Динамика показателей иммунитета у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека

У пациенток МРШМ, с отрицательным терапевтическим эффектом регистрировалось большее количество взаимосвязей в периферической крови и появление связей в цервикальном секрете. В ходе проведения специальной терапии наблюдался однонаправленный характер взаимосвязей онкомаркера SCCA с следующими показателями: прямые связи - с палочкоядерными нейтрофилами, CD10+, CD11+ лимфоцитами, абсолютным количества лейкоцитов и IFNб цервикальной слизи, обратные связи - с CD4+, CD8+, CD16+, CD95+ лимфоцитами. Существенно, что содержание SCCA сохранялось на исходно высоком уровне и через 12 месяцев после окончания специальной терапии, тогда как увеличение количества взаимосвязей с изменением их характера регистровалось уже через 6 месяцев после лечения. Это связано с прогрессированием первичной опухоли, о чем свидетельствует угнетение локальной защиты репродуктивного тракта и генерализация процесса при неэффективности проведенного специального лечения.

Учитывая результаты, полученные при иммунологическом обследовании больных МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, следующей задачей нашего исследования явилась разработка математической модели прогноза течения опухолевого заболевания и модели неизлеченности МРШМ через 6 месяцев после окончания специального лечения.

Для создания диагностической модели методом случайной выборки была сформирована обучающая группа из 10 женщин МРШМ, ассоциированнго с ВПЧ.

Применение пошагового метода дискриминантного анализа позволило выявить 5 переменных, таких как абсолютное количество лимфоцитов, TNFб и IL-10 в периферической крови, а также TNFб и IL-4 в цервикальной слизи. влияющих на распределение пациентов на 2 группы: 1 группа - это пациентки МРШМ с благоприятным прогнозом, до лечения; 2 группа - пациентки МРШМ с неблагоприятным прогнозом, до лечения.

F(x) = 9,265 + 1,749 x (лим_аб) + 0,013 x (IL-4с) + 0,005 x (IL-10к) - 0,410 x (TNFб_к) - 0,206 x (TNFб_c)

Координата точки разделения равна 0,555. Таким образом, формально, если значение дискриминирующей функции больше 0,555, то больную необходимо отнести к неблагоприятному прогнозу течения заболевания, если меньше 0,555 , то к благоприятному.

Результаты валидизации полученных линейных дискриминантных функций показали, что точность прогнозирования положительной или отрицательной динамики течения заболевания на этапе до лечения у женщин с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ при помощи данной модели составляет 80%.

Полученные при изучении системного и местного иммунитета данные и результаты проведения корреляционного анализа у пациенток с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, позволили прийти к выводу, что уже через 6 месяцев после проведения специального лечения возникают выраженные изменения как в системном, так и, в большей степени, в местном иммунитете. Учитывая вышеизложенное, мы решили построить математическую модель неизлеченности МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, при мониторинге проводимой противоопухолевой терапии.

Для создания диагностической модели методом случайной выборки была сформирована обучающая группа из 10 женщин МРШМ, ассоциированного с ВПЧ, через 6 месяцев после окончания специального лечения.

Применение пошагового метода дискриминантного анализа позволило выявить 4 переменных, такие как CD4+/CD8+, INFб и IL-10 в периферической крови, а также IL-4 в цервикальной слизи, влияющих на распределение пациентов на 2 группы: 1 группа - пациентки МРШМ с отсутствием неизлеченности; 2 группа - пациентки МРШМ с неизлеченностью.

F(x)= -2,076+0,965 x (СД4_СД8) - 0,626 x (INFб_к)+ 0,007 x (IL-4с)+ 0,042 x (IL-10к)

Координата точки разделения равна -1,27. Формально, если значение дискриминирующей функции больше -1,27, это свидетельствует о неизлеченности МРШМ, если меньше -1,27, то об отсутствии неизлеченности.

Результаты валидизации полученных линейных дискриминантных функций показали, что точность прогнозирования неизлеченности у женщин с МРШМ, ассоциированного с ВПЧ при помощи данной модели составляет 90%.

Выводы

1. Иммунологическими маркерами неблагоприятного прогноза течения опухолевого заболевания у пациенток местнораспространенными фрмами рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, до лечения являются: снижение количества CD8+ лимфоцитов, уровня TNFa при повышении CD10+ и CD11в+ позитивных клеток, уровня IL-10, IgG в периферической крови и повышение общего количества лейкоцитов при увеличении абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, снижение активности индуцированного НСТ-теста, уровня sIgА, IgM, IL-2, TNFб при одновременном повышении содержания IL-4, IL-10, IFN-а в цервикальной слизи.

2. Увеличение CD4+, CD8+ лимфоцитов, IFNг, IL-2, IgМ сыворотки крови при одновременном снижении нейтрофильных гранулоцитов, CD10+ и CD11в+ позитивных клеток, ЦИК в периферической крови и снижение общего количества лейкоцитов, IL-4, IL-10, IFNа при повышении IFN-г, TNF-б в цервикальной слизи отражают положительную динамику течения опухолевого процесса и свидетельствуют об эффективности проводимого специального лечения после его окончания у пациенток местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ.

3. Иммунологическими критериями неизлеченности местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, являются: повышение количества палочкоядерных нейтрофилов, IL-4 и IL-10, снижение абсолютного количества лимфоцитов, NK-клеток (CD16+), уровня IL-2, IFNб в периферической крови и повышение уровня IFNб, IL-4, IL-10 при снижении концентрации sIgА, IgА, IgG в цервикальной слизи.

4. Уровень SССА у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, через 6 месяцев после окончания специального лечения был одинаково повышенным независимо от динамики заболевания. Через 12 месяцев после окончания противоопухолевой терапии у пациенток с отрицательной динамикой течения опухолевого процесса уровень SССА не претерпевал существенных изменений, у пациенток с положительным терапевтическим эффектом произошло значимое снижение уровня SССА.

5. Выявлены взаимосвязи SССА с иммунологическими показателями у больных местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, независимо от динамики опухолевого процесса. Снижение уровня SССА у пациенток с положительным терапевтическим эффектом сопровождалось сохранением количества корреляционных взаимосвязей в системном иммунитете и их отсутствием в локальном иммунитете репродуктивного тракта женщины. У пациенток с отрицательной динамикой течения опухолевого сохранение повышенного уровня SССА характеризовалось увеличением количества взаимосвязей с изменением их характера, как в системном, так и в местном иммунитете.

6. Математическая модель прогноза течения опухолевого процесса, разработанная на основании дискриминантного анализа иммунологических показателей периферической крови и цервикальной слизи позволяет прогнозировать динамику течения опухолевого процесса у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, на этапе до лечения с точностью 80%.

7. Математическая модель неизлеченности, разработанная на основании дискриминантного анализа иммунологических показателей периферической крови и цервикальной слизи позволяет установить неизлеченность местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, через 6 месяцев после окончания специального лечения с точностью 90%.

Практические рекомендации

Всем пациенткам с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека рекомендовано определение уровня онкомаркера SССА в сыворотке крови, а также иммунологическое исследование периферической крови II уровня и цервикального секрета с определением цитокинового профиля, как на этапе до лечения, так и при мониторинге проведенной специальной терапии.

1.Определять тактику ведения пациенток местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, рекомендовано в зависимости от существующих прогностических факторов в совокупности с оценкой иммунной реактивности организма. При повышенном уровне SССА в сыворотке крови обратить внимание на изменение следующих показателей:

- в периферической крови: общее количество лимфоцитов, CD8+, CD10+, CD11в+лимфоцитов, уровня IgG, TNFб, IL-10;

- в цервикальном секрете: общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного количества жизнеспособных клеток, интенсивность индуцированного НСТ-теста, sIgA, IgM, IL-2, IL-4, IL-10, INFб, TNFб.

При снижении количества CD8+ лимфоцитов, уровня TNFa и повышении CD10+ и CD11в+ позитивных клеток, IL-10, Ig G в периферической крови и повышение общего количества лейкоцитов при увеличении абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, снижение активности индуцированного НСТ-теста, уровня sIgА, IgM, IL-2, TNFб при одновременном повышении содержания IL-4, IL-10, IFNа в цервикальной слизи, рекомендовано значения отдельных вышеуказанных показателей подставить в формулу: F(x) = 9,265 + 1,749 x (лим_аб) + 0,013 x (IL-4с) + 0,005 x (IL-10к) - 0,410 x (TNFб_к) - 0,206 x (TNFб_c). При значении < 0,555 - благоприятный прогноз; > 0,555 - неблагоприятный прогноз течения опухолевого процесса.

2. Целесообразно оценивать неизлеченность местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированного с ВПЧ, после проведения противоопухолевой терапии через 6 месяцев после окончания специального лечения на основании стандартных общеклинических, инструментальных методов диагностики и определения следующих иммунологических показателей. При одинаково повышенном уровне SССА и отсутствии его колебаний через 6 месяцев после окончания лечения, обратить внимание на изменение следующих показателей:

- в сыворотке крови: нейтрофильно/лимфоцитарного соотношения, CD16+ лимфоцитов, IL-2, IL-4, IL-10, IFNб;

- в цервикальном секрете: общего количества лейкоцитов, цитокинового профиля (IL-4, IL-10, IFNб) и иммуноглобулинов цервикальной слизи (sIgА, IgА, IgМ, IgG).

При повышении количества нейтрофильных гранулоцитов, IL-4 и IL-10, снижении абсолютного количества лимфоцитов, NK-клеток (CD16+), уровня IL-2, IFNб в периферической крови и повышение уровня IFNб, IL-4, IL-10 при снижении концентрации sIgА, IgА, IgG в цервикальной слизи, рекомендовано значения отдельных вышеуказанных показателей подставить в формулу: F(x)= -2,076+0,965 x (СД4_СД8) - 0,626 x (INFб_к)+ 0,007 x (IL-4с)+ 0,042 x (IL-10к). При значении < - 1,27- отсутствие неизлеченности; > -1,27 - неизлеченность опухолевого процесса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Телешева, Л.Ф. Выявление высокоонкогенных типов ВПЧ у сотрудников предприятия газовой промышленности Челябинской области / Л.Ф. Телешева, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских, И.Л. Батурина, К.В. Никушкина, Н.А. Луговская // Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека: материалы конф., посвящ. 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА. - Челябинск, 2006. - С.169-171.

2. Телешева, Л.Ф. Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов у женщин с папилломавирусной инфекцией, работающих на промышленном предприятии Челябинской области / Л.Ф. Телешева, О.С. Абрамовских, И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина, К.В. Никушкина // 1-ый Российско-Чешский медицинский форум: сб. материалов. - Челябинск, 2006. - С.179-181.

3. Телешева, Л.Ф. Активность противоопухолевого иммунитета у женщин с предраком и раком шейки матки, ассоциированном с вирусом папилломы человека, в Челябинской области / Л.Ф. Телешева, И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских, // Мед иммунология. - 2009. - Т.11, № 4-5. - С.438-439.

4. Батурина, И.Л. Изменение показателей местного иммунитетау женщин с местнораспространенными формами рака шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека (ВПЧ), до и после лечения / И.Л. Батурина, О.С. Абрамовских, И.Ю. Орнер, Л.Ф. Телешева, А.В. Жаров // Вест. Уральской мед. Академ. Науки. - 2009.- №1-/2. - С.74-76.

5. Летяева, О.И. Иммунологические особенности персистирующей папилломавирусной инфекции шейки матки / О.И. Летяева, О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева, И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина, М.А. Беренда // Вест. Уральской мед. Академ. Науки. - 2009.- №1-/2. - С.119-120.

6. Телешева, Л.Ф. Изменение апоптотической активности CD95+ клеток у женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с папилломавирусной инфекцией / Л.Ф. Телешева, И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских // «Х Международный конгресс Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: сб. тр. - Казань, 2009. - с.210.

7. Батурина, И.Л. Возрастные особенности развития местнораспространенных форм рака шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, А.В. Жаров, Л.Ф. Телешева, О.С. Абрамовских, // Научно-практическая конферненция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа»: VII съезд онкологов России:сб. материалов. - М., 2009. - Т.II. - С. 43.

8. Абрамовских, О.С. Инновационный подход к диагностике папилломавирусной инфекции урогенитального тракта женщин Челябинской области / О.С. Абрамовских, М.А. Беренда Л.Ф. Телешева, И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина // Оптимизация высшего медицинского и фармакологического образовании: менеджмент качества и инновации: материалы I науч.-практ. конф. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2010. - С.11-13.

9. Телешева, Л.Ф. Антиген плоскоклеточной карциномы в ранней диагностике рака шейки матки / Л.Ф. Телешева, И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина, А.В. Жаров, О.С. Абрамовских, К.В. Никушкина // Уральский мед. журн. - 2010. - № 03(68). - С.81-83.

10. Абрамовских, О.С. Оптимизация диагностики папилломавирусной инфекции в Челябинской области / О.С. Абрамовских, М.А. Зотова, Л.Ф. Телешева, И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина, А.Н. Ахматова, К.В. Никушкина, Л.Г. Хавлюк // Материалы Российской научно-практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах РФ». - Челябинск, 2010. - С.5-6.

11. Батурина, И.Л. Определение уровня экспрессии антигена плоскоклеточной карциномы в сыворотке крови и его взаимосвязь с показателями Т-клеточного звена иммунитета у пацменток местнораспространенными формами рака шейки матки / И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева, А.В. Жаров, М.А. Зотова, К.В. Никушкина // Материалы Российской научно-практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах РФ». - Челябинск, 2010. - С.7-9.

12. Орнер, И.Ю Антиген плоскоклеточной карциномы в диагностике рака шейки матки / И.Ю. Орнер, И.Л. Батурина, О.С. Абрамовских Л.Ф. Телешева, М.А. Зотова // Материалы российской научно-практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах РФ» - Челябинск, 2010. - С.91-92.

13. Абрамовских, О.С. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при неопластической патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы / О.С. Абрамовских, И.Ю. Орнер, М.А. Зотова, И.Л. Батурина, Л.Ф. Телешева, К.В. Никушкина, Л.Ф. Чернова // Вестн. Уральской мед. Академ. Науки. - 2010. - № 2/1(29). - С.86.

14. Батурина, И.Л. Сопоставление показателей Т-клеточного звена иммунитета и содержание антигена плоскоклеточной карциномы в сыворотке крови у пациенток с местнораспространенными формами рака шейки матки / И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева, А.В. Жаров, К.В. Никушкина // Мед иммунология. - 2010. - Т.12, № 4-5. - С.387-392.

15. Орнер, И.Ю. Сравнительный анализ иммунологических показателей периферической крови у пациенток с тяжелой дисплазией и раком шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / И.Ю. Орнер, О.С. Абрамовских, И.Л. Батурина, М.А. Зотова, К.В. Никушкина, Л.Ф. Телешева // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 5 (1). - С.212-213.

Размещено на Allbest.ru