Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени

Размещено на http://www.allbest.ru/

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Белова Наталия Геннадьевна

Ставрополь 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Гейвандова Наталья Иогановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Павленко Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Ефименко Наталья Викторовна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Астраханская ГМА

Защита состоится «29» ноября 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации (355017, Ставрополь, ул. Мира 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «____» ______________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д 208.098.01

доктор медицинских наук, профессор А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) как одно из важных проявлений метаболического синдрома в настоящее время широко распространена в развитых странах. Частота выявления неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7-9% в западных странах. Последние исследования свидетельствуют, что НАЖБП становится актуальной медицинской проблемой не только для европейских стран и США, но и для развивающихся стран Азии и Океании (Onishi S., et al., 2006; Parekh S. et al., 2007). Поражение печени при этом заболевании проходит ряд стадий - от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Наличие неалкогольного стеатогепатита с увеличением активности цитолитических ферментов ассоциируется с возникновением фиброза и клинически значимым риском развития конечных стадий печеночной недостаточности (Ekstedt М. et al., 2007). Учитывая возможность прогрессирования до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит в настоящее время рассматривают в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии.

Патогенетические факторы, вызывающие эволюцию стеатоза до стадии стеатогепатита, до конца не изучены. Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени отводится инсулинорезистентности, способствующей липолизу висцерального жира, высвобождению свободных жирных кислот и повышению их окисления печенью, что, в свою очередь, ведет к активации глюконеогенеза и жировой инфильтрации гепатоцитов (Зилов А.В., 2005). Центральную роль в механизмах развития стеатогепатита играет индукция оксидативного стресса. Наличие в печени повышенного количества окисляемого жира запускает каскад перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Буеверов А.О., 2006). В результате ПОЛ вырабатывается большое количество свободных радикалов, которые индуцируют повышенный синтез провоспалительных цитокинов - важных медиаторов воспаления. Гиперпродукция цитокинов способна приводить к возникновению воспалительных изменений в печени. Доказано, что жировая ткань и, особенно, висцеральный жир способны продуцировать большое количество медиаторов, адипокинов и цитокинов (Маммаев С.Н. и др., 2007; Diehl A.M. et al., 2005). В то же время многие моменты механизмов воспаления при неалкогольном стеатогепатите остаются недостаточно изученными. В литературе недостаточно данных о взаимосвязи уровней сывороточных цитокинов и степени выраженности стеатоза и фиброза печени. Недостаточно изучена ассоциация процессов ПОЛ с уровнем продукции цитокинов при различных формах неалкогольной жировой болезни печени. Изучение этих зависимостей поможет уточнить и дополнить диагностические критерии активности воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени, а также выработать неинвазивные диагностические критерии, позволяющие диагностировать выраженность печеночного стеатоза и степень фиброза печени.

Цель исследования: Определить клинико-диагностическое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови больных с неалкогольной болезнью печени и определить клиническое значение уровня сывороточных цитокинов.

2. Определить сывороточное содержание малонового диальдигида и общую атиоксидантную способность сыворотки крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

3. Выявить при неалкогольной болезни печени взаимосвязь между изучаемыми показателями, с одной стороны, и биохимической активностью, липидным профилем и показателями инсулинорезистентности, с другой

4. Определить зависимость содержания в крови ФНО-б, ИЛ-6, ИЛ-10 и МДА от степени выраженности печеночного стеатоза, индекса гистологической активности и уровня фиброза при неалкогольной жировой болезни печени.

5. Оценить эффективность и безопасность комплексной терапии больных с неалкогольной жировой болезнью печени.

6. Изучить возможность медикаментозного воздействия на изучаемые показатели воспаления в динамике терапии больных неалкогольной жировой болезнью печени. неалкогольный жировой болезнь печень

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале комплексно изучено содержание в крови больных неалкогольной жировой болезнью печени ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10. Доказано повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов ФНО-б и ИЛ-6 с параллельным увеличение концентрации в крови противовоспалительного ИЛ-10. Продемонстрирована прямая зависимость между содержанием в крови больных с неалкогольной жировой болезнью печени ФНО-б и ИЛ-10 от активности цитолитических ферментов. Доказана прямая взаимосвязь между сывороточными уровнями цитокинов ФНО-б и ИЛ-10 и показателями инсулинорезистентности. Показана прямая корреляционной зависимость между содержанием в крови ИЛ-10 и показателями липидограммы - общим холестерином и триглицеридами. Впервые продемонстрировано, что у больных с НАЖБП при печеночном стеатозе 2 и 3 степеней сывороточные уровни ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10 у выше, чем у пациентов с 1 степенью стеатоза, а также установлена прямая корреляционной зависимость изученных цитокинов с индексом гистологической активности. Показано, что при НАЖБП повышенное содержание в крови МДА находится в прямой зависимости от активности АлАТ, показателей НОМА-индекса и индекса гистологической активности. Впервые обнаружено, что на фоне усиление интенсивности процессов ПОЛ при НАЖБП общая антиоксидантная способность сыворотки крови не изменяется. Доказано наличие прямой корреляционной зависимости между сывороточным содержанием ФНО-б и ИЛ-10, ФНО-б и МДА. Впервые показано, что комплексное лечение комбинацией метформином, аторвастатином и фосфогливом приводит к нормализации активности цитолитических ферментов, уровней в крови провоспалительных цитокинов и МДА.

Практическая значимость работы. Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом. Комплексное изучение показателей про- и противовоспалительных цитокинов, МДА и общей оксидантной способности сыворотки крови представляет возможность расширить имеющиеся научные представления о патогенетических механизмах формирования неалкогольного стеатогепатита. Установленные зависимости между измененными при НАЖБП показателями цитокинов, МДА и активностью ферментов цитолиза, показателями инсулинорезистентности позволяет использовать изученные показатели воспаления в качестве дополнительных критериев активности неалкогольного стеатогепатита. Исследованные взаимосвязи между уровнями в периферической крови ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10 и показателями индекса гистологической активности и выраженности печеночного стеатоза делает возможным использование значений сывороточных цитокинов и МДА в качестве неинвазивных маркеров стеатоза и активности воспаления в печени у больных с НАЖБП. Продемонстрированная возможность снижения провоспалительных цитокинов и МДА в динамике терапии обосновывает целесообразность комплексного патогенетического лечения НАЖБП.

Основные положения, выносимые на защиту:

- повышение в крови больных НАЖБП содержания ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10, зависящее от биохимической и гистологической активности;

- зависимость содержания в крови ФНО-б и ИЛ-10 от выраженности инсулинорезистентности при НАЖБП;

- выраженность стеатоза в ткани печени ассоциировано с повышением сывороточных уровней ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10;

- усиление интенсивности процессов ПОЛ у больных НАЖБП, зависящее от показателей активности и инсулинорезистентности, на фоне неизмененных значений общей антиоксидантной способности сыворотки крови;

- возможность комплексной патогенетической терапии пациентов с НАЖБП приводить к снижению активности стеатогепатита, а также безопасность такого лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены и используются в практической работе гастроэнтерологического и эндокринологического отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», гастроэнтерологического отделения МУЗ «2-я Городская клиническая больница», эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 3», учебном процессе кафедры внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, кафедры внутренних болезней № 2 с курсом эндокринологии, кафедры эндокринологии института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Публикация и апробация работы. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертационной работы доложены на XIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007 г.), XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009 г.), 2-м конгрессе врачей ЮФО с международным участием «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии» (Ростов-на-Дону, 2009 г.), XVII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2009 г.), совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры эндокринологии института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия».

Личный вклад автора в исследование. Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических, специальных лабораторных исследований и динамического наблюдения в течение исследования. Автор освоила методы статистической обработки, провела анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, содержит 21 таблицу, 21 рисунок, состоит из введения, обзора литературы, глав клинической характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 212 источников литературы, из которых 36 отечественных и 176 иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Номер государственной регистрации 01200850594.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 100 больных (50 мужчин и 50 женщин в возрасте от 17 лет до 71 года) с неалкогольной жировой болезнью печени, проходившими обследование и лечение в гастроэнтерологическом и эндокринологическом отделениях ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», а также обследующихся и получающих лечение амбулаторно в гепатологическом центре при гастроэнтерологическом отделении ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Критериями исключения являлось употребление алкоголя в токсических дозах, а также наличие каких-либо маркеров гепатотропных вирусов.

Пациенты в 47% случаев предъявляли жалобы астенического плана, дискомфорт в правом подреберье отмечали 86% больных, жалобы диспепсического характера - 49% пациентов, метеоризм - 39%, треть пациентов беспокоили запоры, у 10 человек наблюдалось чередование поносов и запоров. Проявления геморрагического синдрома отмечалось у 5% больных (пациенты с признаками цирроза печени). Для наших пациентов было характерно наличие избыточной массы тела (ИМТ) - среднее значение ИМТ составило 32,45±4,05. У женщин показатель объема талии (ОТ) был достоверно ниже, чем у мужчин, а показатели объема бедер (ОБ) не различались в зависимости от пола. Увеличение размеров печени определялось у 91% пациентов. Кроме того, при УЗИ выявлялась картина выраженного усиления эхогенности печени («яркая печень»), что можно было трактовать как признак стеатоза. Спленомегалия, определяемая пальпаторно и по данным УЗИ, была только у 13 пациентов.

Средние значения аминотрансфераз превышали нормальные показатели. При этом у 38 пациентов отмечались практически нормальные показатели АлАТ (до 1,5 норм) - у этих больных заболевание определялось как стеатоз печени. У остальных 62 пациентов можно было диагностировать неалкогольный стеатогепатит: у 51 больного имелось увеличение АлАТ от 1,5 до 3 норм, у 11 пациентов подъем этого фермента превышал 3 нормы. Активность ГГТ также превышала нормальные значения, у 27 больных активность фермента была выше 3-х норм. Только у 15 больных наблюдалась гипербилирубинемия, но уровень ее не превышал 1,5 нормы. Активность ЩФ у 11 чел. была повышена, однако средние значения по всей группе больных НАЖБП оказались в пределах нормы. Снижения общего белка и уровня сывороточного альбумина наблюдалось только у 5 пациентов с признаками формирования цирроза печени, но без признаков декомпенсации (отечно-асцитического синдрома). Для наших пациентов с НАЖБП была характерна дислипидемия в виде повышения уровней общего Хс, ХСЛПНП, ХСЛПОНП, триглицеридов, а также относительно низкий уровень ХСЛПВП.

Средние значения гликемии натощак у обследованных нами пациентов были повышены (7,34±1,42мммоль/л), при этом отмечались высокие показатели инсулина и С-пептида. Средние значения показателей НОМА-индекса превышали норму более чем в 2 раза (5,74±0,89), подтверждая наличие инсулинорезистентности. У 40 пациентов был диагностирован СД 2 типа, в 17 случаях - нарушение толерантности к глюкозе. Из других составляющих метаболического синдрома у наших пациентов имела место артериальная гипертензия, которая наблюдалось в 35 случаях (35%).

29 больным была выполнена пункционная биопсия печени, по данным которой преобладал стеатоз 1степени - 62%, стеатоз 3 степени наблюдался только у 3 чел. (24%). Фиброз 1 и 2 степеней преобладал -26 пациентов, только у 3 человек наблюдалась 3 степень фиброза. Средние значение ИГА ИГА по Knodell не были значительно высокими - 6,73±1,25 баллов.

40 больных с НАЖБП были обследованы в динамике терапии.

Из них 20 больных в течение 6 месяцев получили комплексную терапию, включающую инсулиновый сенситайзер метформин (сиофор или глюкофаж) в дозе до 2 г/сут, аторвастатин «Липтонорм» в дозе 10 мг/сут и гепатопротектор «Фосфоглив» (комплекс эссенциальных фосфолипидов и натриевой соли глицирризиновой кислоты из корня солодки). Фосфоглив назначался 2 раза в неделю в дозе 5 г внутривенно, а в остальные 5 дней препарат применялся перорально по 2 капсулы 3 раза в день.

20 пациентов обследовались на фоне монотерапии тиоктацидом - препаратом б-липоевой кислоты. Тиоктацид назначали в течение месяца: 600 мг/сут внутривенно 10 дней, а затем та же доза назначалась перорально. Целью лечения в этой группе пациентов было изучение гипотетической возможности снизить уровень интенсивности ПОЛ, как одного из важнейших механизмов прогрессирования стеатогепатита.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц (возраст 42,6±10,8 лет), имеющие ИМТ < 25, не злоупотребляющие алкоголем.

Полное клиническое и специальное обследование осуществляли в первые дни пребывания больных в стационаре до назначения лечения. Помимо стандартных физикальных методов исследования применяли измерение антропометрических параметров (рост, масса тела, ОТ, ОБ) с последующим определения ИМТ. Из биохимических показателей определяли: билирубин, АсАТ, АлАТ, ГГТ, ЩФ, общий белок и альбумин протромбиновый индекс, липидный профиль, креатинин и мочевина. Для изучения углеводного обмена исследовали глюкозу, уровень инсулина и С-пептида. Наличие ИР устанавливали по индексу НОМА-IR. При значении НОМА-IR более 2,5 - диагностировали наличие инсулинорезистентности (EGIR, 2002).

Всем больным определялись маркеры HBV- и HCV-инфекции, наличие каких-либо маркеров служило критерием исключения из исследования.

Всем больным проводилось УЗ-исследование органов брюшной полости. 29 пациентам была выполнена пункционная биопсия печени: степень стеатоза и стадию процесса оценивались по Brunt E.M., гистологическую активность дополнительно оценивали по Knodell.

Для выполнения поставленных задач применялись специальные методы исследования. Содержание в крови цитокинов (ФНО-б, ИЛ-6, ИЛ-10) изучалось методом ИФА с помощью коммерческих тест-систем («Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Малоновый диальдегид в крови определялся с помощью реакции с тиобарбитуровой кислотой. Общую антиоксидантную способность сыворотки крови изучали микропланшетным колориметрическим методом с помощью стандартных тест наборов T.A.C., «Labor Diagnostika Nord GmbH & Co. KG» (Германия).

Для изучения нормальности распределения полученных данных применялись критерии Колмогорова и Смирнова. Применялись параметры описательной статистики для всех обследованных групп по всем изученным показателям воспаления. При сравнительном анализе параметров групп с нормальным распределением использовали вычисление критерия Стьюдента. Для групп с ненормальным распределением использовались критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился с вычислением критерия Спирмэна. Полученные результаты были статистически обработаны с помощью компьютерных программ «Microsoft Excel», «Biostat», «STATISTICA 6,0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Содержание цитокинов в крови было изучено у 52 пациентов с НАЖБП. Возраст больных колебался от 17 до 68 лет, средний возраст составил 48,71±10,76 лет. Женщин было 23, мужчин 29.

При НАЖБП были обнаружены повышенные уровни ФНО-б в крови (табл.1). Факт повышения ФНО-б при развитии жирового гепатоза и, особенно, стеатогепатита подтверждался и другими исследователями (Маммаев С.Н. и др., 2007; Jarrar M.H. et al., 2008).

Таблица 1

Содержание ФНО-б в сыворотке крови больных неалкогольной жировой болезнью печени (параметры описательной статистики)

* - достоверность различий показателей между пациентами с НАЖБП и здоровыми, р = 0,000 (критерий Манна-Уитни)

Показатели цитокина не зависели от возраста и пола пациентов, от показателей липидного профиля и уровня гликемии. В то же время, содержание ФНО-б находилось в прямой зависимости от уровня тощакового инсулина (r_s =0,495, p<0,001). Есть мнение, что при НАСГ именно ФНО-б, активируя внутриклеточные сигнальные молекулы, формирует резистентность гепатоцитов к действию инсулина (Hirosumi J., et al., 2008).

Была обнаружена положительная корреляция между показателями ФНО-б и АлАТ (r_s =0,328; р=0,0173), ФНО-б и ГГТ (r_s =0,284; р=0,041), что свидетельствует о роли этого цитокина в развитии цитолитического синдрома, отражающим активность стеатогепатита. Об этом свидетельствует и наличие связи между сывороточным уровнем ФНО-б и ИГА: r_s =0,411; р=0,032.

У больных с выраженным стеатозом (2 и 3 степенью) содержание в крови ФНО-б было выше, чем при минимальной выраженности печеночного стеатоза (рис.1). При этом нам не удалось выявить никакой зависимости между содержанием ФНО-б в крови и степенью фиброза.

Рис. 1 Содержание ФНО-б в крови больных со стеатозом печени 1 степень (n=18) и стеатозом 2 и 3 степени (n=11)

У больных НАЖБП оказался повышенным сывороточный уровень ИЛ-6 в сравнении с группой контроля: 14,47 (10,52; 19,75) пг/мл и 2,95 (1,7; 3,3) пг/мл; р = 0,000. Содержание ИЛ-6 в крови мужчин и женщин было практически одинаковым, а также не было обнаружено статистических различий в зависимости от возраста пациентов. Не было отмечено зависимости между уровнями сывороточных аминотрансфераз и ГГТ с одной стороны, и ИЛ-6, с другой. В то же время, у 8 выделенных нами в отдельную группу пациентов с уровнем АлАТ и АсАТ более 3 норм оказались наиболее высокие значения ИЛ-6: 19,81 (19,19; 23,8) пг/мл. Оказалось, что имеется положительная корреляция между ИГА по Knodell и содержанием в крови ИЛ-6 - r_s = 0,358; р=0,041, при этом не было зависимости между ИЛ-6 и уровнем фиброза. Надо отметить, что между ФНО-б и ИГА подобная зависимость была выражена сильнее.

Мы не выявили никаких связей между уровнем гликемии и ИЛ-6, а также между ИЛ-6 и уровнем инсулина (в отличии от ФНО-б) - r_s =0,215; р=0,125, а также между ИЛ-6 и показателем инсулинорезистентности НОМА-индексом - r_s =0,123; р=0,383.

У пациентов с очень высокими уровнями сывороточных ТГ (> 4 г/л) содержание в крови ИЛ-6 было достоверно выше (р=0,026), чем у пациентов с нормальным уровнем ТГ (< 2 г/л). Учитывая этот факт, мы предположили, что сывороточная концентрация ИЛ-6 может зависеть и от степени жировой дистрофии печени. У 18 больных с 1степенью стеатоза содержание ИЛ-6 - 14,05 (10,4; 16,92) пг/мл было ниже, чем у 11 больных со стеатозом 2 и 3 степени - 39,63 (18,23; 73,02); р = 0,007.

Помимо провоспалительных цитокинов у обследованных нами больных НАЖБП сывороточное содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10 - 16,44 (7,22; 38,14) пг/мл было повышено в сравнении с его показателем в группе контроля - 7,47 (6,19; 14,83) пг/мл, р = 0,019. Увеличение в крови ИЛ-10 не зависело от возраста и пола пациентов. Сывороточная концентрация ИЛ-10 находилась в прямой зависимости от активности АлАТ (r_s =0,299, р=0,032) и ГГТ (0,324, р=0,018), показателем НОМА-индекса (r_s =0,305, р=0,027). Продукция ИЛ-10 находилась в прямой зависимости с выраженностью нарушения метаболизма липидов: холестерином (r =0,284, р=0,041) и триглицеридами (r =0,382, р=0,005). Морфологические изменения в печени также находились в прямой зависимости от содержания ИЛ-10. Выявлена прямая корреляция между ИГА и ИЛ-10 - r =0,392, р=0,039. У больных со стеатозом 1 степени содержание ИЛ-10 было ниже, чем при стеатозе 2 и 3 степеней (р = 0,023). Однако, также как и для других цитокинов, не было обнаружено связи между ИЛ-10 и степенью фиброза печени. Была обнаружена положительная корреляционная связь между уровнями ФНО-б и ИЛ-10 (r_s =0,39, 0,004), что демонстрировало сопряженность процессов воспаления и антивоспалительных механизмов.

Содержание МДА в крови было изучено у 88 больных НАЖБП (38 женщин и 50 мужчин) в возрасте от 17 до 68 лет. Полученные данные имели нормальное распределение и для их оценки использовали методы параметрической статистики (табл. 2).

Таблица 2

Содержание МДА в сыворотке крови больных неалкогольной жировой болезнью печени ()

* - р < 0,001 (критерий Стьюдента)

Средние значения МДА в группе больных превысили аналогичный показатель лиц контрольной группы в 3,3 раза. Полученные данные отражают активизацию процессов образования свободных радикалов и ПОЛ. Была выявлена слабая положительная корреляция между сывороточным уровнем МДА и активностью АлАТ (r= 0,278, p= 0,008) и между МДА и ИГА (r= 0339, p= 0,032). Факт наличия взаимосвязи МДА с показателями активности гепатита свидетельствовал об индуцирующей роли продуктов ПОЛ в эволюции стеатоза в стеатогепатит. Было также обнаружено наличие положительной корреляции слабой силы между содержанием в крови МДА и значениями НОМА-индекса (r= 0,232, p= 0,035), демонстрирующую важную роль ИР в патогенезе стеатогепатита. Однако не было выявлено никаких связей между МДА и уровнем триглицеридов, общим холестерином и другими показателями липидов, а также степенью выраженности печеночного стеатоза.

Проведенный корреляционный анализ между показателями МДА и уровнями сывороточных цитокинов позволил выявить положительную зависимость между МДА и ФНО-б (но не ИЛ-6 и ИЛ-10). Это подтверждает важную роль высоких уровней именно ФНО-б, как одного из триггеров в запуске механизмов, способствующих развитию воспалительного процесса в «ожиревшей» ткани печени и прогрессированию патологического процесса.

Таблица 3

Корреляционная зависимость между показателями МДА и цитокинов

Состояние общей антиоксидантной способности сыворотки крови было изучено у 28 пациентов с НАЖБП (женщин было 15, мужчин - 13). Оказалось, что состояние ОАС сыворотки крови у пациентов не отличалось от соответствующего показателя здоровых: соответственно 1,459 ± 0,153 и 1,447 ± 0,055 ммоль/л, р = 0,957. Таким образом, мы видим, что усиление уровня процессов ПОЛ при НАЖБП не сопровождалось изменениями в системе антиоксидантной защиты. Проведенный анализ зависимости уровня ОАС от активности аминотрансфераз, показателями липидограммы, уровней глюкозы и инсулина не выявил так же никаких зависимостей. Кроме того, мы не обнаружили взаимосвязи между уровнями ОАС и инсулинорезистентностью.

После проведенной терапии все больные отмечали уменьшение астенического синдрома, уменьшение диспепсических явлений, тяжести в правом подреберье. Ни в одном случае мы не обнаружили повышения активности аминотрансфераз на фоне приема статинов и метформина.

Рис. 2 Динамика содержания цитокинов в крови больных НАЖБП после 6 месяцев комплексной терапии

После 6 месяцев комплексной терапии было отмечено уменьшение (нормализация) уровней АлАТ и АсАТ, а также снижение активности ГГТ. Не удалось достичь достоверного снижения показателей холестерина и ТГ, хотя была отмечена явная тенденция к их снижению. В результате комплексной терапии параллельно со снижением выраженности цитолиза наблюдалось уменьшение содержания в крови провоспалительных цитокинов - ФНО- и ИЛ-6, что, отражало уменьшение активности стеатогепатита (рис.2). Тем не менее, достигнутые в итоге терапии уровни провоспалительных цитокинов все же не достигали нормальных значений, что свидетельствовало о сохраняющемся определенном уровне воспалительного процесса в печени. При этом не удалось достигнуть снижения содержания в сыворотке крови противовоспалительного цитокина ИЛ-10, хотя отмечалась тенденция к его снижению. Уровень МДА в крови больных НАЖБП после проведенного лечения снижался, не достигая нормальных значений, демонстрируя сохранение повышенного уровня процессов ПОЛ.

Влияние возможности медикаментозного влияния на состояние перекисного окисления липидов было изучено у 20 больных НАЖБП в возрасте от 39 до 62 лет (10 женщин и 10мужчин). После месячного курса терапии тиоктацидом содержание МДА в крови пациентов с НАСГ отмечалось снижение (но не нормализация) активности сывороточной АлАТ до 47,41±6,03 Ед/л, при этом средние значения активности АсАТ 41,32±8,95 Ед/л. Параллельно снижению активности цитолитиза содержание в крови МДА снизилось и составило 0,82±0,14 нмоль/л (р=0,002 по сравнению с уровнем исследуемого альдегида до начала терапии). Очевидно, что уровень МДА, а следовательно и активность ПОЛ, при применении препарата -липоевой кислоты в виде монотерапии не способно нормализовать интенсивность процессов перекисного окисления липидов в печени, хотя было зарегистрировано достоверное снижение уровня МДА в крови.

ВЫВОДЫ

1. При неалкогольной жировой болезни печени установлено смещение баланса в сторону преобладания провоспалительных и оксидантных влияний, что характеризуется повышением сывороточного содержания ФНО-б, ИЛ-6, ИЛ-10 и малонового диальдегида на фоне нормальной общей антиоксидантной способности сыворотки.

2. Показатели цитокинового профиля и перекисного окисления липидов взаимосвязаны с биохимической и гистологической активностью воспалительного процесса в печени.

3. Сывороточные уровни ФНО-б, ИЛ-10, малонового диальдегида у больных неалкогольной жировой болезнью печени сопряжены с инсулинорезистентностью (показателями инсулина и НОМА-индекса), показатели ИЛ-10 и ИЛ-6 в крови ассоциируются с нарушениями липидного обмена.

4. Умеренный и выраженный стеатоз печени сопровождается сравнительным увеличением сывороточной концентрации ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-10.

5. Комплексное лечение комбинацией инсулинового сенситайзера метформина, статинов и гепатопротектора фосфоглива способствует снижению сывороточных уровней ФНО-, ИЛ-6 и малонового диальдегида и, как следствие, формированию клинико-биохимической ремиссии неалкогольной жировой болезни печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

· В план обследования больных неалкогольной жировой болезнью печени должно включаться определение в крови цитокинов ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-10, которые являются дополнительными неинвазивными маркерами состояния воспалительных процессов и уровня стеатоза в печени.

· Для снижения активности воспаления, интенсивности перекисного окисления липидов и уровней провоспалительных цитокинов у больных неалкогольной жировой болезнью печени необходимо использовать в комплексе препараты инсулиновых сенситайзеров, средства, корректирующие обмен липидов, и гепатопротекторы. Применение вышеуказанных препаратов безопасно, длительность лечения должна быть не менее 6 месяцев.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гейвандова Н.И. Сывороточные цитокины у больных неалкогольной жировой болезнью печени и их взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений. Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2011. №1(14). С-9-12.

2. Влияние инсулиновых сенситайзеров на некоторые показатели воспаления при неалкогольной жировой болезни печени. Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2011. №3(14). С. 106-107.

3. Состояние общей антиоксидантной способности сыворотки крови у больных с хроническими заболеваниями печени. Н.И. Гейвандова, А.В. Ягода, Д.А. Гудзовская, Н.Г. Белова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №30, Материалы тринадцатой Росс. Гастроэнтерологической недели. 2007, том 17, №5. с. 75.

4. Опыт применения препарата «Фосфоглив» в комплексной терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В.Фалеева, Г.А. Александрович, А.В. Ягода //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы четырнадцатой Росс. Конференции «Гепатология сегодня» 2009г., Приложение №33- Т.ХIХ, №1. с. 63.

5. Гейвандова Н.И. Клинико - патогенетическое значение сывороточных цитокинов у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович, А.В. Ягода. Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально - значимых заболеваний в гастроэнтерологии: второй конгресс врачей ЮФО с международным участием. Сборник научн. статей Ростов на Дону. Издательство ЮНЦ РАН 2009. с. 13-15.

6. Белова Н.Г.- Содержание малонового диальдигида в крови больных неалкогольной жировой болезнью печени - Н.Г. Белова, Н.И. Гейвандова Г.А. Александрович - Сб. Сб. «XVII Итоговая научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием» 2009 г. С. 264 -265.

7. Состояние перекисного окисления липидов и возможности его формакологической коррекции при неалкогольной болезни печени. Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович, А.В. Ягода// Гастроэнтерология Юга России Ежегодное научно - практическое издание)Изд. АПСН СКНЦ ВШ ЮФУ. Ростов на Дону, 2009. С. 33 - 35.

8. Клинико - патогенетические параллели при неалкогольной жировой болезни печени, принципы современной терапии - Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, А.В. Ягода // Материалы съезда терапевтов Юга России «Врач ХХI века; сегодня и завтра» Ростов на Дону.2009. с. 36.

9. Клинико - патогенетическое значение некоторых показателей воспаления и возможности их фармакологической коррекции у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович, А.В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2009 год. №2(14). С. 25-30.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АлАТ - аланиновая аминотрансфераза

АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза

АФК - активные формы кислорода

ГГТ - -глутамилтрансфераза

ИГА - индекс гистологической активности

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

МДА - малоновый диальдегид

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

ОАС - общая антиоксидантная способность

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-б - фактор некроза опухоли-б

ХсЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХсЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ХсЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ЩФ - щелочная фосфатаза

Размещено на Allbest.ru