22

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Нарушения гемодинамики при респираторном дистресс-синдроме новорожденных

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

14.00.09 - педиатрия

кандидата медицинских наук

Хижняк Дмитрий Григорьевич

Саратов, 2006

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Жданов Герман Георгиевич

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Садчиков Дмитрий Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна

Ведущая организация: ГУ Московский областной научно-исследовательский институт им. М. Ф. Владимирского (МОНИКИ).

Защита состоится «___» __________ 2006 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «___» __________ 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Маслякова Г.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Несмотря на достижения неонатологии в последние годы, существует целый ряд нерешенных проблем в тактике терапии новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Об этом свидетельствует тот факт, что одной из наиболее частых причин смерти в настоящее время является именно эта патология и ее последствия, составляя в структуре неонатальных смертей до 30 % (Шабалов Н.П., 2004). Вместе с тем, в результате осложнений заболевания, включающих легочную, почечную, желудочно-кишечную дисфункцию, патологию центральной нервной системы, выживаемость больных с РДСН сопровождается увеличением частоты их инвалидизации и ухудшением качества жизни (Greenough A. et al., 2002; Wilson-Costello D., 2005).

Учитывая имеющиеся данные о связи низкого АД с последующей патологией других органов и систем (Dammann O. et al., 2002; Low J. et al., 1993), одним из направлений лечения больных с РДСН становится коррекция нарушений гемодинамики (Greenough A. et al., 1993).

Тем не менее, в настоящее время отсутствует общепринятый подход к лечению системной гипотензии (Greenough A. et al., 1993; Hunt R., 2002). Разногласия в этом вопросе обусловлены рядом причин. Во-первых, не установлены лимитирующие границы показателей АД, за пределами которых происходит поражение органов (Lee J. et al., 1999; Nuntnarumit P. et al., 1999). Неоднозначна взаимосвязь низкого АД с тканевой перфузией (Milligan D., 1980; Kluckow M. et al., 1996). Наконец, подходы к лечению артериальной гипотензии нередко основываются на личных предпочтениях врачей и не учитывают адаптационные процессы системы кровообращения при рождении ребенка, поскольку эта проблема до сих пор детально не исследована (Watkins A. al., 1989; Nuntnarumit P. et al., 1999).

С целью сохранения адекватной перфузии головного мозга, сердца, почек и желудочно-кишечного тракта (Miall-Allen V. et al., 1987; Miall-Allen V. et al., 1989; Bachmann S. et al., 1994) путем коррекции артериальной гипотензии применяется множество терапевтических стратегий, включающих инфузию альбумина, растворов глюкозы и дофамина (Gill A. et al., 1993; So K. et al., 1997). Однако окончательных данных об эффективности применяемых антигипотензивных препаратов на исход заболевания до настоящего времени нет, что свидетельствует о невозможности их рутинного применения. В то же время имеются исследования, в которых рассматриваемые методы коррекции артериальной гипотензии расцениваются не только как неудовлетворительные, но и как опасные в связи с возможным причинением вреда пациенту (Tyszczuk L. et al., 1998). При этом сведений о комплексной оценке эффективности методов коррекции гемодинамических нарушений при РДСН в современной литературе недостаточно.

Активно исследуемая в последние годы биорегуляторная система «L-аргинин-оксид азота» представляется очень значимой в аспекте изучения патогенеза РДСН, учитывая ее тесную связь с адаптационными процессами системы кровообращения при рождении ребенка (Cabrera C. et al., 1995; Endo A. et al., 1996).

Лечебное применение ингаляционной окиси азота как селективного дилятатора сосудов малого круга стало важным направлением интенсивной терапии легочной гипертензии при РДСН (Nakaki T., 1994). Однако, наряду с сообщениями об эффективности этого метода лечения, в настоящее время опубликованы данные об отсутствии улучшения газообмена или даже нарастании артериальной гипоксемии у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (Field D., et al., 2005). Предполагаемый механизм этого явления в виде нарушения вентиляторно-перфузионных отношений и центральной гемодинамики требует дополнительных исследований, контролирующих эндогенную продукцию оксида азота при РДСН.

Таким образом, у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом по-прежнему актуальны проблема анализа нарушений гемодинамики, разработка методов диагностики, позволяющих патогенетически обоснованно подойти к терапии артериальной гипотензии, предотвращения развития осложнений заболевания.

Все изложенное определило необходимость настоящего исследования и позволило сформулировать его цель и задачи.

Цель исследования. Оптимизировать подход к лечению респираторного дистресс-синдрома новорожденных путем коррекции гемодинамики на основе комплексного изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы, кислородотранспортной функции крови с учетом состояния системы «L-аргинин - оксид азота».

Задачи исследования%

Содержание работы

Материалы и методы исследований. Под нашим наблюдением находились 168 новорожденных детей: мальчиков - 105 (62,5 %); девочек - 63 (37,5 %), в возрасте до пятых суток жизни. Средняя масса тела при рождении составляла 1792±31 г, срок гестации - 30,8 ±1,1 нед., оценка по шкале Апгар - 3,4±0,05 на первой и 5,2±0,07 - на пятой минутах. Критерии включения пациентов в исследование: диагноз РДСН; наличие клинико-инструментальных индикаторов нарушения гемодинамики - артериальная гипотензия, время наполнения капилляров более трех секунд, снижение сердечного выброса (Doppler); срок начала инфузионной терапии после рождения - до 72 часов; тип используемой инфузионной среды - растворы глюкозы, альбумин, дофамин. Критерии исключения: нарушение гемодинамики вследствие предполагаемой острой кровопотери, врожденный порок сердца, гормональная терапия.

При поступлении в отделение интенсивной терапии состояние большинства детей оценивалось как очень тяжелое в связи с выраженной дыхательной недостаточностью, проявляющейся цианозом, одышкой с активным участием вспомогательной мускулатуры, втяжениями уступчивых мест грудной клетки. Дыхательные расстройства сопровождались нарушениями гемодинамики. Отмечалась глухость сердечных тонов; тахикардия достигала 140-170 ударов в минуту; пульс на периферических артериях отсутствовал или был слабого наполнения и напряжения.

Исходные показатели газообмена и гемодинамики, характеризующие тяжесть состояния, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исходные показатели функции дыхания и гемодинамики (M±m)

Все обследованные дети были распределены на три группы в зависимости от степени тяжести заболевания: I группа - 42 новорожденных с легким течением заболевания, II - 51 со среднетяжелым, III - 75 с тяжелым течением респираторного дистресс-синдрома - и на три подгруппы в зависимости от терапевтической стратегии: первая - новорожденные, получающие инфузию с дофамином в дозе от 2 до 10 мкг/кг/мин; вторая - новорожденные, получающие инфузию с альбумином 5 % в дозе 10-15 мл/кг; третья подгруппа - новорожденные, получающие растворы глюкозы по схеме с нагрузочной дозой 20 мл/кг/ч. Определение стартового объема инфузии проводилось с учетом физиологических потребностей, водно-электролитных и биохимических нарушений.

Исследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы, газообмена и кислородотранспортной функции крови проводились в течение первых суток после поступления ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии. Результаты, полученные до начала коррекции артериальной гипотензии, принимались за исходные (1-й этап). Затем исследования повторялись на фоне антигипотензивной терапии (2-й этап).

Исследование системы «L-аргинин-оксид азота» проводилось в течение первых суток после поступления ребенка в отделение интенсивной терапии путем определения стабильных продуктов окисления оксида азота (NO_x) - нитратов и нитритов в смешанной венозной крови методом спектрофотометрии на аппарате «Спектрофотометр ЛОМО» (Россия) (Duke T., 1997). Определение аргинина в крови проводилось методом тонкослойной хроматографии на аппарате «УСП 1» (Россия). Кроме того, показатели NO_x и аргинин были определены у 30 недоношенных новорожденных детей, родившихся в ММУ «Перинатальный центр» г. Энгельса, которые составили группу сравнения.

Газовый состав и кислотно-основное состояние артериальной (из лучевой артерии) или артериализированной капиллярной крови определяли на аппаратах CIBA CORNING 238 pH/Blood и CIBA CORNING 288 Blood Gas System «Bayer» (Германия). Также в процессе терапии постоянно мониторировался показатель SaO₂ с помощью транскутанного газоопределителя MicroGas 7650-500 «Linde» (Швейцария).

Величины показателей транспорта кислорода рассчитывались по общепринятым формулам (Komatsu T. et al., 1987).

Электрокардиограмму регистрировали в трех стандартных, усиленных отведениях на электрокардиографе ЭК1Т-04 «АКСИОН». Наряду с этим, у всех больных проводилось постоянное мониторирование ЭКГ и ЧСС аппаратами Agilent Medes (Германия), Dash 2000 «GE Medical Systems» (США).

Ультразвуковое исследование сердца выполняли на ультразвуковых сканерах «SONOLINE G50», фирмы «SIEMENS» (США) и «APOGEE CX» «MEDATA» (США). Применяли дуплексные электронные датчики-7.5/5.5 МГц.

ОПСС рассчитывали по формуле Франка-Пуазейля.

Артериальное давление у больных непрерывно мониторировалось с помощью многофункциональных мониторов Agilent Medes (Германия), Dash 2000 «GE Medical Systems» (США) с цифровой индикацией на дисплее систолического, диастолического и среднего АД.

Математическая обработка фактического материала у всех участников исследования и по группам выполнена на ПЭВМ Pentium II с применением пакета программ «STATISTICA 6.0.» (Юнкеров В., 2002) с помощью параметрических и непараметрических методов статистики, использованием расчетных показателей эффекта вмешательства с позиций доказательной медицины. Статистическая значимость представленных данных подтверждалась при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. В ходе исследования установлено, что с утяжелением основного заболевания возрастала степень выраженности снижения систолического (r = -0,18, при р<0,05), среднего (r = -0,23, при р<0,05) и диастолического АД (r = -0,41, при р<0,05), УО желудочка (r = -0,68 при p<0,05). Одновременно с этим четко прослеживалось увеличение ОПСС (r = 0,52 при p<0,05) и ЧСС (r = 0,43 при p<0,05).

При исследовании системы «L-аргинин-оксид азота» нами выявлен ряд статистически достоверных отличий концентраций NO_x и L-аргинина между группами.

Новорожденные из группы сравнения имели средние концентрации NO_x в смешанной венозной крови, равные 30,5±0,6 мкмоль/л; новорожденные с легким течением РДСН - 42,2±0,8 мкмоль/л; со среднетяжелым течением РДСН - 47,8±0,6 мкмоль/л; с тяжелым течением РДСН - 19,2±0,7 мкмоль/л.

Показатели L-аргинина в смешанной венозной крови распределились по группам больных следующим образом: новорожденные группы сравнения имели средние концентрации аргинина, равные 67,4±1,9 мкмоль/л; новорожденные с легким течением РДСН - 38,9±2,5 мкмоль/л; со среднетяжелым течением РДСН - 30,5±0,9 мкмоль/л; с тяжелым течением РДСН - 21,3±0,6 мкмоль/л.

Таким образом, у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом легкой и средней степенями тяжести отмечаются снижение концентрации L-аргинина в смешанной венозной крови и повышение NO_x, что можно объяснить увеличением синтеза оксида азота (NO) из L-аргинина в условиях умеренной гипоксии. Доказательством этой гипотезы является данные, представленные A. Cohen с соавт. (Cohen A. et al., 1996) и R. Vosatka с соавт. (Vosatka R. et al., 1994), показывающие повышенное потребление L-аргинина для синтеза NO. Одновременное наличие сниженных концентраций предшественников и конечных продуктов окисления NO при тяжелом течении заболевания предполагает неадекватную продукцию NO на фоне нарушенного потребления L-аргинина, что является одним из ключевых механизмов в патогенезе гемодинамических нарушений у новорожденных.

При исследовании показателей кислородотранспортной функции крови на фоне нарушенной центральной гемодинамики у всех обследуемых больных было выявлено достоверное снижение относительно нормы средних показателей DO₂ до 89,51,1 мл/мин, VO₂ до 20,00,3 мл/мин, S_vO₂ до 69,70,2 % и p_vO₂ до 39,30,2 мм рт.ст., нормальные значения показателя EO₂ - 22,00,1 %. Данное состояние, характерное для больных с синдромом низкого СВ, обусловленного сердечной недостаточностью или снижением объема циркулирующей крови, свидетельствовало о снижении транспорта O₂ на фоне централизации кровообращения или низкой потребности в O₂. Метаболическим контролем степени гипоксии и эффективности проводимой терапии в данном случае может являться динамическое наблюдение за S_vO₂.

С утяжелением основного заболевания возрастала степень выраженности снижения DO₂ (r = -0,56, при р<0,05), VO₂ (r = -0,34, при р<0,05), S_vO₂ (r = -0,72, при р<0,05), p_vO₂ (r = -0,60 при p<0,05). Одновременно с этим четко прослеживалось увеличение EO₂ (r = 0,25, при р<0,05), что указывало на неэффективную компенсацию сниженного транспорта O₂. Подтверждением наших результатов являются данные, полученные Wardle с соавт. (Wardle S. et al., 1999), которые показали, что DO₂ и VO₂ были ниже у новорожденных с артериальной гипотонией, в отличие от детей с нормальным АД.

С целью коррекции нарушений центральной гемодинамики у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом применялись дофамин, альбумин, растворы глюкозы. Анализ подходов к выбору антигипотензивного препарата показал, что в пределах каждой группы выбор лекарственного средства определялся случайно и не был связан с маркерами органной перфузии. Так, детям с выраженной артериальной гипотонией одинаково часто назначались как дофамин, так и растворы глюкозы, в соответствии с рисунком 1.

При коррекции артериальной гипотензии у новорожденных наиболее эффективное повышение АД было у детей, получающих дофамин; оно составило в динамике 9,70,6 мм рт.ст. (р<0,05) для систолического давления, 5,10,5 мм рт.ст. (р<0,05) - для среднего и 2,90,4 мм рт.ст. (р<0,05) - для диастолического давления. В свою очередь, динамика повышения АД в подгруппе детей, получающих альбумин, составила 6,70,6 мм рт.ст. (р<0,05) для систолического давления, 3,10,5 мм рт.ст. (р<0,05) - для среднего и 1,30,5 мм рт.ст. (р<0,05) - для диастолического давления и достоверно превышала аналогичный показатель у детей, коррекция артериальной гипотонии которым проводилась растворами глюкозы - 5,10,5 мм рт.ст. (р<0,05) для систолического давления, 2,10,3 мм рт.ст. (р<0,05) - для среднего и 0,70,3 мм рт.ст. (р>0,05) - для диастолического давления.

Рисунок 1. Распределение больных по способу коррекции артериальной гипотонии в группах (%)

Выявленная общая закономерность повышения АД на фоне антигипотензивной терапии сохранялась и в группах больных (таблица 2). При этом наибольшая динамика изучаемого показателей была в группе больных со среднетяжелым течением заболевания и достоверно превышала таковую у новорожденных с легким и тяжелым течениями заболевания.

Таким образом, дофамин, вероятно, через активацию б-адренорецепторов уменьшает вазодилятацию, вызванную гиперпродукцией NO. Растворы альбумина или глюкозы, не обладая вазоконстрикторным механизмом действия, менее эффективно корригируют низкое АД.

У обследуемых новорожденных детей на фоне антигипотензивной терапии отмечалось повышение средних показателей УО левого желудочка. Наиболее выраженная динамика регистрировалась у детей, получающих растворы глюкозы, и составила 0,980,1 мл/удар (р<0,05). В свою очередь, динамика повышения УО в подгруппе детей, получающих альбумин, составила 0,890,2 мл/удар (р<0,05); у детей, коррекция артериальной гипотензии которым проводилась дофамином, - 0,850,1 мл/удар (р<0,05).

Повышение показателя УО прослеживалось и в группах больных. Однако достоверной взаимосвязи динамики показателя УО в группах в зависимости от используемой терапевтической схемы нами не выявлено.

Изменение показателя ОПСС на фоне антигипотензивной терапии было однонаправленным у всех исследуемых больных и характеризовалось снижением сосудистого со абсолютных его значений. Наиболее выраженная динамика показателя отмечалась у детей, получающих растворы глюкозы; она составила 486,355,8 дин/сек/см⁵ (р<0,05). В свою очередь, динамика ОПСС в подгруппе детей, получающих альбумин, составила 444,858,2 дин/сек/см⁵ (р<0,05); у детей, коррекция артериальной гипотонии которым проводилась дофамином, была наименьшей и составила 195,563,9 дин/сек/см⁵ (р<0,05).

Наиболее выраженное снижение при этом наблюдалось в группе больных со среднетяжелым течением заболевания, наименьшее - у больных с легким течением заболевания (p>0,05). При этом во всех группах больных наименьшая динамика показателей ОПСС была у больных, получающих дофамин (табл.2).

Динамика ЧСС в процессе коррекции низкого АД у обследованных детей не была клинически значима. Наблюдалось снижение значений данного показателя в подгруппе, получающей глюкозу, на 3,82,9 удара/мин (p<0,05), дофамин - 3,11,6 удара/мин (p>0,05), альбумин - 1,51,6 удара/мин (p>0,05).

В обследуемых группах клинически и статистически значимое снижение ЧСС наблюдалось лишь при среднетяжелом течении заболевания на фоне терапии альбумином и глюкозой. Наименьшие параметры ЧСС регистрировались у больных с легким и среднетяжелым течениями заболевания, которым коррекция системной гипотензии проводилась растворами глюкозы (p<0,05). Больные с тяжелым течением дистресс-синдрома отличались стойкой тахикардией в процессе лечения, не зависящей от терапевтической схемы (p>0,05), что может свидетельствовать о предельной компенсации данного параметра в этой группе (таблица 2).

гемодинамика респираторный дистресс новорожденный

Таблица 2. Величины контролируемых параметров, их динамика и разность на фоне антигипотензивной терапии (M±)