Патогенез системных метаболических расстройств при хроническом синусите и обоснование принципов их медикаментозной коррекции

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание

ученой степени кандидата медицинских наук

Патогенез системных метаболических расстройств при хроническом синусите и обоснование принципов их медикаментозной коррекции

14.00.16 - патологическая физиология

14.00.04 - оториноларингология

Капустина Надежда Юрьевна

Саратов - 2008



Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна;

доктор медицинских наук, профессор Мареев Олег Вадимович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Белов Лев Георгиевич;

доктор медицинских наук, профессор Еремина Наталья Викторовна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится "____"__________________ 2008 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава".

Автореферат разослан "_____" февраля 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Кодочигова А.И.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания околоносовых пазух являются одной из наиболее актуальных проблем оториноларингологии. В последние десятилетия заболеваемость синуситами возросла почти в 3 раза, при этом наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты рецидивирующих и хронических форм синусита (Козлов В.С., 2003; Кротов Ю.А., 2005; Вавин В.В., Мингалев Н.В., 2006; Benninger M S., 2003, Lindkaek M., 2004; Sanchez G.M., 2006). Среди госпитализированных в ЛОР-клиники доля больных риносинуситом составляет 29-46% (Гофман В.Р., 2000).

Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза и разработки эффективных принципов терапии синусита обусловлена также возникновением в ряде случаев тяжелого пансинусита с орбитальными или внутричерепными осложнениями, развитием септического состояния (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2002). В то же время хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации организма, развитию бронхолегочной патологии, а также дисфункции многих внутренних органов и систем (Вишняков В.В., 2005; Рымша М.А., Тимошенко С.В., Чаукина В.А., 2006; Карюк Ю.А., 2006; Bousquet J., van Cavuwenberge P., Khaltaev N. et al., 2001; Corren J., Manning B.E., Thompson S.K., 2004).

В последние годы отмечается тенденция к преобладанию форм синусита со стертой клинической симптоматикой, что приводит к недооценке тяжести течения патологии, недостаточному объему лечебных мероприятий и развитию риногенных глазничных и внутричерепных осложнений (Одарченко И.Н., 2003; Кравченко Д.В., 2005; Гурьева И.А., 2005; Плужников М.С., 2005; Stammberger H., 2001; Lindkaek M., 2004).

Общепринятые методы комплексной терапии воспалительных заболе-ваний околоносовых пазух носят зачастую симптоматический характер, далеко не всегда характеризуются высокой эффективностью (Азнабаева Л.А, 2002; Вавин В.В., Мингалев Н.В., 2006).

Обращает на себя внимание тот факт, что в практике лечения хронического синусита не нашли широкого применения лекарственные препараты со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Это связано в определенной степени с отсутствием патогенетического обоснования целесообразности использования мембранопротекторов при указанной патологии. Между тем, в настоящий момент довольно четко определены молекулярно-клеточные механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем как в зоне локального воспалительного процесса, так и за его пределами за счет активации процессов свободнорадикального окисления (Игнарро Л.Дж., 1997; Шанин В.Ю., 2005; Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. и соавт., 2006.).

До настоящего момента в значительной мере не изучены и другие ас-пекты патогенеза хронического синусита, в частности, характер и механиз-мы развития синдрома системного воспалительного ответа при указанном заболевании и его роль в хронизации патологии.

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности углубления современных представлений о патогенезе системных метаболических и функциональных расстройств при различных клинических формах хронического синусита и патогенетического обоснования новых принципов комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух с использованием антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов.

Цель работы: изучить характер и патогенез прогностически неблаго-приятных системных метаболических расстройств при рецидивирующем синусите, патогенетически обосновать новые принципы комплексного лечения заболевания, оценки его эффективности на основе мониторинга интегративных показателей аутоинтоксикации, состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови, изменений ее клеточного состава и коагуляционного потенциала в динамике патологии.

Задачи исследования

1. Дать оценку частоты заболеваемости хроническим синуситом среди оториноларингологических больных клиники ЛОР-болезней в период с 2000 по 2006 год, а также этиологическим факторам и факторам риска развития хронического синусита в г. Саратове.

2. Изучить общие закономерности и особенности развития синдрома системного воспалительного ответа у больных с различными клиническими формами синусита в соответствии с мониторингом показателей клеточного состава периферической крови, коагуляционного потенциала, белкового спектра крови, степени аутоинтоксикации и выраженности синдрома цитолиза. Установить патогенетическую взаимосвязь указанных системных расстройств с тя-жестью клинических проявлений заболевания.

3. Изучить роль активации процессов липопероксидации в механизмах развития хронического рецидивирующего синусита по показателям содержания в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в периоды обострения заболевания и ремиссии при различных клинических формах заболевания (изолированном поражении одной из пазух носа, комбинированном поражении двух пазух, а также при гемисинусите и пансинусите).

4. Исследовать состояние антирадикальной защиты клеток при хроническом синусите в периоды обострения по уровню активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови (СОД, каталазы, витамина Е, уровню общих SH - групп крови); установить ее взаимосвязь с тяжестью и характером клинических проявлений патологии, развитием синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.

5. Изучить роль нарушений цитокинового статуса в механизмах развития системных метаболических расстройств у больных с воспалительными заболеваниями околоносовых пазух по уровню провоспалительных цитокинов в крови (IL-1, IL-8, TNFб).

6. Разработать новые диагностические и прогностические критерии развития хронического синусита с целью оценки эффективности его терапии на основе мониторинга показателей липопероксидации, аутоинтоксикации, состояния антиоксидантной системы, клеточного состава крови, коагуляционного гемостаза и фибринолиза, уровню провоспалительных цитокинов в динамике заболевания.

7. Разработать и апробировать новые дополнительные принципы комплекс-ной терапии хронического синусита с использованием антиоксидантов, антигипоксантов. Провести сравнительную оценку традиционных методов терапии хронического синусита и терапии с включением мембранопротекторов по ряду общеклинических и метаболических показателей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и принципов комплексной терапии хронического рецидивирующего синусита, включающих местное консервативное лечение, эндоскопическую хирургию, общую дезинтоксикационную, антибактериальную терапию и другие способы лечения, указанное заболевание является одной из наиболее частых форм патологии в оториноларингологической практике в г. Саратове в течение последних 5 лет. Остаются в значительной мере стабильными этиологические факторы и факторы риска развития хронического синусита.

2. Манифестирующие в клинике фазы обострения хронического синусита симптомы "локализованного" воспалительного процесса закономерно сочетаются с развитием синдрома системного воспалительного ответа, выраженность которого коррелирует со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах при моносинусите, гемисинусите и пансинусите и степенью аутоинтоксикации, тяжестью клинических проявлений заболевания.

3. В работе впервые показано, что синдром системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита закономерно проявляется комплексом метаболических и функциональных расстройств, включаю-щим системную активацию процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы крови, дестабилизацию биологических мембран.

4. Классические признаки синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита в виде гипоальбуминемии, диспротеинемии, увеличения уровня острофазных белков в крови, сдвигов в лейкоцитарной формуле, ускорения СОЭ, расстройств гемостаза и фибринолиза четко коррелируют со степенью распространения патологии (моносинусит, гемисинусит, пансинусит) и тяжестью клинических проявлений заболевания в период его обострения.

5. Важная роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита должна быть отведена изменениям продукции провоспалительных цитокинов, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, проводящей к дестабилизации биосистем, развитию типовых метаболических и функциональных сдвигов.

6. Установление патогенетической значимости недостаточности ферментно-го и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови в развитии обострения при различных клинических формах синусита позволило автору рекомендовать и апробировать в комплексной терапии указанного заболевания использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов (эмоксипина и мексидола), на фоне применения которых отмечены положительные сдвиги метаболизма и клинической картины.

7. На основе углубления современных представлений о патогенезе синдро-ма системного воспалительного ответа, установления патогенетической взаимосвязи тяжести клинических проявлений обострения хронического синусита, степени распространения воспаления в околоносовых пазухах с закономерностями развития системных метаболических и функциональных расстройств впервые разработан алгоритм мониторинга диагностических и прогностических критериев рецидива хронического синусита, оценки эффективности его терапии.

Научная новизна метаболический синусит аутоинтоксикация кровь

В диссертационном исследовании впервые выявлены закономерности и механизмы развития прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при хроническом моно, геми- и пансинусите, установлена роль активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток в развитии структурной и функциональной дезорганизации биосистем организма, развитии синдрома цитолиза, аутоинтоксикации в динамике различных клинических форм синусита.

В работе впервые установлена роль нарушений цитокинового статуса в развитии синдрома системного воспалительного ответа при хроническом синусите, а также выявлены интегративные критерии оценки нарушений коагуляционного гемостаза, фибринолиза, клеточного состава крови, коррелирующие с развитием фазы обострения хронического синусита.

Практическая значимость

Углубление существующих представлений о патогенезе системных ме-таболических расстройств при хроническом рецидивирующем синусите, свойственных синдрому системного воспалительного ответа, позволило впервые рекомендовать в качестве дополнительных высокоинформативных критериев прогнозирования развития фазы обострения, оценки эффективности комплексной терапии заболевания и стойкой ремиссии показатели содержания в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации - гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также антирадикальной защиты клеток - активности супероксиддисмутазы, каталазы, уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в крови. В качестве интегративного показателя аутоинтоксикации при обострении хронического синусита целесообразно определение содержания в крови молекул средней массы.

Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах генерализации воспалительного процесса при хроническом синусите, развитии тяжелых септических осложнений заболевания делает очевидной целесообразность использования в комплексной терапии рецидивирующего синусита антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов не только с локальным действием в зоне воспаления, но и системными биологическими эффектами.

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов

Материалы работы доложены или представлены на Всероссийской конференции "Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике" (Санкт-Петербург, 2007); 68-й научно-практической конференции молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета "Молодые ученые - здравоохранению региона" (Саратов, 2007); на Всероссийской научной конференции "Роль свободных радикалов и антиоксидантов в адаптационных процессах, патогенезе и саногенезе заболеваний" (Смоленск, 2007); межрегиональной научной конференции, посвященной 70-летию кафедры патофизиологии ИГМА "Патофизиология современной медицины" (Ижевск, 2007).

Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедры оториноларингологии и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2006-2007 гг.

Метод прогнозирования клинического течения хронического синусита по характеру системных метаболических сдвигов, выраженности синдромов цитолиза, аутоинтоксикации, а также принципы патогенетической терапии хронического синусита с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов апробированы в Клинической больнице №3 Саратовского государственного медицинского университета г. Саратова, МУЗ "Городская клиническая больница №6 им. В.Н.Кошелева" г. Саратова, оториноларингологическом отделении ГУЗ "Областная офтальмологическая больница" Саратовской области.

Результаты исследований используются в процессе обучения сту-дентов на кафедре оториноларингологии Саратовского государственного медицинского университета. Издано учебно-методическое пособие "Хронический синусит. Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии" (2007).

Публикации

Основные результаты работы изложены в 11 публикациях, в том числе учебно-методическом пособии "Хронический синусит: этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии" (2007) и в журнале, рекомендованном ВАК: "Саратовский научно-медицинский журнал".

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 188 страницах и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 268 отечественных и 53 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованного контингента больных и использованных методов исследования

В связи с поставленными в работе целью и задачами проведены комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 155 больных с обострением хронического синусита, находившихся на лечении в оториноларингологическом отделении Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета с 2005 по 2007 г. Для оценки частоты встречаемости хронического синусита, выявления этиологических факторов и факторов риска развития заболевания проведен ретроспективный анализ 500 историй болезни пациентов с хроническим синуситом, находившихся на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении Клинической больницы №3 СГМУ с 2000 по 2006 г.

Как оказалось, наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г. Саратов, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания.

В целях изучения механизмов развития системных метаболических расстройств все наблюдавшиеся нами пациенты (155 больных) с хроническим синуситом были разделены на 3 группы в соответствии с распространенностью воспалительного процесса.

В I группу наблюдения вошли 40 пациентов с односторонним поражением верхнечелюстной пазухи;

Во II группу были включены 75 больных с комбинированным поражением двух пазух: процесс был ограничен решетчатой и верхнечелюстной пазухой с одной или двух сторон; верхнечелюстной пазухой с двух сторон.

В III группу включены 40 больных с гемисинуситами и пансинуситами.

Группу сравнения составили 25 практически здоровых некурящих добровольцев без воспалительной патологии верхних дыхательных путей.

Распределение пациентов в группах больных с хроническим синуситом было рандомизировано в соответствии с характером сопутствующей патологии. Из контингента обследованных больных были исключены пациенты, страдающие сахарным диабетом, туберкулезом, а также больные с легочной и сердечной недостаточностью.

Диагноз обострения хронического синусита устанавливали на основании типичной клинической симптоматики и результатов риноскопии, рентгенологического исследования околоносовых пазух. С целью дифференциальной диагностики различных форм синусита выполняли пункцию пазух, в ряде случаев использовали компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию. Для идентификации возбудителей инфекции использовали микробиологический анализ отделяемого слизистой полости носа.

Одновременно с оценкой клинических проявлений синусита проводилось исследование гемограммы, белкового спектра крови, в частности, уровня белков «острой фазы» в крови, изучали интегративные показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза общепринятыми методами (Баркаган З.С., 2001).

Подсчет форменных элементов крови производился на аппарате «Sysmex ХТ-2000 i/ХТ-1800i». Определяли средний объем тромбоцитов (MPV), среднеквадратичную величину разброса размеров тромбоцитов (PDV), а также долю мегалотромбоцитов в общем количестве (P-LCR).

О состоянии процессов липопероксидации судили по содержанию в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации - гидроперекисей липидов (ГПЛ) и малонового диальдегида (МДА), определяемых общепринятыми методами (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И.,1983; Суплонов Н.Н., Баркова Э.Н., 1986). Состояние антирадикальной защиты клеток оценивали по содержанию в крови витамина Е (Габриелян Н.И., 1983), общих сульфгидрильных групп крови (Фоломеев В.С., 1981), активности супероксиддисмутазы (Fried R., 1975) и каталазы эритроцитов (Conen S., 1970), перекисной резистентности эритроцитов (Покровский А.А., 1964), активности сывороточных трансаминаз. Показателем аутоинтоксикации явилось содержание в крови молекул средней массы (Ковалевский А.Н., Нифантьев О.Е., 1989).

Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, TNFб) в крови пациентов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты исследований были подвергнуты статистическому анализу с помощью программ Statistica 99 (Версия 5.5а, "Statsoft Inc", г. Москва, 1999); "Microsoft Excel, 97 SR-1" (Microsoft, 1997). В ряде наблюдений проведен расчет коэффициентов линейной корреляции (Реброва О.Ю., 2003).

Результаты исследований и их обсуждение

При одностороннем поражении верхнечелюстной пазухи обычно не отмечается выраженного нарушения общего состояния больных, в то же время из объективных симптомов моносинусита наиболее характерными являются односторонняя гиперемия слизистой оболочки носа и гнойное отделяемое в среднем носовом ходе, выявленные при риноскопии. При микробиологическом обследовании отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух наиболее часто обнаруживали золотистый стафилококк - у 37,5% больных, пиогенный стрептококк - у 12,5%, пневмококк - у 12,5% больных.

Как показали результаты проведенных нами комплексных клинико-лабораторных исследований, моносинусит, несмотря на четкую локализацию воспаления, нельзя отнести лишь к местному патологическому процессу, поскольку характеризуется развитием функциональных и метаболических сдвигов, закономерно отражающих синдром системного воспалительного ответа.

Прежде всего отмечались диспротеинемия - снижение уровня альбуминов (р0,05), повышение уровня б1-глобулинов крови (р0,05) по сравнению с показателями группы контроля. В то же время у 52% больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи выявлен С-реактивный белок в крови, одновременно обнаружено возрастание уровня фибриногена (р0,01) - другого острофазного белка, а также МСМ (р0,01) - интегративного показателя аутоинтоксикации.

У обследуемого нами контингента больных с моносинуситом наблюдались заметные сдвиги со стороны белой крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза (р0,05) с одновременным снижением числа лимфоцитов (р0,05). В то же время не было отмечено изменений количества тромбоцитов, базофилов, эозинофилов. Развитие нейтрофильного лейкоцитоза сочеталось с ускорением СОЭ (р0,05), что, как известно, может быть расценено как косвенный признак диспротеинемии.

В целях оценки системных метаболических расстройств у больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи было изучено состояние процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови.

Как оказалось, у пациентов с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи отмечались достоверное возрастание уровня гидроперекисей липидов и малонового диальдегида в эритроцитах (табл. 1), снижение активности СОД эритроцитов, уровня сульфгидрильных групп сыворотки крови, а также снижение перекисной резистентности эритроцитов (табл.2).

Как показали результаты проведенных нами исследований, одним из ведущих патогенетических факторов развития синдрома системного воспалительного ответа у больных моносинуситом является гиперпродукция TNFб - провоспалительного цитокина (р<0,05), в то время как содержание в крови 1L-1 и 1L-8 не отличалось от показателей группы контроля (р>0,5 и р>0,5 соответственно).

Резюмируя приведенные выше данные в целом, следует заключить, что уже при изолированном воспалении верхнечелюстной пазухи возникали проявления системных метаболических расстройств в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности АОС крови, аутоинтоксикации, диспротеинемии, гипоальбуминемии, которые, как оказалось, являются довольно ранними объективными диагностическими критериями развития обострения хронического синусита в комплексе с данными традиционного оториноларингологического обследования.

Сравнительная оценка клинических проявлений патологии, локальных и системных проявлений воспалительного процесса проведена и у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа.

При этом отмечена большая выраженность интоксикации, на что указывали повышение температуры тела до 37,5-39?, увеличение уровня МСМ в крови ((р0,001), а также озноб, недомогание, постоянная головная боль, жалобы на боли в области лба и глаза, гнойные выделения, стекающие из носоглотки по задней стенке глотки, неприятный запах, ощущение тяжести, напряжение в области щеки, обусловленное поражением верхнечелюстной пазухи.

При передней риноскопии обнаруживали скопление гноя в задних отделах верхнего носового хода, при задней риноскопии выявляли скопление гноя в куполе носоглотки.

Наиболее выраженные изменения слизистой оболочки наблюдались в задних отделах полости носа: гиперемия и отечность задних концов нижних и средних носовых раковин, отечность слизистой оболочки сошника. При микробиологическом обследовании отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух наиболее часто обнаруживали золотистый стафилококк - у 32% больных и эпидермальный стафилококк - у 21,3% больных. При рентгенологическом исследовании околоносовых пазух выявлялось гомогенное затемнение пазухи, вовлеченной в воспалительный процесс. У части больных при диагностической пункции пазух получен гнойный секрет с неприятным гнилостным запахом, нередко имелось нарушение оттока секрета из пазух. На большую выраженность клинических проявлений заболевания у пациентов второй группы наблюдения указывало и наличие орбитальных осложнений - реактивный отек век отмечен у 8% больных.

Таблица 1. Показатели интенсивности ПОЛ в плазме крови и в эритроцитах больных с различными клиническими формами синусита

Группы наблюдения Изучаемые Показатели	Группа Контроля	Больные с поражением одной пазухи	Больные с комбинированным поражением двух околоносовых пазух	Больные с гемисинуситом, пансинуситом
	M+m	M+m	P	M+m	Р	M+m	P
ГПЛ в эритроцитах, ед/мл	2,110,222	3,440,251	р0,01	4,920,232	р<0,001 р1<0,001	5,220,181	р <0,001 р1<0,001; р20,5
ГПЛ в плазме крови, ед/мл	1,540,132	1,750,151	р0,5	1,880,186	р0,2 р10,5	2,230,216	р<0, 0,5 р10,5; р20,5
МДА в эритроцитах, мкмоль/мл	5,220,243	6,310,402	р0,05	7,030,422	р <0,01 р10,05	6,920,423	р <0,001 р10,5; р20,5
МДА в плазме крови, мкмоль/мл	2,050,192	2,230,206	р0,5	2,380,212	р0,5 р10,5	2,680,191	р<0, 0,5 р10,2; р20,5

Примечание. Р - рассчитано по отношению к показателям группы контроля; Р1 - рассчитано по отношению к показателям больных с поражением одной пазухи; Р2 - рассчитано по отношению к показателям больных с комбинированным поражением двухх околоносовых пазух. N во всех группах наблюдения составляет 25.



Таблица 2. Показатели активности антиоксидантной системы крови у больных с различными клиническими формами синусита

Группы наблюдения Изучаемые показатели	Группа контроля	Больные с поражением одной пазухи	Больные с комбинированным поражением двух околоносовых пазух	Больные с гемисинуситом, пансинуситом
	M+m	M+m	P	M+m	Р	M+m	P
СОД эритроцитов, ед/мл	380,420,25	281,514,22	р0,01	254,311,18	р <0,001 р10,2	226,612,45	р<0,001 р10,01; р2 0,1
Каталаза эритроцитов, мкат/л	5,820,352	5,110,342	р0,05	4,410,323	р <0,01 р10,05	3,820,315	р<0,001 р<0,01; р2 0,5
Сульфгидрильные группы крови, ммоль/л	2,810,232	1,920,114	р0,05	1,420,131	р <0,001 р1<0,001	1,210,167	р<0,001 р<0,001 р2 0,5
Витамин Е,ед.опт.пл.	11,720,523	10,530,506	р0,05	7,420,651	р <0,001 р1<0,001	6,020,451	р<0,001 р1<0,001; р20,1
ПРЭ, % гемолиза эритроцитов	1,680,084	2,130,065	р0,001	2,320,124	р< 0,001 р10,05	2,840,119	р<0,001 р1<0,01; р2<0,05

Примечание. Р - рассчитано по отношению к показателям группы контроля; Р1 - рассчитано по отношению к показателям больных с поражением одной пазухи; Р2 - рассчитано по отношению к показателям больных с комбинированным поражением двух околоносовых пазух. N во всех группах наблюдения составляет 25.

Утяжеление клинических проявлений патологии у больных с комбинированным поражением двух пазух характеризовалось развитием нейтрофильного лейкоцитоза (р0,001) с более выраженным, чем у больных с моносинуситом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Одновременно нарастали лимфопения (р0,01) по сравнению с таковым показателем в группе больных с изолированным поражением одной из придаточных пазух носа, возникало увеличение СОЭ, превышающее аналогичный показатель у больных 1-й группы наблюдения (р0,01).

В этой же группе отмечены тромбоцитопения (р0,05), сочетавшаяся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (р0,001). Одновременно имели место гиперкоагуляционные сдвиги на фоне подавления фибринолиза, на что указывали уменьшение времени свертывания крови (р0,01), повышение уровня фибриногена в крови (р0,001), увеличение времени фибринолиза (р0,01).

Касаясь характера системных метаболических сдвигов у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, следует отметить, что уровень альбуминов сыворотки крови оставался таким же низким, как и у больных с изолированным поражением одной из придаточных пазух носа (р0,01); количество б1,- б2, в и г-глобулинов достоверно превышало показатели группы контроля (р соответственно 0,01; 0,01; 0,001; 0,001). С-реактивный белок обнаружен в крови у 82% больных 2-й группы наблюдения на фоне возрастания уровня фибриногена в крови (р0,001).

При комбинированном поражении двух придаточных пазух носа имели место более значительная активация процессов липопероксидации и недостаточность антирадикальной защиты клеток крови, на что указывали значительное возрастание уровня МДА и ГПЛ в эритроцитах (табл.1), снижение содержания сульфгидрильных групп и витамина Е в сыворотке крови, активности СОД и каталазы эритроцитов (табл.2). Описанные метаболические сдвиги, более выраженные, чем аналогичные расстройства в группе больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи, свидетельствуют о недостаточности антиоксидантных механизмов защиты и дестабилизации биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации. Аргументами данного положения явились возрастание активности сывороточных трансаминаз (АСТ И АЛТ), а также снижение перекисной резистентности эритроцитов по сравнению с аналогичными показателями при моносинусите (рис.1).

Рис.1. Активность АСТ и АЛТ в сыворотке крови у больных с обострением хронического синусита:

1 - показатели группы контроля;

2 - показатели больных с моносинуситом;

3 - показатели больных с комбинированным поражением двух пазух;

4 - показатели больных с геми- и пансинуситом.

Примечание. Приведенные в рисунке данные достоверны, колебания величин р по отдельным показателям составляют от р< 0,05 до p< 0,001.



Как и в предыдущей группе наблюдения, одним из патогенетических факторов системных метаболических и функциональных расстройств у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух явилось развитие дисбаланса цитокинов.

Как оказалось, уровень в крови IL-8 по сравнению с показателями группы контроля возрастал (р0,01). В то же время уровень в крови TNFб у больных данной группы превышал аналогичный показатель в группе контроля (р0,01) , а уровень в крови IL-1 несколько снижался (р0,05) (рис.2).

Очевидна патогенетическая значимость снижения уровня IL-1 в крови больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, в соответствии с которой важная роль в генерализации инфекции при хроническом синусите должна быть отведена недостаточности моноцитарно-макрофагальной реакции, играющей доминирующую роль в продукции указанного цитокина и в индукции иммунного ответа.

Рис.2. Уровень цитокинов в крови у больных с обострением хронического синусита:

1 - показатели группы контроля;

2 - показатели больных с моносинуситом;

3 - показатели больных с комбинированным поражением двух пазух;

4 - показатели больных с геми- и пансинуситом.

Примечание. Приведенные в рисунке данные достоверны, колебания величин р по отдельным показателям составляют от р< 0,05 до p< 0,001.

Таким образом, системные метаболические расстройства, выражающиеся в усугублении гипо- и диспротеинемии, гипоальбуминемии, активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови, были выражены у больных с комбинированным воспалением двух придаточных пазух носа в большей степени, чем у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи. Нарастание уровня МСМ и трансаминаз в крови пациентов с комбинированным воспалением двух пазух указывало на развитие эндогенной интоксикации и синдрома цитолиза.

Результаты проведенных нами наблюдений свидетельствуют о том, что периферическая кровь является наиболее реактогенной системой, отвечающей на развитие воспалительного процесса изменениями клеточного состава, белкового спектра, коагуляционного потенциала, а также активацией процессов свободнорадикального окисления.

В целях установления патогенетической взаимосвязи между степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах, тяжестью клинических проявлений патологии и интенсивностью метаболических и функциональных расстройств, свойственных синдрому системного воспалительного ответа, проведены комплексные клинико-лабораторные исследования в группе больных с гемисинуситом и пансинуситом. Последние позволили выявить прогрессирующую динамику интегративных показателей синдрома системного воспалительного ответа по сравнению с таковыми сдвигами у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи и комбинированным поражением двух придаточных пазух носа.

Характерными признаками заболевания в данной группе больных являлись распространение воспалительного процесса на пазухи решетчатой кости, верхнечелюстную, лобную и клиновидную пазухи, сопровождающееся нарастанием симптомов локального воспалительного процесса, общесоматических расстройств (лихорадки, астении), развитием риногенных осложнений. Орбитальные осложнения были выявлены в 15 случаях: реактивный отек век - у 8 (20%) больных, периостит орбиты - у 6 пациентов (15%); у одного пациента имелось внутричерепное осложнение - риногенный менингит. При микробиологическом анализе отделяемого из полости носа и содержимого околоносовых пазух выделялись преимущественно золотистый стафилококк - у 37,5% больных и эпидермальный стафилококк - у 20% больных. Одновременно отмечено увеличение содержания в крови МСМ - интегративного показателя аутоинтоксикации.

В группе больных с гемисинуситами и пансинуситами отмечены и наиболее выраженные сдвиги в периферической крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза (р0,001), лимфопении (р0,001), ускорения СОЭ (р0,001), развития тромбоцитопении (р0,05), сочетавшейся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, о чем свидетельствовало увеличение показателя разброса размеров тромбоцитов (PDV) (р0,001). В этой же группе больных имело место нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (P-LCR) (р0,001), а также среднего объема тромбоцитов (MPV) (р0,02). Последнее свидетельствует о повышении количества функционально активных тромбоцитов в периферической крови, усилении их адгезивно-агрегационной способности.

В группе больных с геми- и пансинуситом отмечались разнонаправленные сдвиги показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза. У части больных без орбитальных осложнений отмечены гиперкоагуляционные сдвиги, характеризовавшиеся укорочением времени свертывания крови (р0,02), повышением протромбинового индекса (р0,001), дальнейшим повышением уровня фибриногена в крови (р0,001), увеличением времени фибринолиза (р0,001). В то же время развитие осложнений в виде реактивного отека век, периостита орбиты сочеталось с формированием гипокоагуляционных расстройств, активацией системы фибринолиза: у данного контингента больных отмечены увеличение времени свертывания крови (р0,02), уменьшение времени фибринолиза (р0,02), снижение протромбинового индекса (р0,01).

Касаясь системных метаболических сдвигов у больных с гемисинуситом и пансинуситом, следует отметить дальнейшее прогрессирование диспротеинемии, развитие гипопротеинемии (р0,001), гипоальбуминемии (р0,001) с одновременным повышением уровня б1-, б2 -, в- и г-глобулинов (р соответственно 0,01, 0,01, 0,001, 0,001). С-реактивный белок обнаружен в крови у всех больных данной группы.

Утяжеление клинических проявлений заболевания коррелировало с прогрессирующим увеличением содержания МДА и ГПЛ в эритроцитах (табл. 1), снижением перекисной резистентности эритроцитов, выраженным снижением активности СОД, каталазы эритроцитов, содержания общих сульфгидрильных групп и концентрации витамина Е в крови (табл.2).

У больных с гемисинуситами и пансинуситами уровень МСМ сыворотки крови был максимальным по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (р0,001) и у больных 1-й группы наблюдения (р0,001).

Как показали результаты проведенных нами исследований, у больных с гемисинуситами и пансинуситами имело место значительное увеличение активности в сыворотке крови изучаемых ферментов - АСТ и АЛТ - маркеров синдрома цитолиза (рис.1).

Оценка цитокинового статуса у больных с геми- и пансинуситом позволила выявить максимальное повышение уровня TNFб в крови (р0,001), в то время как содержание в крови IL-1 снижалось по сравнению с таковыми показателями в группе контроля (р0,001), а также в группах больных с моносинуситом (р0,001) и комбинированным поражением двух придаточных пазух носа (р0,05).Содержание IL-8 в крови больных с геми- и пансинуситом было несколько повышенным по сравнению с показателями группы контроля (р0,01).

Полученные данные относительно прогрессирующего снижения уровня 1L-1 по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и утяжеления клинических проявлений заболевания свидетельствовали об отсутствии адекватной активации иммунной системы при развитии гнойного воспаления у обследованных больных.

Целью последующих клинико-биохимических исследований явилось изучение влияния традиционных методов терапии хронического синусита в период обострения в трех группах наблюдения (у больных с моносинуситом, с комбинированным поражением двух пазух, а также с геми- и пансинуситом) на характер системных метаболических расстройств. Исследования проводились на 9-10-й день после завершения комплексной терапии, включавшей в себя пункцию и дренирование пораженных придаточных пазух носа, общую и местную антибиотикотерапию, использование гипосенсибилизирующей, дезинтоксикационной и витаминотерапии, а также сосудосуживающих и муколитических препаратов (Люманова С.Р., 2005; Кочергина И.В., 2006; Лиманский С.С., 2006; Рымша М.А., Тимошенко С.В., Чаукина В.А., 2006; Drettner B., 1992).

Оказалось, у больных с изолированным поражением одной придаточной пазухи носа после проведения курса лечения в стационаре и достижения клинической ремиссии не было отмечено нормализации таких показателей, как активность СОД эритроцитов (р0,001), содержание общих SH-групп в сыворотке крови (р0,001) и перекисная резистентность эритроцитов (р0,001).

Следует отметить, что у больных с воспалительным процессом в двух придаточных пазухах носа на 9-10-е сутки после проведенного лечения выявлены более выраженные нарушения метаболического статуса: не произошло нормализации таких показателей, как активность СОД (р0,001) и каталазы эритроцитов (р0,001), содержание общих SH-групп (р0,001) и витамина Е в сыворотке крови (р0,001). Содержание МДА в эритроцитах оставалось высоким (р0,001), не произошло нормализации перекисной резистентности эритроцитов (р0,001).

Результаты проведенных нами далее наблюдений свидетельствуют о том, что в группе больных с геми- и пансинуситом после завершения комплексного лечения в стационаре уровень первичных и конечных продуктов липопероксидации значительно превышал показатели группы контроля, а также таковые показатели после лечения в группах больных с моносинуситом. Чрезмерная интенсификация липопероксидации, наблюдаемая и после комплексной терапии, была связана с недостаточностью ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови. Об этом свидетельствовало отсутствие реактивации СОД (р0,001), каталазы (р0,001), низкий уровень витамина Е в крови (р0,001). Интегративным показателем недостаточности антирадикальной защиты клеток являлась низкая перекисная резистентность эритроцитов (р0,001).

Как указано в предыдущих главах, комплексные клинико-лабораторные исследования позволили установить патогенетическую взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений обострения хронического синусита и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, недостаточностью антиоксидантной системы, показателями синдрома цитолиза и аутоинтоксикации. В связи с этим представлялось целесообразным использование наряду с общепринятыми методами терапии больных хроническим синуситом патогенетически обоснованных способов коррекции вторичных неспецифических метаболических расстройств с использованием в комплексной терапии больных хроническим синуситом антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов.

Вышеуказанное определило целесообразность сравнительной оценки традиционных методов терапии и комплексной терапии хронического синусита с включением антиоксидантов. Подобная сравнительная оценка эффективности терапии с включением антиоксидантов проведена во 2-й группе пациентов, страдающих хроническим синуситом с комбинированным поражением двух пазух носа в динамике наблюдения: на 9-10 дни пребывания в стационаре, т.е. после проведения комплексной терапии, а также в период стойкой ремиссии, спустя 30 дней после выписки из стационара. Указанная группа из 75 человек была разделена на 3 подгруппы: в одной из них проводили традиционную (описанную выше) терапию хронического синусита, во 2-й подгруппе дополнительно в комплексную терапию включали эмоксипин и аевит; в 3-й группе наряду с общепринятыми методами лечения использовали мексидол.

Эмоксипин вводился в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно на протяжении 9-10 дней пребывания в стационаре. Данный препарат обладает антиагрегантным, антигипоксическим действием, снижает проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию, эффективен при состояниях, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов. Совместно с эмоксипином назначался аевит в дозе 600 мг в сутки (Машковский М.Д., 2007).

Мексидол вводился внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 9-10 дней. Как известно, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным действием Мексидол ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран (Машковский М.Д., 2007).

Как оказалось, в группе больных с обострением хронического синусита с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, получавших в составе комплексной терапии эмоксипин и аевит, была отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания: уменьшение длительности периода лихорадки с 6-7 до 4-5 дней, более быстрое купирование болевого синдрома и выраженности локальных проявлений патологии. Средняя продолжительность пребывания в стационаре больных этих групп составила 12,2 ±1,5 дня, т.е. на 2,2 дня меньше, чем у пациентов, получавших общепринятую комплексную терапию.

После завершения комплексной терапии в стационаре отмечалась нормализация активности каталазы эритроцитов (р0,5), уровня витамина Е в сыворотке крови (р0,5) содержания ГПЛ (р0,5) и МДА в эритроцитах (р0,5), перекисной резистентности эритроцитов (р 0,5), уровня МСМ в крови (р 0,1).

Аналогичные исследования были проведены во 2-й подгруппе больных с обострением хронического синусита с поражением двух придаточных пазух носа, где в качестве антиоксиданта и мембранопротектора был использован мексидол.

В данной подгруппе больных также были отмечены уменьшение длительности лихорадки с 6-7 до 4-5 дней, более быстрое купирование местных проявлений синусита в виде локальной болезненности, заложенности носа, гнойного отделяемого из носа. Средняя продолжительность пребывания в стационаре этой подгруппы больных сократилась с 14,4 до 11,6 дня, т.е. на 2,8 дня.

Положительная динамика клинической картины заболевания на фоне применения мексидола коррелировала с более быстрой нормализацией метаболических расстройств, на что указывали нормализация активности СОД эритроцитов (р0,5), уровня витамина Е в сыворотке крови (р0,5), содержания ГПЛ (р0,5) и МДА (р0,5) в эритроцитах, перекисной резистентности эритроцитов (р0,5), уровня МСМ в крови (р0,1) после завершения комплексной терапии в стационаре на 9-10-е дни наблюдения.

Подавление интенсификации процессов липопероксидации на фоне рекомендуемого нами комплекса фармакологических препаратов сочеталось со снижением в сыворотке крови молекул средней массы (р0,1). Последнее убедительно свидетельствовало о снижении степени выраженности интоксикации у больных.

Таким образом, введение в комплекс терапевтических мероприятий у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа эмоксипина и мексидола способствовало нормализации метаболического статуса, снижению аутоинтоксикации.

После выписки из стационара больным с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, получавшим наряду с общепринятой терапией мексидол, было рекомендовано продолжить прием антиоксидантов амбулаторно.

В качестве антиоксиданта назначался мексидол внутрь в дозе 375-500 мг в сутки в сочетании с аевитом на протяжении 30-40 дней. Через месяц после выписки из стационара проводилась оценка состояния пациентов и их метаболического статуса. Следует отметить, что у всех обследованных пациентов была отмечена стойкая ремиссия, отсутствовали жалобы и клинические проявления патологии, отмечалась нормализация изучаемых показателей состояния липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови: уровня ГПЛ (р0,5) и МДА (р0,5) в эритроцитах, перекисной резистентности эритроцитов (р0,5), активности СОД (р0,5) и каталазы (р0,5) эритроцитов, уровня витамина Е в сыворотке крови (р0,5), общих SH-групп крови (р0,5).

Между тем в это же время в группе больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, не получавших антиоксиданты в стационаре и амбулаторно, не возникало полной нормализации метаболического статуса больных: сохранялись недостаточность уровня витамина Е в крови (р0,02), дефицит сульфгидрильных групп крови (р0,05).

Таким образом, результаты комплексного обследования больных позволили не только патогенетически обосновать дополнительные эффективные способы терапии хронического синусита, но и дать качественную и количественную оценку динамики многих интегративных показателей состояния системных метаболических расстройств, синдрома цитолиза, аутоинтоксикации. Динамика изученных показателей позволяет прогнозировать или недостаточную эффективность терапии и прогрессирующий характер патологии, или, наоборот, свидетельствует о высокой эффективности используемых принципов лечения.

Проведенные в данной работе исследования позволили сформулировать алгоритм диагностики критериев развития синдрома системного воспалительного ответа при рецидивирующих формах хронического синусита, а также оценки эффективности терапии заболевания.



ВЫВОДЫ

Хронический синусит остается одной из частых форм патологии, составляя в последние 5-6 лет, по данным клиники ЛОР-болезней г. Саратова, от 10,6% до 15,6% среди оториноларингологических заболеваний. Наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г. Саратове, как и в других регионах России, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания. Среди инфекционных возбудителей при обострении хронического синусита чаще всего в биоценозе отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух удается обнаружить золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, пиогенный стрептококк, пневмококк.

2. К общим закономерностям развития синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита относятся изменения в лейкоцитарной формуле в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, лимфопении, ускорения СОЭ, а также развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикации, диспротеинемии, гипоальбуминемии, увеличение содержания в крови острофазных белков, коррелирующих со степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.

3. Одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита является гиперкоагуляция, усугубляющаяся по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах. В основе гиперкоагуляции лежит активация коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза у больных хроническим синуситом. При осложненном течении хронического гемисинусита и пансинусита (реактивный отек век, периостит орбиты) возникают гипокоагуляционные сдвиги.

4. Ведущим патогенетическим фактором дестабилизации биосистем у больных с различными клиническими формами синусита является активация процессов липопероксидации, прогрессирующая по мере распространения воспаления в околоносовых пазухах, обуславливающая развитие синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.

5. Важная роль в патогенезе интенсификации липопероксидации при различных клинических формах синусита принадлежит недостаточности антирадикальной защиты клеток: подавлению активности ферментного звена антиоксидантной системы - СОД и каталазы эритроцитов, истощению содержания витамина Е в крови, дефициту сульфгидрильных групп структурных и ферментных белков крови, обуславливающих дестабилизацию биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации.

6. Развитие синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита патогенетически обусловлено интенсификацией продукции таких провоспалительных цитокинов, как TNFб и IL-8, снижением уровня IL-1 в крови, коррелирующих со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.

7. Прогностически неблагоприятными проявлениями синдрома системного воспалительного ответа и дальнейшего распространения воспалительного процесса на околоносовые пазухи при хроническом синусите является увеличение содержания в крови МСМ, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации (ГПЛ, МДА), снижение активности СОД и каталазы эритроцитов, уровня общих сульфгидрильных групп и витамина Е в крови, фазные нарушения коагуляционного потенциала крови. Мониторинг указанных интегративных показателей может быть использован в целях оценки эффективности терапии.

8. Использование в комплексной терапии хронических синуситов в качестве дополнительных средств медикаментозной коррекции антиоксидантов, антигипоксантов препятствует чрезмерной длительной интенсификации свободнорадикальной дестабилизации биосистем, аутоинтоксикации, способствует положительной динамике клинической картины заболевания.

Практические рекомендации

1. Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических и ряда функциональных расстройств при хроническом синусите позволило разработать и внедрить в практическое здравоохранение мониторинг диагностических критериев развития синдрома системного воспалительного ответа при различных клинических формах синусита в динамике заболевания.