Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Наследственные болезни в Чувашской Республике

03.00.15. - Генетика

14.00.09 - Педиатрия

Кириллов Александр Григорьевич

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном учреждении "Медико-генетический научный центр" РАМН

Научные консультанты: академик РАМН, доктор биологических наук,

профессор Гинтер Евгений Константинович

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Яцык Галина Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Петрин Александр Николаевич

доктор медицинских наук

Филиппова Тамара Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Ботвиньева Виктория Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский Государственный медицинский университет Росздрава"

Защита состоится "_____"____________2008 г. в ________ часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН

по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения "Медико-генетический научный центр" РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан "_____" ___________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.016.01

доктор медицинских наук Р.А. Зинченко

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В последние годы в связи с бурным развитием медицинской генетики меняются традиционно сложившиеся в прошлом веке представления об этиологии и патогенезе многих заболеваний. Значительно возрос вклад наследственной патологии в структуру заболеваемости и смертности как взрослого, так и детского населения. При относительной редкости отдельных нозологических форм наследственных болезней их общая частота в популяции человека достаточно высока. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение частоты встречаемости, механизмов распространения и профилактики наследственной патологии.

По данным ВОЗ [Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, 2000] 5-7% новорожденных имеют различную наследственную патологию, в которой моногенные формы составляют 3-5%. Моногенная наследственная патология характеризуется большим разнообразием клинических и генетических форм. Число зарегистрированных наследственных болезней постоянно растет. К настоящему времени согласно международной классификации В. МакКьюсика выделено 17905 описаний различных фенотипов и болезней, из которых 16792 с аутосомным типом наследования (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный), 994 - с X-сцепленным, 56 - с Y-сцепленным и 63 - с митохондриальным [McKusick V.А., 2007]. Из такого разнообразия описаний примерно 5000 - 6000 относятся к наследственным болезням и синдромам.

Профилактика любого заболевания, в том числе и наследственного, базируется в значительной степени на эпидемиологии соответствующего заболевания, которая в обязательном порядке предусматривает изучение механизмов распространения в популяции этиологических факторов соответствующего заболевания [Гинтер Е.К., 1978; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006]. Исследования по эпидемиологии моногенных наследственных болезней (МНБ) в различных этнических группах населения позволяют установить специфичность спектра наследственной патологии, выявить различия в частотах МНБ в отдельных этнических группах, а также, в некоторых случаях, объяснить механизм дифференциации популяций по частотам и спектру МНБ.

В популяциях России за прошедшие три десятилетия проведена большая и, в определенной степени, уникальная работа по генетической эпидемиологии МНБ в различных регионах и этнических группах. Накоплен значительный фактический материал, собранный "обзорным" методом, при котором одновременно исследовались генетическая структура популяций и большое число различных форм наследственной патологии (их частоты и нозологический спектр). Данные исследования позволили оценить вклад различных факторов популяционной динамики в распространение МНБ у населения некоторых регионов и этнических групп России. Они показали, что причиной дифференциации различных популяций и этнических групп в отягощенности аутосомной патологией и ее разнообразия в большинстве случаев являются генетический дрейф и эффект родоначальника.

Актуальность настоящей работы заключается в том, что медико-генетические исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Чувашской Республике ранее не проводились. Вместе с тем чуваши по численности занимают в России пятое место, а некоторые события в истории чувашей, с точки зрения популяционной генетики, могли способствовать накоплению в популяции редких генов, в том числе генов наследственных болезней. В данном исследовании впервые получены оценки груза и разнообразия наследственной патологии среди детского населения, подтвердившие, что основная доля наследственных болезней приходится именно на детское население.

Наши исследования показали, что среди чувашского населения с более высокой частотой, по сравнению с другими регионами Российской Федерации и мира, встречается несколько аутосомно-рецессивных заболеваний, среди которых наибольшего внимания заслуживает летальный аутосомно-рецессивный остеопетроз [Кириллов А.Г., Гинтер Е.К., 2004].

Полученные в ходе исследования данные открывают возможность создания в Чувашской Республике регионального регистра наследственных заболеваний и научно обоснованного медико-генетического консультирования с организацией генетического мониторинга за больными с наследственной патологией.

Цель исследования - эпидемиологический анализ отягощенности, разнообразия и пространственной изменчивости наследственных болезней в населении Чувашской Республики.

Задачи исследования:

1. Оценить груз моногенных наследственных болезней для всего населения Чувашской Республики, для детского населения и отдельно для чувашей.

2. Описать разнообразие наследственных болезней для всего населения Чувашской Республики, для детского населения и отдельно для чувашей.

3. Выявить особенности нозологического спектра, пространственную изменчивость частот наследственных болезней, определить локально высокие и низкие частоты встречаемости отдельных заболеваний, как для всего населения республики, так и отдельно для чувашского населения.

4. Определить ведущие факторы популяционной динамики в генетической дифференциации груза и спектра наследственных болезней в чувашской популяции.

наследственная болезнь население нозологический

5. С учетом полученных результатов разработать основные мероприятия по оптимизации медико-генетической помощи населению Чувашской Республики.

Научная новизна и практическая значимость

Исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Чувашской Республике проведены впервые. Впервые оценен груз аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний среди всего населения Чувашской Республики и отдельно для чувашей. Установлено, что между районами республики наблюдаются различия в уровне отягощенности населения аутосомной патологией, наиболее выраженные при разделении населения на городское и сельское. Впервые в России оценена отягощенность детского населения основными типами менделирующей наследственной патологии, которая оказалась необычайно высокой. Впервые описан нозологический спектр наследственных аутосомных и Х-сцепленных заболеваний для всего населения обследованных районов, отдельно для чувашей и среди детского населения республики. Определено, что ведущими факторами популяционной динамики, определяющими размеры груза и разнообразие наследственных заболеваний в Чувашии, являются генетическая подразделенность популяций, дрейф генов и эффект родоначальника. Составлен регистр наследственных болезней, выявленных в обследованном населении 6 районов, что очень важно для работы медико-генетической консультации республики. Проведено медико-генетическое консультирование семей в районах республики.

Выявлено накопление отдельных наследственных заболеваний по районам республики как для всего населения, так и отдельно для чувашей. У чувашей обнаружены и описаны заболевания, имеющие высокую эндемичность, к которым относятся наследственный рецессивный изолированный гипотрихоз, эритроцитоз и инфантильный летальный остеопетроз. Для этих заболеваний установлены первичная молекулярная природа и причины накопления в чувашском населении.

Внедрены в практическое здравоохранение разработанные в ходе исследования алгоритм профилактики рождения детей с ОП и научно обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием.

Данные исследования имеют большое практическое значение для здравоохранения республики, так как они позволят планировать объем медицинской помощи населению и снизить распространенность наследственных болезней в Чувашии.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура груза наследственных болезней среди всего населения Чувашской Республики характеризуется более высокими значениями отягощенности АД по сравнению с АР и Х-сцепленной рецессивной патологией. Выявлены достоверные различия в грузе аутосомной патологии между городскими и сельскими популяциями.

2. Суммарный груз наследственной моногенной патологии среди детского населения Чувашии в два раза выше, чем отягощенность всего населения, и составляет 5,33 на 1000 детей. В структуре отягощенности детского населения наследственной патологией преобладает груз АР заболеваний.

3. Всего в ходе исследования выявлено 150 нозологических форм аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний. Разнообразие наследственной патологии у чувашей характеризуется специфичностью по сравнению с нозологическим спектром наследственных болезней в других российских популяциях. Выявлены три эндемичных для данной этнической группы АР заболевания: врожденный эритроцитоз, летальный остеопетроз и врожденный изолированный гипотрихоз.

4. Ведущими факторами популяционной динамики, определяющими показатели груза и спектра наследственной патологии в популяциях Чувашии, являются генетическая подразделенность, дрейф генов и эффект основателя.

5. Для оптимизации медико-генетической помощи больным с наследственной патологией необходимо внедрение регионального Регистра наследственной патологии, принятие региональной программы по профилактике врожденной и наследственной патологии, внедрение скрининга на гетерозиготное носительство брачующихся пар для остеопетроза, расширение проспективного консультирования.

Апробация работы

Результаты работы представлены: на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы перинатологии". (Чебоксары, 1994); научно-практической конференции "Экология и здоровье детей Чувашской Республики". (Чебоксары, 1997); Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики". (Москва 25-27 ноября 2003); на республиканской межведомственной научно-практической конференции "Здоровая семья - здоровые дети". (Чебоксары, 2003); на республиканских семинарах-совещаниях акушеров-гинекологов и педиатров. (Чебоксары, 2001-2008); на Европейской конференции по "Генетике человека". (Прага, май 2005); V Съезде Медицинских генетиков. (Уфа, май 2005); XI Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". (Москва, ноябрь 2006); педиатрическом форуме Приволжского федерального округа "Здоровье детей - шаг в будущее", Ремедиум Поволжья. (Нижний Новгород, 2007).

Работа рассмотрена на семинаре в лаборатории генетической эпидемиологии, с участием сотрудников научно-поликлинического отдела и лаборатории ДНК-диагностики и на совместной научно-практической конференции кафедр детских болезней, педиатрии и детской хирургии, курсов пропедевтики детских болезней и гигиены детей и подростков кафедры профилактической медицины Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова и сотрудников ГУЗ "Республиканская детская клиническая больница". Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 19 сентября 2007 года.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу медико-генетической консультации при ГУЗ "Президентский перинатальный центр" МЗ и СР Чувашской Республики, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней медицинского факультета Чувашского государственного университета, на кафедре педиатрии ГУЗ "Институт повышения квалификации врачей" МЗ и СР Чувашской Республики.

На основании результатов исследования подготовлен приказ МЗ Чувашской Республики от 05.02.2002 г. № 61 "О Республиканском регистре врожденного остеопетроза в Чувашской Республике" и подготовлены методические рекомендации "Аутосомно-рецессивный остеопетроз" (Чебоксары, 2004). Подготовлены информационные письма "Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза" (Чебоксары, 2004), "Пренатальная ультразвуковая диагностика остеопетроза" (Чебоксары, 2005), "Патоморфологическая верификация остеопетроза" (Чебоксары, 2005).

Научно обоснованные рекомендации по диагностике и профилактике остеопетроза внедрены в практику МГК и лечебно-профилактических учреждений МЗ и СР Чувашской Республики, МЗ Республики Марий Эл, МЗ Республики Татарстан. Рекомендация по проведению массового скрининга плодов с целью профилактики рождения детей с ОП включена в мероприятия подпрограмм "Здоровый ребенок" и "Дети-инвалиды" республиканской программы "Дети Чувашии" на 2004-2006 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 03.12.2003 г. № 298 "О республиканской программе "Дети Чувашии" на 2004-2006 годы", подпрограммы "Здоровое поколение" республиканской целевой программы "Дети Чувашии" на 2007-2010 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 21.09.2006 г. № 238 "О республиканской программе "Дети Чувашии" на 2007-2010 годы".

Рекомендации по совершенствованию медико-генетической помощи населению Чувашской Республики, созданию республиканского регистра наследственных заболеваний, внедрению массового скрининга на этнически приуроченную наследственную патологию включены в Республиканскую целевую программу демографического развития Чувашской Республики на 2008-2010 годы, утвержденную постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 29 декабря 2007 г № 378.

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации, заключается: в подборе административных территорий с преобладанием чувашского населения для проведения генетико-эпидемиологического исследования; организации формирования единой базы данных о больных с предположительно наследственной патологией на первом этапе исследования; организации и личном участии в осмотре зарегистрированных больных и их родственников по месту жительства совместно с врачами-генетиками ГУ МГНЦ РАМН и медико-генетической консультации ГУЗ "Президентский перинатальный центр" г. Чебоксары; организации обследования отобранных на втором этапе больных врачами-специалистами специализированных клиник г. Москвы для верификации диагнозов; организации подтверждающей ДНК-диагностики в лабораториях генетической эпидемиологии и ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН; математической обработке и анализе полученного в ходе всего исследования материала.

Результаты изучения генетической структуры и спектра наследственных болезней в Чувашии, собственно оцененные автором, использованы и внедрены при непосредственном участии автора в план мероприятий республиканской целевой программы "Программа демографического развития Чувашской Республики на 2007-2010 годы". Автором созданы и доведены в виде методических писем до практических врачей Чувашской Республики и соседних регионов с компактным проживанием чувашей. Полученные автором результаты использованы для научного обоснования необходимости создания при медико-генетической консультации ГУЗ ППЦ регионального Регистра всей наследственной патологии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, из них 18 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 1 монография, методические рекомендации для врачей, изданы 5 методических писем, получен патент РФ на изобретение.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 245 страницах машинописного текста и включает: введение, пять глав собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложение. Работа иллюстрирована 29 рисунками, 41 таблицей. Библиография включает 319 источников (171 на русском и 148 на иностранном языке).

Материалы и методы исследования

В процессе настоящего исследования проведено генетико-эпидемиологическое изучение населения Чувашской Республики. Общий план исследований населения включал: анализ популяционно-генетической структуры, медико-генетическое изучение населения (оценка груза, разнообразия наследственных болезней, выявление локального накопления отдельных наследственных заболеваний среди всего населения и для чувашей, анализ наследственных болезней детского населения), генетико-эпидемиологический анализ трех эндемичных для чувашского населения заболеваний - наследственного летального остеопетроза, врожденного гипотрихоза и эритроцитоза.

Эпидемиология наследственных болезней

Сбор и обработка материала проводились в соответствии с методами, разработанными и применяемыми на протяжении ряда лет в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН, что позволило сравнить полученные результаты в Чувашской Республике с таковыми в ранее изученных регионах России.

В табл.1 представлена численность всего населения, детского и чувашского обследованных районов Чувашской Республики (Чебоксарский, Канашский, Моргаушский, Алатырский, Мариинско-Посадский, Цивильский), на рис.1 - взаимное расположение изученных районов. Всего обследовано 264419 человек из 6 районов (82653 городского и 181766 сельского). Численность детского населения (до 18 лет) составила 67860 детей: 20636 проживает в городах и райцентрах изученных районов и 47226 - в сельской местности.

Таблица 1. Численность всего населения, детского и чувашского населения в обследованных районах Чувашской Республики.

Район	Общая численность района	Числен-ность детей	Числен-ность чувашей
1	49 711	15850 (31,88%)	46631 (93,8%)
2	45 236	12380 (27,36%)	44105 (97,5%)
3	33 052	9962 (30,14%)	29972 (97,7%)
4	75 182	14990 (19,93%)	8341 (11,0%)
5	27 600	6302 (22,83%)	21440 (80,1%)
6	33 638	8390 (24,94%)	28233 (89,1%)
Итого	264 419	67860 (25,66%)	178722 (67,6%)

Рис.1. Расположение изученных районов на территории Чувашской Республики (1 - Чебоксарский, 2 - Канашский, 3 - Моргаушский, 4 - Алатырский, 5 - Мариинско-Посадский, 6 - Цивильский).

Тотально обследовалось все население районов, отобранных для исследования, но выбор районов производился с учетом преобладания в них чувашского населения. В этническом отношении население изученных районов, в основном, чуваши (67,6%). Среди других национальностей - русские, татары, мордва, украинцы, марийцы.

Сбор материала для анализа основных медико-генетических характеристик включал три последовательных этапа. На первом этапе была создана единая база данных о больных с предположительной наследственной патологией с использованием различных источников регистрации: анкетирование врачей и среднего медперсонала, данные МСЭК и СОБЕС об инвалидах, домов-интернатов для глухих и слабослышащих, слепых и слабовидящих [Гинтер Е.К. и др., 2002]. Суть второго этапа заключалась в осмотре всех зарегистрированных больных и их родственников по месту жительства врачами-генетиками ГУ МГНЦ РАМН совместно с сотрудниками МГК г. Чебоксары для установления генетической природы заболевания в выявленных семьях. На третьем, заключительном, этапе при участии врачей-специалистов из специализированных клиник г. Москвы (невролог, окулист, ортопед, оториноларинголог, педиатр, дерматолог, генетик) проводилась верификация диагнозов различной наследственной патологии. Подтверждающая ДНК-диагностика проведена в лабораториях генетической эпидемиологии и ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН. Весь собранный материал подразделен на городской и сельский. За городское население условно принимали жителей райцентров.

Для всех семей с предположительно наследственной патологией проведен сегрегационный анализ пробандовым методом Вайнберга [Morton N. E., 1959], цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях согласно определенному типу наследования - аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному (АР). Значения распространенности АД и АР заболеваний рассчитаны на 1000 обследованного населения, Х-сцепленной патологии (Х-сц.) - на 1000 мужского населения. Сравнение распространенности наследственных болезней между районами проводилось при помощи теста ² и t-критерия Стьюдента. Для сравнительного анализа медико-генетических характеристик, полученных для чувашского населения, использованы аналогичные данные, полученные ранее для ряда других территорий России [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006].

Анализ равномерности территориального распространения отдельных наследственных заболеваний по районам республики или в рамках отдельных этносов и популяций проводился с использованием F-распределения (уровень значимости 0,01) [Животовский Л.А., 1991].

Для оценки влияния особенностей генетической структуры населения 6 изученных районов на медико-генетические характеристики были оценены параметры модели изоляции расстоянием Малеко на основании 10249 записей, выкопированных в районных отделах ЗАГС за 1992-2000 гг. В работе использованы стандартные методы популяционно-статистического анализа [Crow J. F., 1958; Сrow J. F., Mange A. P., 1965; Cavalli-Sforza L. L., Bodmer W. F., 1971; Morton N. E., 1977; Ваrrai I. еt al., 1992].

Математическая обработка материалов диссертации проведена с использованием методов вариационного статистического анализа. Достоверность различий показателей определялась по критерию Стьюдента (t), теснота связей между признаками - с помощью корреляционного анализа. Разница считалась достоверной при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Медико-генетическое обследование населения Чувашской Республики

В процессе медико-генетического обследования населения шести районов Чувашской Республики первично было выявлено около 2500 семей с симптомами предположительно наследственных заболеваний, указанными в анкете. После обследования всех зарегистрированных семей и уточнения диагнозов медико-генетические карты заведены на 587 семей с 694 больными с предположительно наследственной патологией.

Сегрегационный анализ

Собранный медико-генетический материал подвергался сегрегационному анализу, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных ядерных семьях согласно определенному типу наследования - АД или АР. Для генетического анализа использовались лишь ядерные семьи с размером сибства 2 и более. Весь семейный материал был разделен на две группы, в зависимости от фенотипа родителей больных. В семьях со здоровыми родителями (тип брака родителей больных N N) тестировалась гипотеза АР наследования, в семьях с одним пораженным родителем (тип брака родителей больных N А) - гипотеза доминантного наследования.

Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной АР патологией (373 семьи с 427 больными) cоставило 0,240,09, вероятность регистрации =0,86, при доле спорадических случаев х=0,110,09.

В семьях, в которых тестировалась гипотеза об АД типе наследования заболеваний, проведены два независимых анализа (методом ч² и пробандовым методом Вайнберга), в зависимости от способа регистрации семьи. Проведенный сегрегационный анализ в семьях с полной регистрацией семьи показал, что соотношение больных и здоровых не противоречит предположению об АД наследовании заболеваний ч²=0,55 р0,05, d. f. =1. Вторую группу составили семьи, в которых регистрация велась через пораженных детей. Вероятность регистрации в этих семьях составила р=0,88, сегрегационная частота - р=0,52±0,07. Полученные результаты подтверждают АД тип наследования в анализируемых семьях.

Таким образом, сегрегационный анализ позволил выделить число семей и больных с АД, АР и Х-сц. патологией и перейти к следующему этапу - оценке отягощенности всеми видами менделирующей патологии исследуемой популяции [Кириллов А.Г. и др., 2006; 2007].

Отягощенность моногенной наследственной патологией населения Чувашской Республики

Отягощенность населения наследственными заболеваниями рассчитывалась раздельно для всех типов наследственной патологии - аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной, а также для детского и чувашского населения.

В результате медико-генетического обследования 6 районов Чувашской Республики нами было выявлено 299 семей (355 больных) с аутосомно-доминантными заболеваниями, 234 семьи (278 больных) с аутосомно-рецессивными заболеваниями и 39 семей (46 больных) с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. В общей совокупности выявлено 679 больных из 572 семей с различными клиническими формами менделирующей наследственной патологии

В табл.2 представлены значения отягощенности городского и сельского населения изученных районов Чувашской Республики моногенной наследственной патологией.

Таблица 2. Отягощенность городского и сельского населения в изученных районах Чувашской Республики моногенной наследственной патологией (1 на 1000 человек)

Обследованные популяции	Отягощенность
	Все население	Чуваши
	АД	АР	Х-сц.	АД	АР	Х-сц.
Городское население
п. Кугеси	0,320,16	0,480, 20	0	0,340,17	0,520,21	0
п. Шихазаны	0,860,43	0,650,37	0	0,880,44	0,660,38	0
г. Алатырь	1,290,74	0,650,12	0,100,06	0,790,13	2,150,96	0
г. Мариинский-Посад	1,920,58	1,820,41	0,360,26	1,000,30	1,920,76	0,690,33
г. Цивильск	0,760,38	0,740,30	0,250,25	0,740,30	0,950,43	0,380,38
Средневзвешенные значения	0,880,03	0,790,01	0,130,06	0,750,01	1,010,06	0,550,06
Сельское население
Чебоксарский р-н	1,740, 20	1,100,17	0,690, 19	1,570,21	1,170,18	0,680, 20
Канашский	1,500, 19	1,300,16	0,300,12	1,540, 20	1,060,16	0,300,12
Моргаушский	1,940,24	1,080,18	0,360,15	2,140,27	1, 200, 19	0,400,16
Алатырский	1,290,21	1,360,22	0	1,830,55	1,500,50	0
Мариинско-Посадский	1,870,34	1,510,30	0,970,28	1,970,35	1,930,32	1,650,46
Цивильский	1,760,26	1,290,22	0,240,14	1,960,29	1,440,25	0,260,15
Средневзвешенные значения	1,610,01	1,170,01	0,510,08	1,790,06	1,250,06	0,560,08

Отягощенность населения аутосомно-доминантной патологией

Число больных для оценки отягощенности АД патологией получено путем суммирования числа пациентов из двух групп. Первую группу представляли больные из семей, в которых один из родителей страдал тем же доминантным заболеванием, а тип наследования был подтвержден сегрегационным анализом. Таких семей оказалось 222 с 278 больными. Вторая группа больных (77 больных из 77 семей) была выделена нами из семей со здоровыми родителями и представляла собой носителей мутаций "de novo". Отягощенность АД патологией городского и сельского, всего населения и только чувашей представлена в табл.2.

Как следует из анализа табл.2, отягощенность АД патологией населения 6 обследованных районов варьирует от 0,32 на 1000 человек в п. Кугеси до 1,93 среди сельского населения Моргаушского района.

Наиболее высокими значениями отягощенности АД патологией характеризуется население двух районов - Мариинско-Посадского и Алатырского, причем как среди городского, так и среди сельского населения. Вместе с тем, несмотря на существующую вариацию между районами в общей отягощенности доминантной патологией, статистически значимых различий внутри групп "городское" и "сельское" население не обнаружено (²₄=4,13 и ²₅=5,72 соответственно). Достоверные различия выявлены при сравнении средних значений общей отягощенности доминантной патологией городского и сельского населения (²₁=31,40). В отличие от отягощенности всего населения рассматриваемых районов, анализ груза доминантной патологии среди чувашей показал наличие дифференциации не только при рассмотрении двух групп - "городское" и "сельское" население (²₁=12,30), но и внутри этих групп (²₄=25,31 и ²₅=10,60, соответственно).

Отягощенность населения аутосомно-рецессивной патологией

Отягощенность АР патологией для всего населения 6 районов Чувашии, как показывает анализ табл.2, варьирует в достаточно широких пределах: от 0,48 в п. Кугеси до 1,82 на 1000 человек обследованного населения в г. Мариинский-Посад. Как и при отягощенности АД патологией, для всего обследованного населения выявлены статистически достоверные различия при сравнении груза АР патологии в городском и сельском населении (²₁= 8,63). Внутри этих групп различия в отягощенности АР патологией не выявлены (²₄= 5,72, ²₅= 4,43). При анализе отягощенности рецессивной патологией у чувашей выявлено следующее: сравнение груза АР патологии в городском и сельском населении не выявило статистически достоверных различий (²₁= 1,05). Различия не наблюдались и при сравнении внутри этих групп (²₄= 7,47, ²₅= 3,74). В табл.2 обращают на себя внимание высокие значения отягощенности АР патологией в Мариинско-Посадском районе, причем как в городском, так и в сельском населении. При детальном анализе первичного материала было обнаружено значительное накопление в указанном районе двух заболеваний - несиндромальной нейросенсорной тугоухости и рецессивного гипотрихоза. Возможно, такое накопление является следствием особенностей генетической структуры этого района.

Отягощенность населения Х-сцепленной патологией

Значения отягощенности этим видом наследственной патологии варьировали от 0 в городских популяциях Чебоксарского, Канашского и Алатырского районов до 1,650,46 на 1000 мужчин в сельской местности Мариинско-Посадского района (табл.2).

В Мариинско-Посадском районе высокие значения отягощенности Х-сц. патологией оказались обусловленными двумя наследственными заболеваниями - семейной Х-сцепленной олигофренией и Х-сцепленным нистагмом.

Однако статистически достоверных различий между городской и сельской популяциями в отягощенности населения Х-сц. наследственной патологией выявлено не было (²₁= 0,34). Внутри групп "город" и "село" провести сравнения с помощью критерия 2 не представлялось возможным ввиду малой численности или вовсе отсутствия больных в обследованных районах.

Сравнительный анализ (рис.2) значений груза АД, АР и Х-сц. заболеваний у чувашского населения Чувашской Республики с таковыми в ранее обследованных популяциях и других этнических группах России показал следующее: средние значения груза АД патологии для городского населения во всех российских популяциях примерно одинаковы. Основные различия выявляются при сопоставлении отягощенности АД заболеваниями для сельского населения. Груз АД патологии у чувашей, проживающих в селе, выше, чем у русских и адыгейских сельских жителей. Ближе всего значения отягощенности доминантной патологией чувашей к таковым у марийцев, живущих в сельской местности.

Сравнительный анализ отягощенности АР патологией в различных популяциях и этнических группах России показал достоверно более низкую отягощенность наследственной патологией русского населения по сравнению с другими этническими группами. Значения отягощенности Х-сц. патологией обследованного населения примерно одинаковы в большинстве российских популяций [Кириллов А.Г. и др., 2007; "Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции", 2006].

Рис. 2. Суммарная отягощенность наследственной патологией ряда российских популяций

Отягощенность детского населения менделирующей наследственной патологией

Проблема детской заболеваемости и инвалидности является весьма актуальной как в медицинском, так и в социальном аспекте. Ежегодно не менее 4-6% младенцев рождаются с различными генетически детерминированными состояниями. Большинство из этих больных нуждаются в постоянной медицинской помощи. В структуре младенческой смертности и заболеваемости генетически обусловленная патология составляет 40% и 22-27% соответственно.

В табл.3 приводятся данные по младенческой, перинатальной, детской смертности и инвалидности детского населения по Чувашской Республике. Из анализа табл.3 очевидно, что смертность и инвалидность детского населения разных возрастных групп очень велика, хотя в последние годы в республике отмечаются положительные тенденции к снижению средних показателей смертности детского населения [Кириллов А.Г. и др., 1997; Матвеева Н.А., и др., 2003; Краснов М.В. и др., 2004; Кириллов А.Г. и др., 2006].

Таблица 3. Показатели младенческой, перинатальной, детской смертности и инвалидности по Чувашской Республике (в промилле)

Показатель	Год
	2001	2002	2003	2004	2005	2006
Младенческая смертность (умершие дети в возрасте до 1 года на 1000 родившихся живыми)	14,2	11,4	8,8	9,3	7,8	9,1
Перинатальная смертность (мертворожденные + умершие в раннем неонатальном периоде на 1000 родившихся мертвыми и живыми)	10,3	10,0	9,0	7,8	7,7	7,9
Детская смертность (умершие дети в возрасте от 0 до 5 лет в расчете на 1000 родившихся живыми)	17,5	14,4	12,5	10,6	9,5	9,8
Детская инвалидность (на 10000 детей)	181,5	179,0	184,5	192,3	191,4	191,1

В данном контексте оценка груза наследственной патологии среди детского населения оказывается очень актуальной, т.к. почти половина из наследственных заболеваний инвалидизирующие, а некоторые характеризуются ранним летальным исходом.

Нами оценен груз менделирующей наследственной патологии среди детского населения всех шести обследованных районов. Для расчета распространенности наследственной патологии среди детского населения из общего числа больных были выделены пациенты детского возраста (до 18 лет). Всего было зарегистрировано 335 пациентов детского возраста из 240 семей (89 семей с 160 больным с АД, 131 семья с 148 больными с АР, и 20 семей с 27 больными с Х-сц. типом наследования). Возраст детей варьировал от нескольких месяцев до 18 лет [Кириллов А.Г. и др., 2006].

На рис.3 показана доля больных детей по отношению ко всем выявленным больным с АД, АР и Х-сц. заболеваниями по шести изученным районам. Как следует из анализа рис.3, доля больных детей наибольшая в группах семей с АР и Х-сц. заболеваниями. Наименьшая доля пациентов детского возраста выявлена в группе семей с АД типом наследования заболеваний. Такое распределение долей больных детей среди всех больных с наследственными болезнями объясняется тем, что АР и Х-сц. заболевания, в отличие от АД, чаще проявляются в детском возрасте и имеют более тяжелое течение. Анализ рис.3 показал, что процент пациентов детского возраста в различных районах варьирует более чем в два раза. Наименьший процент для всех типов наследственной патологии отмечается в Алатырском и Моргаушском районах, наибольший - в Чебоксарском и Мариинско-Посадском.

Рис.3. Доля больных детей по отношению ко всем выявленным больным с доминантными, рецессивными и Х-сцепленными заболеваниями по районам.

В табл.4 представлена отягощенность детского населения менделирующей наследственной патологией 6 районов Чувашии (в расчете на 1000 детей) с учетом проживания в городской и сельской местности. В скобках приведен процент общего числа больных с данным типом наследования по районам.

Как показывает анализ табл.4, средневзвешенные значения отягощенности детского населения наследственной патологией в городах и селах высоки, однако статистически достоверные различия в отягощенности между "городом" и "селом" выявлены только для группы АД патологии. В сельской местности отягощенность АД патологией более чем в два раза выше, чем в "городах" (ч² =12,58, р0,05, D. f. =1). Для АР и Х-сц. патологий различий в отягощенности города и села не выявлено (ч²=0,12, ч² =0,68; р0,05, D. f. =1 соответственно). Не обнаружено различий и при сравнении средней отягощенности доминантной и рецессивной патологией в группах "город" и "село" (ч²=3,16, ч²=3,07; р0,05, D. f. =1 соответственно), т.е. средние значения груза АД и АР патологии в этих группах примерно одинаковы, тогда как при анализе отягощенности всего населения АД и АР патологией абсолютные значения отягощенности выше среди сельского населения.

Такая ситуация может объясняться двумя причинами:

1) различным возрастом манифестации доминантных и рецессивных заболеваний и 2) накоплением в семьях заболеваний с доминантным типом наследования пациентов из разных возрастных групп.

Средние значения Х-сц. патологии не различаются между "городом" и "селом" [Кириллов А.Г. и др., 2006].

Таблица 4. Отягощенность моногенной наследственной патологией детского населения 6 районов Чувашии (на 1000 детей).

Популяция	Числен.	Отягощенность
		АД (*)	АР (*)	Х-сц. (*)
Отягощенность детей, проживающих в городах
п. Кугеси	3557	1,13±0,56 (57,14%)	1,69±0,69 (100%)	0 (0)
п. Шихазаны	952	0 (0)	3,15±1,82 (100%)	0 (0)
г. Алатырь	10597	1,42±0,37 (41,67%)	1,04± 0,31 (37,93%)	0,38±0,27 (100%)
г. Мариинский-Посад	2516	1,99±0,89 (41,67%)	6,76±1,63 (80,95%)	1,59±1,12 (100%)
г. Цивильск	3014	1,33±0,66 (66,67%)	1,99±0,81 (85,71%)	0,66±0,66 (100%)
Средневзв. значения	20636	1,360,01 (43,08%)	2,080,01 (65,15%)	0,620,01 (100%)
Отягощенность детей, проживающих в сельской местности
Чебоксарский	12290	2,52±0,45 (54,39%)	1,95±0,40 (68,57%)	1,14±0,43 (53,85%)
Канашский	11423	2,36±0,45 (44,26%)	1,84±0,40 (52,50%)	0,35±0,25 (40,00%)
Моргаушский	9962	2,01±0,45 (30,30%)	1,41±0,38 (37,84%)	0,40±0,28 (33,33%)
Алатырский	4389	2,96±0,82 (26,00%)	2,73±0,39 (30,00%)	1,86±1,02 (41,67%)
Мариинско-Посадский	3786	5,81±1,26 (70,97%)	3,96±1,02 (53,67%)	1,82±1,06 (30,77%)
Цивильский	5376	3,53±0,81 (38,78%)	3,53±0,81 (57,58%)	1,06±0,53 (66,67%)
Средневзв. значения	47226	2,800,01 (42,04%)	2,220,01 (49,30%)	0,930,01 (42,31%)

* - доля больных от общего количества больных в данной популяции.

Внутри групп "город" и "село" по всем типам наследственной патологии выявлены различия между районами. Абсолютные значения груза АД патологии колеблются от 0 в райцентре Канашского района до 5,81±1,26 в сельской местности Моргаушского района, АР - от 1,04± 0,31 в г. Алатырь до 6,76±1,63 в г. Мариинский Посад, Х-сц. - от 0 в райцентрах Чебоксарского и Канашского районов до 2,28±1,02 в сельской местности Алатырского района.

Для проверки, насколько закономерности в распространенности наследственной патологии среди детского населения отличаются от таковых среди всего населения районов, нами проведен анализ линейной корреляции для групп доминантной, рецессивной и Х-сц. патологии (раздельно для "города" и "села"). Оказалось, что для группы доминантных заболеваний коэффициент линейной корреляции между грузом всего населения и только детского практически равен 0 (r=0,290,55 для "города" и r=0,290,48 для "села"). В группе рецессивной патологии коэффициент линейной корреляции положителен и значим и составил r=0,930,21 для "города" и r=0,840,24 для "села".

Высокие значения коэффициентов корреляции получены и для группы Х-сц. заболеваний: r = 0,920,40 и r = 0,840,27 соответственно. По всей вероятности, данная ситуация объясняется тем, что большинство пациентов с рецессивной и Х-сц. патологией имеет более тяжелое течение болезней и ранний возраст манифестации. Причем наследственные заболевания с рецессивным и Х-сц. типом наследования чаще уже при рождении либо в первые годы жизни имеют выраженную клиническую картину заболевания, тогда как основная часть больных с АД патологией приходится на более старшие возрастные группы. На рис.4 отображена суммарная распространенность всех типов менделирующей наследственной патологии среди детского населения по изученным районам.

Вариация груза между районами очень высокая - максимальные значения суммарной отягощенности среди детей выявлены в Мариинско-Посадском районе 11,271,33, минимальные в Моргаушском - 3,820,62, при том что доля детского населения в Моргаушском районе выше (30,14%), чем в Мариинско-Посадском (22,83%). Средняя распространенность всей менделирующей патологии на обследованную выборку детей составила 5,330,28 на 1000 детей, т.е. каждый 188 ребенок имеет то или иное наследственное заболевание.

Если учесть, что методология нашего исследования позволяет выявить примерно половину всех известных на данный момент наследственных заболеваний, то можно предположить, что груз наследственной патологии среди детского населения обследованных шести районов Чувашии может составлять не менее 1%.

Рис.4. Суммарная отягощенность детского населения АД, АР и Х-сц. патологией в 6 районах Чувашии (на 1000 детей)

Отягощенность менделирующей патологией детского населения республики оказалась существенно выше, чем всего населения. Из этого следует, что значительная часть детей с наследственной патологией, особенно рецессивной и Х-сцепленной, в силу тяжести течения не доживает до взрослого возраста и что показатель отягощенности наследственными болезнями оказывается возраст-зависимым [Кириллов А.Г. и др., 2006].

Роль факторов популяционной динамики и генетической структуры в формировании груза моногенной наследственной патологии в Чувашии

В эпидемиологии наследственных болезней наиболее важным является выяснение причин дифференциации популяций по грузу и спектру наследственных болезней. Связь между особенностями распространения наследственных болезней, прежде всего их накоплением и лежащими в их основе популяционными процессами, детально исследовалась в ряде этнических групп. Было установлено, что причиной накопления многих, прежде всего рецессивных, заболеваний у финнов, евреев ашкенази и в других этнических группах является дрейф генов.

На примере многих российских популяций было показано, что ведущими факторами популяционной динамики, определяющими дифференциацию в значениях отягощенности аутосомной патологией в российских популяциях, являются дрейф генов и эффект основателя [Зинченко Р.А. и др., 2001; 2006; Гинтер Е.К. и др., 2006]. При этом в различных популяциях России соотношение факторов микроэволюции не одинаково.

Для выяснения причин различий в значениях отягощенности населения 6 изученных районов АД и АР патологией исследована связь между уровнем локального инбридинга а и грузом наследственной патологии. Из анализа было исключено население Алатырского района и г. Мариинский Посад, т.к. этнический состав районов был достаточно многообразным.

В табл.5 представлены значения локального инбридинга а, индекса эндогамии, а также значения распространенности аутосомной патологии в расчете на 1000 человек (f) для чувашского населения и всего населения обследуемых районов.

Таблица 5. Значения локального инбридинга а и отягощенности f АД и f АР патологией населения Чувашской Республики

Район	a	f АД чувашей	f АР чувашей	f АД общая	f АР общая
п. Кугеси (Чебоксарский район)	0,00066	0,34	0,51	0,32	0,48
п. Шихазаны (Канашский район)	0,00210	0,88	0,66	0,86	0,65
г. Цивильск (Цивильский район)	0,00100	0,76	0,95	0,74	0,74
Чебоксарский район	0,00292	1,57	1,17	1,47	1,09
Канашский район	0,00552	1,54	1,06	1,50	1,04
Моргаушский район	0,00375	2,13	1, 20	1,93	1,09
Мариинско-Посадский район	0,00702	1,97	1,59	1,87	1,51
Цивильский район	0,00641	1,96	1,44	1,76	1,29

Проведен корреляционный анализ между отягощенностью аутосомно-доминантными и аутосомно-рецессивными заболеваниями и значениями локального инбридинга и индекса эндогамии. В табл.6 приведены все полученные коэффициенты корреляции. Значения коэффициентов корреляции между грузом доминантных и рецессивных наследственных болезней и локальным инбридингом а для всего населения и отдельно для чувашей практически не отличаются от тех, что были найдены ранее в российских популяциях (Костромской, Ростовской и Кировской областей, республиках Адыгея, Марий Эл и Удмуртия), и приближаются к 1.

Из проведенных анализов следует, что выявленная дифференциация в уровне отягощенности разных районов Чувашии аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологией, по-видимому, в первую очередь обусловлена различной степенью генетической подразделенности субпопуляций и эффектами генетического дрейфа.

Таблица 6. Коэффициенты корреляции между отягощенностью аутосомной патологией и локальным инбридингом а в популяции Чувашии.

Отягощенность	Коэффициент корреляции
f АД-О общая /f АР-О общая	0,920,16
f АД чувашей / f АР чувашей	0,890,18
f АД чувашей / локальный инбридинг а	0,810,24
f АР чувашей / локальный инбридинг а	0,850,22
f АД-О общая / локальный инбридинг а	0,830,23
f АР-О общая / локальный инбридинг а	0,900,17

Примечание: f АД - О общая - отягощенность всего населения АД патологией, f АР - О - общая отягощенность всего населения АР патологией, f АД-О чувашей - отягощенность чувашей АД патологией, f АР-О - отягощенность чувашей АР патологией.

Разнообразие наследственных заболеваний у населения Чувашской Республики

Анализ разнообразия менделирующей наследственной патологии у населения является одной из основных медико-генетических характеристик популяции, позволяющей определить частые и редкие наследственные заболевания и выявить различия между отдельными популяциями и этническими группами по спектру наследственных болезней. Для анализа разнообразия наследственной патологии был составлен регистр всех наследственных заболеваний, встретившихся в обследованных районах, представляющий собой систематизированный перечень АД, АР и Х-сц. болезней, и проведено сравнение разнообразия спектра наследственных болезней, выявленных у всего населения обследованных районов и отдельно у чувашей, а также с ранее обследованными популяциями России. Проанализирован спектр наследственных болезней, выявленных у детского населения обследованных районов Чувашии.

Нозологический спектр наследственных болезней, выявленных в шести районах Чувашской Республики, составил 150 заболеваний (81 с АД типом наследования, 58 с АР и 11 с Х-сц.). Большинство больных, встретившихся в обследованной выборке, - чуваши по национальности (81%), и только 19% пациентов являлись представителями других этнических групп.

Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний у населения Чувашской Республики

Большинство АД заболеваний (71 из 81) уже встречались при медико-генетических исследованиях других российских популяций [Зинченко Р.А., 2003; Зинченко Р.А. и др., 2007; "Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции", 2006].

С распространенностью 1: 50000 и чаще в Чувашии зарегистрировано 15 заболеваний: вульгарный ихтиоз (1: 3148), ладонно-подошвенная кератодермия (1: 13917), нейрофиброматоз (1: 11497), несиндромальная нейросенсорная тугоухость (1: 14690), наследственная моторно-сенсорная нейропатия (1: 17628), брахидактилия, тип В (1: 22035), гипохондроплазия (1: 23780), постаксиальная полидактилия (1: 33052), доминантная олигофрения (1: 33052), эктрадактилия (1: 37774), врожденная катаракта (1: 44070), экзостозная хондродисплазия (1: 44070), синдромы Элерса-Данло (1: 37774), Марфана (1: 26442) и арахнодактилия с деформацией пальцев (1: 37774). Сравнение частых для Чувашии заболеваний со списком частых для других российских популяций показало, что большинство вышеперечисленных заболеваний (8 из 15) встречались в других популяциях России со сходными значениями распространенности, кроме ладонно-подошвенной кератодермии и ихтиоза, которые у чувашей имели очень высокую распространенность: 1: 9406 и 1: 2180 соответственно. Из 15 частых заболеваний 5 нозологических форм в ранее исследованных российских популяциях не встретились. Четыре из них - доминантная олигофрения, брахидактилия (тип В), синдром множественных экзостозов, деформирующая арахнодактилия - обнаружены только среди чувашей, а эктрадактилия выявлена среди русских.