вмешательств на коронарных артериях, уровню офисного САД, и общего холестерина, частоте применения ИАПФ или АРА, бета-адреноблокаторов, диуретиков, спиронолактона, статинов.

При проведении корреляционного анализа были получены следующие данные: выявлены прямые, средней степени зависимости, достоверные связи возраста (r=0,41; р=0,032), ИМТ (r=0,47; р=0,005), длительности ГБ (r=0,38; р=0,039), частоты инсульта и ТИА (r=0,52; р=0,002), тяжести стенокардии по ФК (r=0,48; р=0,045), уровня ДАД (r=0,41; р=0,032) и глюкозы плазмы натощак (r=0,48; р=0,011), частоты применения антиангинальных (r=0,48; р=0,023) и сахароснижающих препаратов (r=0,30; р=0,012), сильной степени зависимости частоты применения дигоксина (r=0,68; р=0,006), антикоагулянтов (r=0,71; р<0,001), и обратную средней степени зависимости достоверную взаимосвязь частоты использования антиагрегантов (r=-0,44; р=0,028) с наличием ФП при ХСН.

Диагностические критерии и характеристика показателей, отражающих особенности течения ХСН, по группам обследуемых представлены в табл.2.

Таблица 2 Сравнительная характеристика особенностей течения ХСН по группам обследуемых (n=120)

Примечание: ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ФК - функциональный класс, ШОКС - Шкала Оценки Клинического Состояния, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ЧСС - частота сердечных сокращений, proANP - предсердный натрийуретический пропептид альфа; NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида.

Длительность ХСН, ее клинические проявления, среднесуточная, среднедневная и средненочная ЧСС, а также уровень proANP у больных ХСН на фоне перманентной формы ФП имели достоверные различия по сравнению с группой больных без нарушений сердечного ритма.

При проведении корреляционного анализа были выявлены прямые, средней степени зависимости, достоверные связи между количеством баллов по ШОКС (r=0,48; р=0,030), уровнем proANP (r=0,43; р=0,011) и наличием ФП при ХСН; прямые высокой степени зависимости достоверные связи среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС и ФП при ХСН (r=0,67; р<0,001; r=0,69; р<0,001; r=0,61; р<0,001).

Различия между обследуемыми группами по показателям структурного ремоделирования левых отделов сердца представлены в табл.3

Таблица 3Сравнительная характеристика показателей структурного ремоделирования левых отделов сердца по данным эхокардиографии по группам обследуемых (n=120)

Примечание: КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка; КСР - конечный систолический размер; ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; КДО - конечный диастолический объем; КСО - конечный систолический объем; ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка; ЛП - левое предсердие; ОТС - относительная толщина стенок, TIMP-1 - тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ I типа.

При сравнительной оценке показателей структурного ремоделирования левых отделов сердца по данным ЭхоКГ у больных ХСН на фоне перманентной формы ФП достоверно больше ИММЛЖ, объем ЛП и ОТС по сравнению с группой больных без мерцательной аритмии.

По результатам статистической обработки данных были выявлены прямые, высокой степени зависимости, достоверные корреляции между ИММЛЖ (r=0,72; р=0,002), ОТС (r=0,56; р=0,003) и наличием ФП при ХСН; прямые средней степени зависимости достоверные корреляции объема ЛП и ФП при ХСН (r=0,43; р=0,024).

Сравнительная оценка диастолической функции левого желудочка по данным трансмитрального кровотока и тканевой допплерометрии между обследуемыми группами представлена в табл.4.

Таблица 4 Сравнительная характеристика показателей диастолической функции левого желудочка по данным трансмитрального кровотока и тканевой допплерометрии в группах обследуемых (n=120)

У больных ХСН на фоне перманентной формы ФП достоверно выше была скорость раннего наполнения ЛЖ и ниже в позднюю фазу диастолы при отсутствии различий показателя Е/А в сравнении с группой больных без нарушений сердечного цикла. Показатели тканевой допплерометрии подтверждают в обеих группах снижение релаксации миокарда с незначительным или умеренным повышением диастолическим наполнением ЛЖ, более выраженным во второй группе.

По результатам корреляционного анализа были выявлены прямые, высокой степени зависимости, достоверные корреляции между septale e', laterale e', среднее e' (r=0,67; р=0,005; r=0,70; р=0,003; r=0,66; р=0,005), E/e' laterale и E/e' среднее (r=0,51; р=0,021; r=0,58; р=0,012) и наличием перманентной ФП при ХСН.

Нарушение только систолической функции сердца в группе пациентов с синусным ритмом составило 16,7% против 1,7% при ХСН с перманентной формой ФП (р=0,022). Изолированная диастолическая дисфункция ЛЖ выявлена у 76,7% в первой и 85,0% во второй группе (р=0,706). Процент сочетанного нарушения функций ЛЖ достоверно между группами не различался и составил 6,7% и 13,4% соответственно (р=0,425).

При оценке маркера коллагенового матрикса миокарда ЛЖ - TIMP-1 в обеих группах прослеживается сдвиг в сторону повышенного коллагенообразования при отсутствии достоверных различий между группами: в первой группе данный показатель составил 994,73[510,10;1244,23]; во второй группе - 932,70[569,35;1365,98] (р=0,464).

Показатели, отражающие состояние функции почек, по группам обследуемых представлены в табл.5.

Таблица 5 Сравнительная характеристика показателей, отражающих состояние функции почек, по группам обследуемых (n=120)

Примечание: КК - клиренс креатинина, СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

Среди больных ХСН в сочетании с перманентной формой ФП достоверно чаще регистрируется снижение КК менее 60 мл/мин и СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м^2, чем в группе больных с синусным ритмом. Во второй группе степень почечной дисфункции была более выражена, чем у больных первой группы.

Корреляционный анализ показал, что частота хронической болезни почек, соответствующая III стадии, имеет обратные сильной степени зависимости взаимосвязи с наличие перманентной формы ФП при ХСН (для КК: r=-0,66; р=0,001; для СКФ: r=-0,70; р=0,016), и прямые сильной степени зависимости с цистатином С (r=0,71; р<0,001). Более низкий уровень СКФ и увеличение уровня цистатина С ассоциировались с более высоким уровнем NT-proBNP (r=-0,51; p=0,003; r=0,60; p<0,001 соответственно), тяжестью диастолической дисфункции (E/e? среднее; r=-0,48; p=0,02; r=0,53; p=0,008 соответственно) и наличием ишемических событий в анамнезе (r=-0,43; p=0,04; r=0,47; p=0,03). Группа пациентов из 60 человек, у которых имело место сочетание ХСН ишемической этиологии с перманентной формой ФП были разделены на три терцили в зависимости от среднесуточной ЧСС. В первую терциль вошли 23 больных, среднесуточная ЧСС которых по данным суточного мониторирования ЭКГ составила менее 90 ударов в минуту. Вторую терциль составили 27 пациентов, у которых среднесуточная ЧСС находилась в пределах от 90 до 110 ударов в минуту. Третью терциль представили 10 обследуемых со среднесуточной ЧСС более 110 ударов в минуту. В табл.6. дана характеристика показателей, характеризующих течение ХСН, по терцилям.

Таблица 6 Сравнительная характеристика особенностей течения ХСН у больных перманентной формой ФП в зависимости от среднесуточной частоты сердечных сокращений (n=60)

Примечание. *p_mg<0,017.

При оценке ФК ХСН и стенокардии, теста 6-минутной ходьбы, уровня NT-proBNP: было выявлено, что по мере увеличения среднесуточной ЧСС у больных ХСН и перманентной формой ФП данные показатели достоверно отличались.

Особенности структурно-функционального состояния левых отделов сердца по терцилям дано в табл.7.

Таблица.7 Сравнительная характеристика показателей структурно-функционального состояния левых отделов сердца у больных ХСН и перманентной формой ФП в зависимости от среднесуточной частоты сердечных сокращений (n=60)

Примечание. *p_mg<0,017.

По мере увеличения ЧСС у больных ХСН и перманентной формой ФП нарастает выраженность, как систолической, так и диастолической дисфункции ЛЖ с увеличением размеров ЛП.

Оценка функционального состояния почек у больных ХСН ишемической этиологии и перманентной формой ФП в зависимости от среднесуточной ЧСС представлена в табл.8.

Таблица 8Сравнительная характеристика показателей, отражающих функциональное состояние почек, у больных ХСН и перманентной формой ФП в зависимости от среднесуточной ЧСС (n=60)

Примечание. *p_mg<0,017.

Достоверных различий по уровню сывороточного креатинина, СКФ, клиренса креатинина по мере нарастания среднесуточной ЧСС у больных ХСН и перманентной формой ФП не было найдено. Отмечено достоверное увеличение уровня цистатина С в сыворотке крови в зависимости от среднесуточной ЧСС. На втором этапе при сравнительном анализе исходно группы были сопоставимы по клинико-анамнестическим показателям, риску развития инсульта и тромбоэмболическим осложнениям, структуре медикаментозного лечения, тяжести течения ИБС и ХСН, среднесуточной величине ЧСС, функциональному состоянию левого желудочка и почек, уровню коллагенолиза межклеточного матрикса миокарда и почек.

В течение 6 месяцев лечения омега-3- ПНЖК хорошо переносились пациентами. Потребности в отмене препарата или дополнительной терапии не возникло. За время исследования были зарегистрированы следующие побочные эффекты: у 1 больного умеренные диспепcические явления, у 1 больного - умеренный кратковременный болевой синдром в правом подреберье. При приеме варфарина и омега-3-ПНЖК симптомов кровоточивости не наблюдалось.

Динамика показателей, отражающих течение ХСН, у больных ИБС и перманентной формой ФП на фоне лечения по группам обследуемых, представлены в табл.9.

Таблица 9 Динамика показателей, отражающих течение ХСН, у больных ИБС и перманентной формой ФП на фоне лечения по группам обследуемых (n=60)

Примечание: ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ФК - функциональный класс, ШОКС - Шкала Оценки Клинического Состояния, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ЧСС - частота сердечных сокращений; NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида.

Динамика течения ХСН при сравнении соответствующих показателей по группам на фоне лечения характеризовалась тем, что включение в терапию омега-3-ПНЖК приводило к достоверному снижению ФК стенокардии, среднесуточной и среднедневной ЧСС, NT-proBNP, увеличению дистанции, которую больной проходил за 6 минут, и тенденции уменьшения ФК ХСН.

Сравнение динамики показателей структурного ремоделирования левых отделов и систолической функции сердца по данным эхокардиографии на фоне терапии по группам обследуемых представлено в табл.10.

Таблица 10 Динамика показателей структурного ремоделирования левых отделов и систолической функции сердца на фоне лечения по группам обследуемых (n=60)

Примечание: КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка; КСР - конечный систолический размер; ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; КДО - конечный диастолический объем; КСО - конечный систолический объем; ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка; ЛП - левое предсердие.

Из табл.10 видно, что в группе больных, в терапию которых были включены омега-3-ПНЖК, достоверно увеличивалась ФВ ЛЖ в диапазоне нормальных значений, снижались ММЛЖ, ИММЛЖ, размер ЛП и отмечалась тенденция уменьшения ТМЖП по сравнению с группой контроля.

Сравнительная динамика диастолической функции левого желудочка по данным трансмитрального кровотока и тканевой допплерометрии между обследуемыми группами представлена в табл.11.

Динамика показателей диастолической функции левого желудочка по данным трансмитрального кровотока и тканевой допплерометрии на фоне терапии в группах обследуемых (n=60)

Таблица 11

Анализ динамики показателей, отражающих диастолическую функцию ЛЖ, показал, что включение в терапию больных ХСН омега-3-ПНЖК приводило к достоверному снижению скорости движения фиброзного кольца митрального клапана в фазу пассивного наполнения ЛЖ в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки, а также соотношения E/e'.

Динамика показателей, отражающих состояние функции почек, на фоне терапии по группам обследуемых представлена в табл.12.

Таблица 12 Динамика показателей, отражающих состояние функции почек, на фоне терапии по группам обследуемых (n=60)

Примечание: КК - клиренс креатинина, СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

На фоне приема омега-3-ПНЖК в структуре стандартной терапии больных ХСН в течение 6 месяцев выявлена достоверная благоприятная динамика цистатина С с тенденцией улучшения такого показателя, как СКФ.

Показатель коллагенолиза TIMP-1 у больных первой групп достоверно уменьшился по сравнению с исходом, что составило ?17,6+4,8%. Во второй группе данный показатель увеличился по сравнению с исходным значением, что соответствовало ?3,3+1,8%, но достоверно не отличался. Различие динамики показателя TIMP-1 между группами было достоверным (p<0,001) (рис.1).

Рис.1. Динамика TIMP-1на фоне терапии по группам обследуемых (n=60)

ВЫВОДЫ

1. Течение ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП характеризуется более ранним ее развитием, более выраженными клиническими проявления, связанными с достоверно более высокими показателями среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС, чем у больных ХСН с синусным ритмом.

2. Маркером более тяжелого течения ХСН на фоне перманентной формы ФП является уровень предсердного натрийуретического пропептида альфа, отражающий напряжение миокардиального стресса, преимущественно предсердий.

3. Негативный вклад в формирование ХСН на фоне перманентной формы ФП вносят возраст больных, наличие ожирения, стаж АГ и уровень диастолического АД, функциональный класс стенокардии, наличие в анамнезе осложнений ФП, таких как инсульт или ТИА, уровень глюкозы плазмы натощак.

4. Структурно-функциональное ремоделирование левых отделов сердца у больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП представлено более выраженной гипертрофией левого желудочка в сочетании с увеличением объема ЛП и диастолической дисфункцией без достоверных различий объемных показателей и ФВ ЛЖ, маркеров патологического коллагенообразования. Наличие перманентной формы ФП при ХСН ассоциируется с более высокой частотой и степенью почечной дисфункции.

5. У больных ХСН ишемической этиологии и перманентной формой ФП по мере увеличения среднесуточной ЧСС нарастает тяжесть заболевания, выраженность миокардиального стресса, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, анатомическая перестройка ЛП и структурно-функциональная перестройка межклеточного матрикса почек и миокарда.

6. Включение в стандартную терапию больных ХСН ишемической этиологии и перманентной формой ФП препарата омега-3-ПНЖК продемонстрировало не только улучшение клинического состояния больных, но и обеспечило кардио- и нефропротективные эффекты, характеризующиеся регрессом гипертрофии левого желудочка с коррекцией диастолической дисфункции ЛЖ, увеличением ФВ ЛЖ в диапазоне нормальных значений, нарастанием скорости клубочковой фильтрации по динамике уровня цистатина С.

7. Профилактическое действие препарата омега-3-ПНЖК в формировании фиброза миокарда и межклеточного матрикса почек за счет снижения уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа у больных ХСН в сочетании с перманентной формой ФП явилось одним из его патогенетических механизмов кардио- и нефропротективного эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях профилактики развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС и перманентной формой ФП на основании полученных результатов рекомендован более строгий контроль и коррекции таких факторов сердечно-сосудистого риска, как АГ, особенно ДАД, среднесуточная ЧСС, глюкоза крови, а также назначение, а при необходимости модификация таких медикаментозных вмешательств, как антикоагулянтная, сахароснижающая терапия, обеспечивающих защиту от тробоэмболических, микрососудистых осложнений, которые вносят негативный вклад в развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

2. В целях совершенствования диагностики и определения тяжести ХСН на фоне перманентной формы ФП предложен более информативный лабораторный маркер - proANP.

3. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней у больных ХСН и перманентной формой ФП с целью своевременной его коррекции даны рекомендации определения не только систолической функции сердца, которая в большинстве случаев остается сохраненной, но и диастолической дисфункции по данным ультразвуковой тканевой визуализации диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана, ГЛЖ, а также почечной дисфункции по уровню в цистатина С в сыворотки крови.

4. В целях оптимизации лечения больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП даны рекомендации включения в комплексную терапию омега-3-ПНЖК, которые обеспечивают не только увеличение толерантности к физической нагрузке, но и усиливают антиангинальный эффект, обеспечивают регресс структурно-функционального ремоделирования сердца и почек за счет подавления миокардиального стресса и усиления благоприятного коллагенолиза в межклеточном матриксе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности изменений артериальной стенки у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии с перманентной формой фибрилляции предсердий/Козиолова Н.А., Никонова Ю.Н., Шилова Я.Э. // Сердечная недостаточность' 2010. Тезисы Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва. - 2010. -с. 66

2. Оценка функционального состояния левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне перманентной формы фибрилляции предсердий/ Козиолова Н.А., Никонова Ю.Н., Агафонов А.В., Шилова Я.Э. // Сердечная недостаточность' 2010. Тезисы Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва. - 2010. -С.50-51.

3. Динамика сосудистого ремоделирования у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне перманентной формы фибрилляции предсердий в процессе лечения омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами/ Шилова Я.Э., Никонова Ю.Н., Козиолова Н.А.// Материалы I Съезда терапевтов Приволжского федерального округа России, 2011г, c.83

4. Peculiarities of structure and function of arterial wall in patients with ischemic chronic heart failure and permanent atrial fibrillation (abstract)/ Koziolova N.A., Shilova Y., Nikonova J. // European Journal of Heart Failure Supplements. - 2011. - V.10 (2). - P.412

5. Evalution of renal function and collagen matrix in patients with chronic heart failure and permanent atrial fibrillation (abstract) / Koziolova N.A., Shilova Y., Nikonova J //European Journal of Heart Failure Supplements. - 2011. - V.10 (2). - P.216.

6. Cardiorenal relations in patients with chronic heart failure and permanent atrial fibrillation (abstract) / Koziolova N.A., Shilova Y., Nikonova J.// Europace Journal. - 2011. -V.13. - №3. - P.520.