Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях

Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в ряде популяций России.

Для определения популяционных частот CFTR мутаций проанализированы выборки здоровых индивидов, проживающих в европейских регионах России и относящихся к пяти этносам: русские, марийцы, удмурты, чуваши, башкиры. Для каждого этноса проскринировано не менее 1000 хромосом. Методом мультиплексной ПЦР проанализированы семь CFTR мутаций: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, суммарная доля которых у российских больных МВ составляет 67,3%. Регионы происхождения индивидов, размеры выборок и результаты исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. CFTR мутации, обнаруженные в популяционных выборках.

В выборках русских из четырех регионов были обнаружены три разные мутации в гене CFTR: F508del, CFTRdele2,3(21kb) и 1677delTA, но только мутация F508del встретилась во всех регионах, поэтому у русских европейской части России возможно было оценить популяционную частоту только мутации F508del.

Частоты мутации F508del в выборках русских представлены в табл. 2. При попарном сравнении частот мутации F508del во всех выборках, а также в выборках из г. Санкт-Петербурга (8/1000 хромосом) (Потапова, 1994) и г. Москвы (22/5046 хромосом) (Петрова Н.В., Гинтер Е.К., 1997) достоверные различия не выявлены. Отсутствие различий в частотах мутации F508del позволило объединить все выборки для получения более точного значения частоты мутации F508del у русских европейской части России, составившего 0,00518 (0,00398ч0,00663, при 95%-ом доверительном интервале) (табл. 2), что достоверно ниже, чем в ряде европейских популяций. Так, наибольшие значения частоты мутации F508del наблюдаются на северо-западе Западной Европы, достигая в Шотландии (Brock D.J. et al., 1998) и Дании (Brandt N.J. et al., 1994) 0,015 и 0,013, соответственно; в странах средиземноморского бассейна частота мутации F508del снижается, составляя, например, в Италии - 0,010 (Gasparini P. et al., 1999), а в Израиле (среди евреев-ашкенази) - 0,0089 (Kalman Y.M. et al., 1994). В Эстонии частота мутации F508del составила 0,0059 (Teder M. et al., 2001), это значение достоверно не отличается от полученного нами для русских европейской части России. Согласно данным Международного консорциума по муковисцидозу в Европе относительная частота мутации F508del снижается в направлении с севера-запада на юго-восток (WHO, 2004). По-видимому, так же изменяется и популяционная частота мутации F508del. Этому соответствует и значение частоты мутации F508del, полученное для коренного населения Индии (0,00209), что достоверно ниже, чем для обследованных русских популяций.

Таблица 2. Частота мутации F508del в выборках русских.

В табл. 3 представлены значения частоты мутации F508del у четырех народов Волго-Уральского региона (марийцы, чуваши, удмурты, башкиры) в сравнении с русскими европейской части России.

Таблица 3. Различие в частоте мутации F508del между пятью этническими группами.

Частота мутации F508del в выборках удмуртов, чувашей, башкир и марийцев не должна превышать 0,00530, 0,00496, 0,00458 и 0,00296, соответственно (при 95% доверительном интервале). Различия в частоте этой мутации между выборками русских и марийцев, русских и чувашей, русских и башкир достоверны (p=0,05), а русских и удмуртов достоверны только на 10%-ом уровне значимости. Таким образом, популяционная частота мутации F508del у народов Волго-Уральского региона ниже, чем у русских европейской части России и в ряде западноевропейских популяций (Brandt N.J. et al., 1994; Brock D.J. et al., 1998; Gasparini P. et al., 1999; Kalman Y.M. et al., 1994). Это может быть связано как с более низкой частотой муковисцидоза, так и различием в спектрах приводящих к муковисцидозу мутаций у автохтонного населения Волго-Уральского региона и русских европейской части России. Косвенным свидетельством в пользу этого может служить тот факт, что в работе Г.Ф. Корытиной с соавторами при обследовании больных МВ у 4 башкир, 1 чуваша и 1 удмурта мутация F508del не была обнаружена (Корытина Г.Ф. и др., 2002).

Впервые оценка частоты муковисцидоза была получена нами в 1997 году в результате скрининга 2523 новорожденных г. Москвы на мутацию F508del и составила 1:12300 (Петрова Н.В., Гинтер Е.К., 1997). Для получения более точной оценки МВ данные по частоте мутации F508del в Ростовской, Кировской, Тверской и Псковской областях, г. Москве и г. С.-Петербурге (Потапова О.Ю., 1994) были объединены: в выборке 4347 человек (8694 хромосомы) обнаружено 45 носителей мутации F508del. Частота мутации F508del составила 0,00518 (0,00398ч0,00663, при 95%-ом доверительном интервале) (табл. 2). Относительная доля мутации F508del среди больных МВ из европейской части России равна 54,4% (0,544=708/1302). Таким образом, число всех мутантных аллелей гена CFTR в изученной выборке 8694 хромосом должно быть 83 (45/0,544), а частота всех мутантных аллелей гена CFTR (q) - 0,00955 (0,00789ч0,01145, при 95%-ом доверительном интервале; 83/8694). Тогда частота МВ (q²) в популяциях русских в Европейской части России составит 0,0000912, или 1:10965.

Полученная нами оценка согласуется с предварительными результатами скрининга новорожденных на МВ в Российской Федерации, проведенного с января 2007 года по июль 2008 года (Tolstova V.D. et al, 2008): частота МВ в европейских регионах России составляет 0,0000966 (0,0000819ч0,0001145), или 1:10352 новорожденного.

По-видимому, частота МВ в популяциях европейской части России ниже, чем во многих популяциях Западной Европы (1:2500-4500), но сравнима с частотами МВ в некоторых популяциях северо-восточной Европы (например, в Швеции и Финляндии, 1:7000 и 1:26000, соответственно) и в Турции (1 : 10000 новорожденных).

Молекулярно-генетическая диагностика в российских семьях с муковисцидозом

Следующим этапом работы явилась разработка протокола комплексной ДНК-диагностики МВ в российских семьях на основе полученных результатов по анализу частых мутаций и анализу полиморфизма внутригенных и внегенных маркеров гена CFTR. Он заключается в использовании методов прямой и косвенной идентификации мутантных аллелей у больных, родителей и других членов семей (рис. 2). При прямой диагностике частых мутаций идентифицируют 77% мутантных аллелей. При этом в 58% семей с МВ идентифицированы обе мутации, в 33% - одна мутация, в 9% - на обеих хромосомах мутация не определена. В двух последних ситуациях проводим косвенную диагностику с использованием внутригенных и внегенных полиморфизмов, позволяющую повысить число информативных семей не менее, чем до 95%.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Схема проведения комплексной ДНК-диагностики в семьях с МВ.

Одним из вопросов, возникающих при консультировании семей, выявленных при пресимптоматической диагностике, либо при диагностике МВ у плода является прогноз течения заболевания, в связи с этим исследование гено-фенотипических корреляций у российских больных МВ представляет значительный интерес. Большое число мутаций в гене CFTR, а, следовательно, и широкое разнообразие генотипов предопределяет трудности в выявлении гено-фенотипических корреляций. Многочисленными исследованиями показана четкая зависимость между тяжестью поражения функции поджелудочной железы и CFTR генотипом больного МВ. Мутации I, II, III классов, при которых функция хлорного канала CFTR полностью нарушена, ассоциируют с панкреатической недостаточностью, их относят к «тяжелым». Наличие в генотипе больного, хотя бы одной мутации IV, V, VI классов, при которых частично сохраняется функция белка CFTR, ассоциировано с сохранением остаточной функции поджелудочной железы, их называют «мягкими». «Мягкие» мутации доминируют над «тяжелыми» в отношении функции поджелудочной железы. Взаимосвязь же CFTR мутаций с другими клиническими симптомами МВ не столь очевидна (Zielenski J., 2000; Parad R.B. et al., 1999; Mekus F. et al., 2000).

У 280 российских пациентов с двумя идентифицированными CFTR аллелями определены 22 разные мутации (две из них: 1898+1G>A и R668C выявлены в совместном исследовании (Verlingue C. et al., 1995)): 16 из них относятся к «тяжелым»; 6 - к «мягким» в соответствии с тяжестью поражения поджелудочной железы. Группу больных МВ с «тяжелыми» генотипами составили 257 пациентов с двумя «тяжелыми» мутациями - мутациями I и/или II классов; в группе с «мягкими» генотипами - 23 пациента, имеющих, по крайней мере, одну «мягкую» мутацию - мутации IV или V классов. В этих группах проведена оценка ряда клинических параметров и симптомов, характеризующих степень вовлеченности органов системы пищеварения и органов дыхания в патологический процесс.

Заболевание начинается достоверно раньше у больных с «тяжелыми» генотипами (0,18±0,03 года против 1,87±0,98 года; p=0,000), и начало кишечного синдрома отмечается у этих пациентов также в более раннем возрасте (0,30±0,07 года против 3,20±1,66 года; p=0,029).

Моносимптоматический дебют заболевания отмечен у 79% пациентов в группе с «тяжелыми» генотипами и у 71% больных в группе с «мягкими» генотипами (p=0,52). Но у больных с тяжелыми генотипами заболевание достоверно чаще дебютирует кишечным синдромом (66% в группе «тяжелые» против 29% в группе «мягкие»; p=0,008), тогда как у больных с «мягкими» генотипами достоверно чаще дебютом являются поражения бронхолегочной системы (42% в группе «мягкие» против 13% в группе «тяжелые»; p=0,0095).

Показано, что легочные симптомы преобладают в клинической картине больных с «мягкими» генотипами: так частота больных с изолированной легочной формой заболевания достоверно выше в этой группе (24% против 1,6%; p=0,0002), тогда как такие осложнения органов пищеварения, как мекониальный илеус и синдром дистальной интестинальной обструкции (синдром непроходимости дистального отдела кишечника) наблюдаются только в группе с «тяжелыми» генотипами (6,5% и 7,4%, соответственно), а поражения печени являются более частыми у больных с «тяжелыми» генотипами по сравнению с пациентами с «мягкими» генотипами (30,8% против 9,1%; p=0,056).

Бронхолегочные нарушения, приводящие к снижению показателей функции внешнего дыхания (ФВД), начинаются раньше у больных с «тяжелыми» генотипами в связи с более ранней колонизацией органов дыхания патогенной микрофлорой (P.aeruginosa), что в свою очередь обусловливает значительно более раннее ухудшение нутритивного статуса по сравнению с больными, имеющими, по крайней мере, одну мягкую мутацию (табл. 6).

Таблица 6. Средний возраст клинических проявлений МВ у больных с «тяжелыми» и «мягкими» генотипами.

Примечание: В скобках представлен диапазон значений, целыми числами - объем выборок.

Показана корреляция между CFTR генотипом и продолжительностью жизни, рассчитанной как функция выживания методом множительных оценок Каплана-Мейера: в течение всего периода наблюдения в группе с «мягкими» генотипами оценка выживаемости выше, чем в группе с «тяжелыми» генотипами (согласно тесту Вилкоксона, обобщенному Геханом, z=-2,38, p=0,017). К концу периода наблюдения (35 лет) кумулятивная доля выживших составляет 44,4% в группе с «мягкими» генотипами и около 11% в группе с «тяжелыми» генотипами.

Наблюдаемые различия клинической картины у больных из разных групп согласуются с гипотезой о разной чувствительности разных тканей к нарушениям проводимости хлорного канала CFTR. Легочная ткань более чувствительна к степени потери функции белка CFTR по сравнению с тканями органов пищеварительной системы, по крайней мере, поджелудочной железы. Поэтому у больных, имеющих, по крайней мере, одну «мягкую» мутацию, в первую очередь наблюдаются поражения со стороны бронхолегочной системы, а поражения органов пищеварения начинаются позже и отмечаются реже и, возможно, протекают в более мягкой форме, чем у больных с «тяжелыми» генотипами.

Итак, анализ гено-фенотипических корреляций при делении генотипов на «тяжелые» и «мягкие» в соответствии со степенью дефекта хлорного канала, зависящего от молекулярных последствий CFTR мутаций, позволил выявить ряд закономерностей в исследованной выборке российских больных МВ, свидетельствующих о более мягком течении и благоприятном прогнозе заболевания у больных, имеющих, по крайней мере, одну мутацию IV и/или V класса по сравнению с больными, имеющими две мутации I и/или II классов.

Следующим этапом исследования явилось изучение возможных генов-модификаторов клинической картины МВ, т.к. на практике известно, что даже у больных с одинаковыми генотипами наблюдаются различия в течении заболевания. В настоящее время для не менее 20 разных генов предполагается участие в модуляции выраженности тех или иных симптомов при МВ. Для анализа были выбраны 5 генов (eNOS, TNFA, LTA, MBL2, GSTM1), продукты которых задействованы в процессах иммуномодуляции, воспалительной реакции и детоксикации ксенобиотиков, а также ген HFE1 (гемохроматоза), для которого в ряде исследований показана ассоциация с частотой мекониального илеуса (табл. 7).

Таблица 7. Изученные полиморфизмы генов возможных модификаторов клинических проявлений муковисцидоза.

Исследование ассоциаций бронхолегочных проявлений и проявлений со стороны пищеварительной системы при МВ с генотипом по шести генам проводили на выборке 148 больных МВ, гомозиготных по мутации F508del, для унификации влияния CFTR генотипа на характер течения заболевания.

Анализ ассоциаций полиморфизмов шести генов с функцией легких выявил ассоциацию аллеля А VNTR в 4 экзоне гена eNOS со снижением функции внешнего дыхания (ФВД) (p=0,032) и ассоциацию мутаций G54D, G57E, R52C и полиморфизма -221G>С гена MBL2 со снижением функции внешнего дыхания у детей дошкольного возраста (p=0,038), ранней колонизацией легких P.aeruginosa (p=0,017), ассоциацию мутации G54D с более частым высевом других патогенных микроорганизмов Al.xylosoxidans (p=0,037), St.maltophilia (p=0,049).

Оксид азота (NO) является важным биологическим медиатором многих физиологических процессов в организме. Он задействован в регуляции тонуса и структуры легочных сосудов, способствует мукоцилиарному клиренсу в легких, участвует в процессах воспаления и иммунной защите и, следовательно, его недостаточная выработка должна неблагоприятно отражаться на ФВД из-за снижения уровня бронходилятации и мукоцилиарного транспорта. Согласно данным литературы уровень синтеза NO у обладателей аллеля А снижен (Пай Г.В. и др., 2006; Tsukada T. et al., 1998; Hoffmann I.S. et al., 2005; Song J. et al., 2003). Поэтому недостаточность легочной функции будет в большей мере выражена у больных МВ, гетерозиготных или гомозиготных по аллелю А, нежели у пациентов, гомозиготных по аллею дикого типа В, как это и наблюдается в обследованной нами группе больных.

Выявленная ассоциация мутаций G54D, G57E, R52C и полиморфизма -221G>С гена MBL2 со снижением функции внешнего дыхания только у детей дошкольного возраста возможно объясняется тем, что функция иммуномодулятора, которую выполняет MBL, наиболее важна в раннем детском возрасте, когда система специфического иммунитета сформирована неполно. В более взрослом возрасте высокий уровень MBL может уже не иметь протективного значения и, напротив, оказывая провоспалительный эффект, усугублять развитие заболевания. Более раннее и частое поражение бронхолегочной системы больных МВ патогенной микрофлорой (например, P.aeruginosa) может являться следствием нарушения опсонной функции MBL у носителей мутантных аллелей гена MBL2, обусловливающих снижение уровня белка в крови.

Анализ ассоциаций полимофизмов шести генов с поражением органов пищеварения выявил ассоциацию аллеля А VNTR в 4 экзоне гена eNOS со снижением частоты цирроза печени (p=0,044) и ассоциацию мутации H63D гена HFE с ранним началом кишечного синдрома (p=0,04) и более высокой частотой мекониального илеуса и СДИО (p=0,034).

Для подтверждения диагноза билиарного цирроза, развивающегося при МВ, необходимо гистологическое заключение, однако больным МВ пункция печени не показана и у этого контингента больных диагноз ставится косвенно, по совокупности клинических, лабораторных показателей и данных УЗИ. Определяющим в постановке диагноза цирроза является наличие у больного портальной гипертензии и таких ее признаков, как наличие расширенной и извитой воротной вены, расширенных портокавальных анастомозов, увеличения кровенаполнения органов брюшной полости, в частности, увеличения размеров селезенки. В развитии этих признаков принимает участие eNOS: у больных с циррозами печени регистрируется увеличение экспрессии гена eNOS эндотелиоцитами сосудов в печени, что можно рассматривать как адаптацию эндотелиальных клеток к стойкому повышению давления в системе портальной вены (Goh B.J. et al., 2006; Mohammed N.A. et al., 2003). Повышенная продукция NO этим ферментом способствует дилятации портальной вены и ее притоков и реваскуляризации сосудистых коллатералей. Кроме того, NO увеличивает проницаемость сосудистой стенки, способствуя развитию асцита у больных МВ. Таким образом, NO содействует развитию осложнений цирроза печени, способствующих его выявлению, и низкая регистрация этого диагноза среди больных, несущих аллель А, укладывается в предположение о низкой активности eNOS у больных с генотипами А/А и А/В.

Обнаружение ассоциации между желудочно-кишечными осложнениями при МВ, обусловленными нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, и мутациями в гене HFE1 не является неожиданным, поскольку, как отмечает ряд авторов, прослеживается схожесть некоторых симптомов при наследственном гемохроматозе (НГ) и МВ: для клинической картины НГ, вызываемого мутациями в гене HFE1, также характерно нарушение экзокринной функции поджелудочной железы. Действительно, отмечена связь мутаций гена гемохроматоза (HFE1) с развитием мекониального илеуса и поражением печени у больных МВ, по крайней мере, для мутации C282Y (Rohlfs E.M. et al., 1998; Devaney J. et al., 2003; Salvatore F. et al., 2002). В нашем исследовании аллель D, при котором нарушена нормальная функция белка, кодируемого геном HFE1, ассоциирован с более ранним началом кишечного синдрома и более частыми осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Связи частоты и характера поражения гепатобилиарной системы с мутациями в гене HFE1 в исследованной выборке пациентов не выявлено.

У больных МВ, гомозиготных по мутации F508del, провели оценку и сравнение функции выживаемости в группах пациентов, имеющих разные генотипы по генам eNOS, TNFA, LTA, MBL2, GSTM1 и HFE1. Для сравнения выживаемости использовали критерий Вилкоксона, модифицированный по Гехану. Достоверные различия оценки выживаемости выявлены между группами пациентов с разными генотипами по гену HFE1. В группе больных с генотипом H/D по гену HFE1 кумулятивная выживаемость выше, чем в группе пациентов, имеющих генотип H/H, и к концу наблюдений, 18,64 годам, составляет 60% у пациентов с генотипом H/D против 41% у пациентов с генотипом H/H (t=-2,39; p=0,016), что согласуется с более высокими показателями ФВД у носителей аллеля D по сравнению с пациентами, имеющими оба аллеля дикого типа, как в среднем, так и в каждой возрастной группе, хотя при делении по возрастам различия достоверны только для пациентов среднего школьного возраста.

Таким образом, изученные полиморфизмы и мутации генов eNOS, MBL2 и HFE1 ассоциированы с тяжестью патологического процесса при МВ как со стороны бронхолегочной системы, так и со стороны системы пищеварения, по крайней мере, у российских больных, гомозиготных по мутации F508del, а в гене HFE1 - и с более высокой выживаемостью. Следовательно, вариабельность клинических проявлений при МВ определяется не только степенью нарушения хлорного канала, обусловленной мутациями в гене CFTR, но и модифицирующим действием других генов.

В табл. 8 приведены частоты МВ, частоты носительства мутантных аллелей гена CFTR, доли анализируемых мутаций и относительные доли наиболее распространенных мутаций в разных регионах России. Расчет частоты носителей МВ в европейской части России проведен в соответствии с данными, полученными в настоящей работе. Расчет частоты мутантных аллелей и частоты носителей МВ для Федеральных Округов России проведен с учетом данных по результатам неонатального скрининга, представленным в работе В.Д. Толстовой с соавторами (Tolstova V.D. et al., 2008).

В связи с введением в практику здравоохранения пресимптоматической диагностики МВ на каждом из этапов такой диагностики может возникнуть необходимость консультации врача-генетика, а, следовательно, и расчета риска МВ для положительно тестированного младенца. В основе неонатального скрининга на МВ лежит определение в сыворотке крови концентрации иммунореактивного трипсиногена (ИРТ), предшественника панкреатического фермента трипсина, уровень которого у пораженных младенцев повышен. Тест на ИРТ обладает почти 100% сензитивностью (чувствительностью), т.е. практически все больные МВ будут иметь положительный тест (условная вероятность - 1); но достаточно низкой специфичностью, т.е. помимо больных МВ положительно тестированными могут быть и здоровые индивиды, как носители, так и неносители мутаций. Вероятность таких индивидов быть положительно тестированными при первом определении ИРТ необходимо учитывать при расчетах риска: эти вероятности были определены в работе S. Ogino с соавторами и равны 0,041 для носителя одного мутантного аллеля и 0,011 для индивида, не являющегося носителем CFTR мутаций (Ogino S. et al., 2005).

Таблица 8. Частота муковисцидоза и относительные частоты распространенных CFTR мутаций в разных регионах России.

До проведения ДНК-тестирования риск МВ для положительно тестированного младенца, если оба родителя происходят из европейской части России, относительно невелик (0,0078), хотя и превышает средне популяционный (0,000091) в 85 раз (табл. 9).

Таблица 9. Расчет вероятностей для новорожденного с положительным ИРТ тестом до проведения ДНК-тестирования.

В зависимости от результата ДНК-тестирования возможны три ситуации, при которых риск МВ при положительном результате первого теста на ИРТ у младенца будет следующим:

1). Обнаружение двух CFTR мутаций является подтверждением диагноза МВ, т.к. согласно CFTR mutation database (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) все анализируемые мутации относятся к числу, обусловливающих классические симптомы при МВ. Но следует рекомендовать проведение ДНК-диагностики у родителей для подтверждения того, что они носители мутаций, обнаруженных у ребенка.

2). При обнаружении одной CFTR мутации риск МВ становится высоким (0,0541): в 7 раз выше, чем до проведения ДНК-анализа (0,0078), даже в популяции с относительно низкой частотой МВ (0,000091) и невысокой долей идентифицируемых CFTR мутаций (75,5%), как, например, если оба родителя происходят из европейской части России (табл. 10).

Таблица 10. Расчет вероятностей новорожденного с положительным ИРТ тестом и одной идентифицированной CFTR мутацией.

3). При не обнаружении анализируемых мутаций риск МВ снижается на порядок (0,0005), чем до проведения ДНК-тестирования (0,0078) (табл. 11).

Таблица 11. Анализ вероятностей для новорожденного с положительным ИРТ тестом и не идентифицированными CFTR мутациями

Следует отметить, что различие между вероятностями до и после проведения ДНК-диагностики тем выше, чем большую долю составляют проанализированные мутации среди всех мутантных аллелей в регионе. В Сибирском и Дальневосточном округах частоты МВ практически одинаковы (1,18•10^-4 и 1,23•10^-4, соответственно), но доля идентифицируемых мутаций в Сибирском округе существенно ниже, чем в Дальневосточном (0,60 и 0,73, соответственно) (табл. 8). Апостериорная вероятность поражения МВ для положительно тестированного на ИРТ новорожденного при отрицательном результате ДНК-типирования в Дальневосточном округе в 17,5 раза выше, чем до проведения молекулярно-генетического анализа (0,01019 и 0,00058, соответственно), тогда как в Сибирском округе это соотношение составляет 5,9 раза (0,01019 и 0,00172, соответственно).

Одним из факторов риска МВ является гиперэхогенность кишечника, выявляемая при ультразвуковом обследовании плода во II-III триместре внутриутробного развития. Согласно данным литературы аномалии кишечника у плода являются фактором высокого риска МВ с тяжелым течением, и в таком случае рекомендован скрининг на CFTR мутации семьям, у плодов которых при рутинном скрининге обнаружена эхогенность кишечника (Muller F. et al., 2002; Scotet V. et al., 2002; Simon-Bouy B. et al., 2003). При расчетах риска МВ следует учитывать не только разную популяционную частоту МВ, но и разные вероятности быть пораженным, носителем или неносителем при положительном УЗИ-тесте, определенные в работе S. Ogino с соавторами и равные 0,11, 0,00089 и 0,00035, соответственно (Ogino S. et al., 2004).

Если оба родителя происходят из европейской части России, риск МВ для плода составляет 0,0270, т.е. почти в 300 раз выше, чем среднепопуляционный (0,000091). Поэтому рекомендуется проведение ДНК-тестирования у родителей. Возможны три результата ДНК-тестирования.

А). Если у обоих родителей обнаружены CFTR мутации, риск МВ у плода с гиперэхогенностью кишечника составляет 0,99, т.е. практически равен 1.