Анемия зачастую сопровождает злокачественные заболевания, встречаясь в более чем 40% случаев [1]. У пациентов, перенесших химиотерапию, заболеваемость анемией может достигать 90% [2]. Анемия значительно ухудшает качество жизни пациентов, а также является неблагоприятным прогностическим фактором.

Механизм развития анемии у онкологических пациентов не ограничивается хроническим кровотечением, разрушением эритроцитов и снижением уровня эритропоэза [3]. Цитокины воспаления, такие как фактор некроза опухоли б (TNF-б) интерлейкин-6 (IL-6), играют ключевую роль в патофизиологии анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями не только через механизмы развития воспаления, но и через регуляторные гены GATA-1 и GATA-2, а также другие факторы.

Многочисленные исследования in vitro показали центральную роль TNF-б в патогенезе анемии [3]. TNF-б напрямую ингибирует пролиферацию прогениторных клеток эритроидного ряда за счет ядерного фактора кB (NF-кB) и GATA-2. Белки GATA, содержащие цинк, участвуют в эритропоэзе и мегакариопоэзе. TNF-б ингибирует образование гемоглобина, а также влияет на эритропоэз, индуцированный эритропоэтином (Epo). TNF-б индуцирует снижение экспрессии FOG-1, коактиватора GATA-1. Таким образом, возникновение анемии у онкологических больных - это многофакторный процесс, требующий разностороннего подхода.

Анемия при онкологических заболеваниях является результатом сложного воздействия про - и антиапоптотических фаторов, вызывающих нарушения дифференцировки плюрипотентных стволовых клеток костного мозга, ведущих к снижению выработки не только эритроцитов, но и тромбоцитопении, часто наблюдающейся у онкологических больных.

Зачастую анемия у онкологических больных, перенесших химиотерапию, возникает в результате нарушения гемопоэза [5]. Кроме того, нефротоксический эффект некоторых химиопрепаратов, таких как препараты платины, снижает продукцию эритропоэтина и таким образом вызывают анемию. Поэтому анемия часто сопровождает больных, получающих химиотерапию по поводу рака легких и гинекологических злокачественных новообразований. Миелосупрессивный эффект может накапливаться во время химиотерапии [6].

На сегодняшний день существует два варианта лечения анемии онкологических заболеваний: переливание эритроцитарной массы и использование препаратов, стимулирующих эритропоэз. Целью данной терапии является уменьшение симптомов анемии, ухудшающих жизнь больных, таких как общая слабость и диспноэ.

Переливание эритроцитарной массы способствует быстрому увеличению уровня гемоглобина и гематокрита и поэтому является приоритетом при быстрой коррекции анемии. Так, исследование, в котором участвовали 56 больных раком пищевода, получавших химио-лучевую терапию, показало, что переливание крови увеличивает общую выживаемость [7].

Хотя трансфузии имеют очевидные преимущества, однако, они имеют и ряд осложнений, таких как посттрансфузионные реакции, сердечная недостаточность, инфекционные осложнения и перегрузка железом [4]. Исследование, проведенное в США с 1995 по 2003 год, показало также повышенный риск венозной и артериальной тромбоэмболии при переливании эритроцитарной массы [8].

Альтернативой переливанию препаратов крови является применение эритропоэтина. В настоящее время используются три типа эритропоэтина: эпоэтин альфа, эпоэтин бета и дарбэпоэтин альфа. Наиболее часто используемая схема лечения эпоэтином альфа - 150 ЕД/кг 3 раза в неделю и 40000 единиц один раз в неделю подкожно [9]. Используются и другие схемы: 80000 единиц каждые 2 недели и 120000 единиц каждые 3 недели [10]. Дарбэпоэтин альфа рекомендуется использовать в дозировке 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю. Однако, исследования по использованию более высоких доз (500 мкг каждые 3 недели) показали большую эффективность в сравнении со стандартными дозами [11].

Пациенты, получающие терапию эритропоэтином, зачастую имеют функциональный железодефицит. Таким пациентам рекомендовано одновременное введение препаратов железа для поддержания эритропоэза [4]. Препараты железа доступны в пероральной и парентеральной формах. Исследования по использованию препаратов железа у больных, получающих терапию эритропоэтином, показали большую эффективность внутривенного болюсного введения препаратов железа по сравнению с другими формами. В то же время, не было статистически значимой разницы между группой, получавшей пероральные препараты железа, и группой, не получавшей препараты железа [12].

В последние годы было проведено множество исследований по безопасности лечения эритропоэтином в плане смертности, частоты тромбоэмболических осложнений и опухолевой прогрессии. Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования BEST и PREPARE, исследовавших эффект терапии эритропоэтином у пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию, показали более высокий уровень смертности в группе больных, получавших терапию эритропоэтином [13].

В исследованиях ENHANCE и DAHANCA-10 по раку головы и шеи выявилось уменьшение общей выживаемости и сокращение времени до возникновения локального рецидива у таких пациентов [14]. Исследования Tonnelli и Bennett показали также увеличение риска тромбоэмболии [15]. Другие побочные действия эритропоэтина, такие как аплазия эритроцитарного ростка костного мозга и артериальная гипертензия у онкологических больных остаются недостаточно изученными. Всё вышеперечисленное ставит вопрос о целесообразности использования эритропоэтина в терапии анемии у больных злокачественными новообразованиями.

Одним из актуальных вопросов лечения анемии у онкологических больных является терапия анемии, индуцированной химиотерапией. Переливание препаратов крови остается "золотым стандартом" ведения таких больных. В то же время, больным, состояние которых не требует срочной коррекции анемии, возможно применение терапии эритропоэтином. Она может проводится у пациентов с асимптомной анемией [4]. Однако, при этом должны быть учтены все возможные риски такой терапии.

На сегодняшний день для терапии анемии был также разработан полимеризованный пегилированный человеческий гемоглобин. Его применение начато для лечения кардиогенного шока, когда невозможно применение крови [16]. Возможно также применение в будущем ингибиторов GATA-2 для повышения продукции эндогенного эритропоэтина и стимуляции эритроидного ростка костного мозга.

В целом, терапия анемии у онкологических пациентов остается актуальной проблемой современной гематологии и онкологии. Несмотря на то, что многие патофизиологические механизмы возникновения анемия за последние годы были подробно изучены, остается необходимость в разработке новых препаратов.

анемия онкологическое заболевание лечение

Список литературы