Сравнительная эффективность и преимущество ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей бронхиальной астмой

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сравнительная эффективность и преимущество ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей бронхиальной астмой

Малахов Анатолий Иванович

Волгоград - 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

Профессор Недогода Сергей Владимирович

Доктор медицинских наук,

Профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится «___» февраля 2012 г. в_____часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ___ » __________ 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Сердечно-сосудистые заболевания с середины 20-го века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всём мире, при этом 42% случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца (ИБС) (WHO, 2008).

В публикациях последних лет всё чаще отмечается сочетание ИБС с бронхообструктивной патологией (Карпов Ю.А, 2008; Stephen J., 2008; Soriano J.B., 2010). Наличие бронхообструктивного заболевания (как и тип бронхиальной обструкции) лимитируют практического врача в выборе препаратов для лечения ИБС. Так, если при сопутствующей хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) возможно использование препаратов из группы бета-адреноблокаторов для лечения ИБС (улучшают и прогноз ИБС, и качество жизни с максимальным уровнем доказательности), то наличие бронхиальной астмы является абсолютным противопоказанием к их использованию (Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers, 2004).

При этом нельзя забывать о результатах многочисленных исследований, которыми было установлено, что терапия бронхиальной астмы коротко- и длительно действующими бета-2-агонистами может приводить к увеличению ЧСС, ухудшать течение ИБС, провоцировать нарушения ритма и повышать риск развития внезапной смерти (Lemaitre R.N. et al., 2002; Salpeter S.R., 2004; Cazzola M., 2005) .

Контроль ЧСС у больных ИБС очень важен: результаты исследования BEAUTIfUL продемонстрировали более высокий риск развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью и ЧСС?70 уд/мин (Fox K., 2008). В этой ситуации в арсенале врача - при лечении ИБС на фоне астмы из групп препаратов, способных контролировать ЧСС и обладающих доказанным антиангинальным и антиишемическим эффектом, до последнего времени оставались только недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил SR, дилтиазем SR). Ингибиторы If-каналов - новая группа антиангинальных средств с селективным механизмом действия, направленным на подавление автоматической активности синусового узла (в результате чего также обладающие отрицательным хронотропным действием), являются другой возможной альтернативой бета-адреноблокаторам.

Сравнительных исследований эффективности недигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия (верапамил SR) и ингибитора If-каналов синусового узла (ивабрадин) в лечении ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой не проводилось. Способность обеих групп препаратов достигать целевого уровня ЧСС у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом не известна. Кроме того, исследования, изучавшие влияние ивабрадина на скоростные показатели функции внешнего дыхания (ФВД) у больных бронхиальной астмой, были немногочисленными и кратковременными (Babu K.S., 2008), а долгосрочное влияние ивабрадина на течение сопутствующей бронхиальной астмы не оценивалось. Необходимость уточнения поставленных вопросов стала причиной выполнения настоящей работы.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения с помощью ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина.

Основные задачи исследования

По данным ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования проанализировать частоту назначения антиангинальных препаратов с отрицательным хронотропным действием, а также способность различных режимов антиангинальной терапии контролировать ЧСС у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

Сравнить способность ивабрадина и верапамила SR достичь целевого уровня ЧСС у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения.

Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения. сердце астма ивабрадин стенокардия

Сравнить толерантность к физической нагрузке при назначении ивабрадина и верапамила SR больным ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения.

Сравнить качество жизни больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой на фоне стандартной базисной терапии ИБС и астмы при присоединении к терапии ивабрадина или верапамила SR.

Оценить влияние препаратов ивабрадин и верапамил SR на показатели бронхиальной проходимости и клиническое течение бронхиальной астмы у больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения.

Научная новизна

Впервые в условиях реальной клинической практики проанализирована способность достижения целевого уровня ЧСС при назначении различных видов антиангинальной терапии больным ИБС на фоне сопутствующих бронхообструктивных заболеваний.

Впервые проведена сравнительная оценка антиангинального/ антиишемического эффектов ивабрадина и верапамила SR в режиме индивидуального подбора доз у больных ИБС со стенокардией I-II ФК и безболевой ишемией миокарда II типа с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/тяжёлого персистирующего течения.

Впервые проведено сравнительное изучение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/тяжёлого персистирующего течения.

Впервые выполнено сравнительное изучение качества жизни больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения на фоне терапии ивабрадином и верапамилом SR.

Впервые изучено влияние 16-недельной терапии ивабрадином на клиническое течение и показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования в практику

Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого течения.

Разработаны рекомендации по применению ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и семейной медицины ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

Ивабрадин обладает сопоставимой с верапамилом SR антиангинальной/ антиишемической активностью у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения.

Ивабрадин превосходит верапамил SR по способности достижения целевого уровня ЧСС, переносимости физической нагрузки и качеству жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II, безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения.

Длительная (16 недель) терапия ивабрадином статистически значимо не изменяет показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 19 работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009; 2010), XVII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010). Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 177 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 48 отечественных и 161 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 43 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров) и состояла из одномоментного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования, а также сравнительного рандомизированного клинического исследования. Проведение клинического исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим Комитетом (протокол № 89-2009 от 4.02.2009 г.), поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Фармакоэпидемиологическое исследование проводили в НУЗ ОКБ ст. Волгоград 1 ОАО «РЖД» (клинической базе кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ). Анализу подверглись все истории болезней пациентов, госпитализированных в пульмонологическое и кардиологическое отделение с 01.01.2009 г. по 31.12.2009 г. и соответствующие следующим критериям:

Основной/сопутствующий диагноз ИБС в виде одной из следующих хронических форм (стабильная стенокардия, вариантная стенокардия, безболевая ишемия миокарда I-II типа, постинфарктный кардиосклероз).

Основной/сопутствующий диагноз «бронхиальная астма» и/или «хроническая обструктивная болезнь лёгких».

Обращение по поводу одной из вышеперечисленных нозологий.

Истории болезни пациентов с острым коронарным синдромом не включали.

Основные изучаемые показатели: - частота назначения антиангинальных препаратов с отрицательным хронотропным действием, а также способность различных режимов антиангинальной терапии контролировать ЧСС и достигнуть целевого уровня ЧСС (55-60 уд/мин) у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

Клиническая часть работы была выполнена в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах.

После подписания информированного согласия на участие в исследовании проводилось первичное обследование (скрининг) пациента, по результатам которого устанавливали соответствие пациента критериям включения / исключения.

Критерии включения:

Пациенты 40 - 80 лет обоего пола.

Верифицированный диагноз ИБС.

Стенокардия напряжения ФК I-II.

Безболевая ишемия миокарда (ББИМ) II типа.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ФК I-II (NYHA).

Контролируемая/ частично контролируемая бронхиальная астма среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения (GINA, 2007).

Дыхательная недостаточность (ДН) 0-I степени тяжести.

Подписание информированного согласия.

Диагноз ишемической болезни сердца верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (рубцовых) изменений на ЭКГ и / или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда, функциональный класс стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности определяли согласно рекомендациям ВНОК (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2008; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2007).

Диагноз бронхиальной астмы устанавливался в соответствии с критериями «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2007). Степень дыхательной недостаточности (ДН) определялась по данным пульсоксиметрии (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

Основными критериями исключения являлись:

Пациенты, перенесшие в последние 3 месяца инфаркт миокарда или реваскуляризацию коронарных артерий, инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также пациенты с запланированной коронарной реваскуляризацией.

Пациенты с синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, атриовентрикулярной блокадой 2 - 3 степени, фибрилляцией предсердий.

Наличие у пациента нарушений ритма сердца, требующие активной антиаритмической терапии.

Исходные значения ЧСС < 60 уд/мин в отсутствие приема препаратов с отрицательным хронотропным действием.

Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (САД) > 180 mmHg или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 110 mmHg).

Тяжелая сердечная недостаточность (III-IV ФК NYHA) на момент отбора.

Аспириновая астма.

Включенным в исследование пациентам назначалась или корректировалась базисная терапия ИБС (иАПФ, аспирин, статины). Коррекция базисной терапии бронхиальной астмы осуществлялась по стандарту лечения этого заболевания (ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в монотерапии или в комбинации с бета-2-агонистами длительного действия (БАДД) (формотерол или сальметерол) (GINA, 2007). После оценки исходного состояния проводилась стратификационная рандомизация, по результатам которой пациенту назначался один из препаратов исследования: ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция) или верапамил SR (Изоптин СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) в начальных дозах. Дозы препаратов исследования корректировались по уровню ЧСС и переносимости терапии через 1 и 4 недели лечения, после чего не менялись до окончания исследования. Продолжительность исследования составила 16 недель. Контрольные визиты осуществлялись через 1, 4, 8, 12 и 16 недель терапии.

Основные изучаемые показатели:

Антиангинальная активность препаратов оценивалась на всех визитах по числу приступов стенокардии в неделю и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю по «Дневникам пациентов».

Антиишемическая активность препаратов оценивалась по данным 24-часового мониторирования ЭКГ регистратором Cardiotens EC-3H ECG (Meditech, Венгрия) исходно и каждые 4 недели наблюдения. Помимо ишемии миокарда оценивали за сутки динамику значений ЧСС среднесуточной, ЧСС среднедневной, ЧСС средненочной, а также минимальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными - с 22.00 до 6.00.

Влияние препаратов на клиническое течение бронхиальной астмы оценивалось на всех визитах по динамике частоты приступов удушья, потребности в бронхолитиках короткого действия и числу бессимптомных дней по данным «Дневника пациента».

Влияние препаратов на показатели бронхиальной проходимости оценивали по показателям ФВД, которые регистрировались каждые 4 недели наблюдения на компьютерном спирографе «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Определяли форсированную жизненную ёмкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ. При оценке динамики ОФВ1 до и после ингаляции бронхолитика (200 мкг сальбутамола) проба считалась положительной при увеличении значения ОФВ1 более 12%.

Электрофизиологическая безопасность препаратов оценивалась по продолжительности ЭКГ-интервалов (P, PQ, QRS, QT, QTc) по данным ЭКГ покоя в 12 отведениях c помощью электрокардиографа Cardiovit AT-1 (Shiller, Швейцария) исходно и каждые 4 недели наблюдения.

ЧСС покоя оценивалась на каждом визите при объективном обследовании и по данным ЭКГ-покоя.

Толерантность к физической нагрузке оценивалась исходно и каждые 4 недели наблюдения с помощью теста 6-минутной ходьбы (6MT) (ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). По результатам теста определяли функциональный класс ХСН в соответствии с классификацией NYHA (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2007).

Оценку степени тяжести дыхательной недостаточности определяли по парциальному напряжению кислорода в капиллярной крови (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

Качество жизни пациентов оценивалось исходно, через 4 и 16 недель лечения. Качество жизни, связанное со стенокардией, оценивали с помощью стандартизированного Сиэтловского опросника качества жизни (SAQ). Общее качество жизни пациентов оценивали с помощью стандартизированного опросника MOS SF-36, показатели всех шкал которого нормировали по среднепопуляционным нормам исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В. Н., Горячев Д. В., 2008).

Нежелательные лекарственные явления, которые пациенты самостоятельно отмечали в «Дневнике пациента», анализировали на каждом визите.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов непараметрической статистики, реализованной в пакетах программ SPSS-11.0 и «BIOSTAT». Результаты представлены в виде медианы и квартилей (Ме (LQ; UQ)). Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. При отсутствии промежуточных данных для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Манна-Уитни и двусторонний критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 478 историй болезни пациентов пульмонологического и кардиологического отделений, госпитализированных с ХОБЛ, астмой и хроническими формами ИБС, для фармакоэпидемиологического исследования было отобрано 100 историй болезней (21%), соответствовавших критериям включения. В данной группе преобладали больные пульмонологического отделения с основным диагнозом ХОБЛ/ бронхиальная астма (84/100 - 84%) и сопутствующей ИБС. У большинства пациентов (91/100 - 91%) была зарегистрирована стабильная стенокардия, преимущественно II (48/100 - 48%) и III (38/100 - 38%) функциональных классов. Было установлено, что антиангинальную терапию получали 67% (67/100) пациентов. Лечение 61% (41/67) пациентов проводилось в виде монотерапии, ещё 39% (26/67) больных получали комбинированную антиангинальную терапию.

Препараты, урежающие ЧСС, принимали 77,6% (52/67) больных, в основном это были традиционные препараты - бета-адреноблокаторы (53,8% - 28/52) или недигидропиридиновые антагонисты кальция (32,7% - 17/52). Ингибиторы If-каналов врачи применяли редко (13,5% - 7/49), что, скорее всего, было связано с недавним появлением ивабрадина в нашей стране. ЧСС-урежающие препараты чаще назначали больным астмой 68,4% (13/19), чем больным ХОБЛ - 47,4% (18/38) или на фоне сочетания этих диагнозов - 30,2% (13/43).

Основными монопрепаратами у больных были бета-блокаторы 36,6% (15/41), антагонисты кальция 34,1% (14/41), преимущественно недигидропиридиновые 71,4% (10/14) и нитраты 24,4% (10/41). Реже всего назначался в режиме монотерапии ивабрадин 4,9% (2/41). Миокардиальные цитопротекторы в монотерапии не использовали.

При анализе ЧСС в указанных подгруппах было установлено, что у больных, которые получали только ЧСС-урежающие препараты, показатель ЧСС покоя по данным ЭКГ перед выпиской составлял 72,5±8,8 уд/мин, в то время как в группе, принимавших нитраты и дигидропиридиновые антагонисты кальция этот показатель был 82,1±12,4 уд/мин. ЧСС в отдельных группах представлена на рис. 1А.



Рис. 1. ЧСС покоя на фоне антиангинальной моно- (А) и комбинированной (Б) терапии.

Примечание: ББ - бета-блокаторы; If - ингибиторы If-каналов СУ; ДГП АК - дигидропиридиновые антагонисты кальция; НДГП АК - недигидропиридиновые антагонисты кальция; Нит - нитраты.

У пациентов, которые принимали в монотерапии бета-блокаторы, ЧСС покоя соответствовала целевому уровню в 20% (3/15) случаев. При назначении других антиангинальных препаратов в монотерапии цели лечения не достиг никто.

Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами с препаратами, не влияющими на ЧСС (нитраты, дигидропиридины, миокардиальные цитопротекторы), была выявлена у 46,2% (12/26) больных и привела к достижению целевого уровня ЧСС у 25% (3/12) больных. Недигидропиридиновые кальциевые антагонисты комбинировали с препаратами без отрицательного хронотропного действия в 23,1% (6/26) случаев, целевого ЧСС не достиг никто. Ингибиторы If-каналов в комбинации определяли у 19,2% (5/26) больных, целевой уровень ЧСС был установлен у 1 из 5 пациентов (20%). ЧСС в указанных группах представлена на рис. 1Б. Общее число пациентов, которые достигли целевого уровня ЧСС на фоне какой-либо антиангинальной терапии, составило 10,4% (7/67).

В результате проведённого анализа было установлено, что, несмотря на достаточно высокую частоту (77,6%) применения препаратов с отрицательным хронотропным действием у стационарных больных ИБС на фоне астмы и ХОБЛ, целевого уровня ЧСС достигли только больные, получавшие бета-блокаторы (как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами без отрицательного хронотропного эффекта); недигидропиридины не составили альтерантивы бета-блокаторам по способности достижения целевого ЧСС и урежению ЧСС в комбинированной терапии с нитратами; несмотря на небольшое число назначений ингибиторов If-каналов, в этой группе также был выявлен пациент, достигший целевого уровня ЧСС. Однозначным ограничением проведённого нами анализа была небольшая численность ретроспективных данных. В связи с этим можно только предварительно сказать, что ингибиторы If-каналов синусового узла обладают более мощным потенциалом в способности достижения целевого уровня ЧСС, чем недигидропиридиновые антагонисты кальция.

Напрямую оценить эффективность терапии ивабрадином и верапамилом SR у больных ИБС со стабильной стенокардией и эпизодами ББИМ на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого персистирующего течения позволило выполненное нами клиническое исследование. После предварительного скрининга 184 пациентов в исследование было включено 40 больных, соответствовавших критериям включения/исключения.

Исходная характеристика групп, сформированных после рандомизации, представлена в таб. 1.

Таблица 1

Исходная характеристика групп

Показатель	Ивабрадин (n=20)	Верапамил SR (n=20)
Пол, (м/ж)	9/11	14/6
Возраст (М±у), лет	62,6±9,5	63,1±9,7
ИМТ (М±у), кг/м2	31,9±6,4	28,4±5,8
Стаж ИБС (М±у), лет	12,3±8,3	8,5±6,1
Стаж БА (М±у), лет	9,5±7,0	9,5±8,8
Стенокардия напряжения (ФК I/II)	7/13	5/15
NYHA ХСН (ФК I/II)	5/15	5/15
ХСН, стадия I/IIА	7/13	9/11
БА, среднетяжёлое/тяжёлое течение	12/8	12/8
БА, контролир./частично контролир.	9/11	9/11
ДН, степень 0/I	14/6	14/6

Примечание: М - среднее, у - стандартное отклонение.

Начальная доза препарата в группе ивабрадина составила 10 мг/сут, в группе верапамила SR - 240 мг/сут. При титровании доз в группе ивабрадина через 1 и 4 недели терапии средняя доза увеличилась до 12,5 и 14,6 мг/сут, а в группе верапамила SR до 354 и 462 мг/сут, соответственно.

Пульсурежающий эффект препаратов был очевидным по достоверному уменьшению ЧСС покоя в обеих группах по сравнению с исходом на всех контрольных визитах (аускультация и данные ЭКГ). Известно, что отрицательный хронотропный эффект ивабрадина зависит от дозы препарата и исходной ЧСС (Vilaine J.P., 2003; DiFrancesco D., 2010). Это было подтверждено и в нашем исследовании. Наиболее значимое снижение ЧСС отмечалось через 1 и 4 недели терапии (с увеличением дозы препарата). На фоне 10 мг/сут произошло уменьшение ЧСС покоя на 10 уд/мин. Увеличение дозы до 12,5 мг/сут снизило ЧСС на 12 уд/мин в сравнении с исходом. Дальнейшее увеличение дозы препарата через 4 недели до 14,6 мг/сут привело к достоверному снижению ЧСС покоя на 16 уд/мин через 8 недель терапии, что сохранялось до окончания исследования. В группе верапамила SR приём препарата в дозе 240 мг/сут снизил ЧСС на 8 уд/мин. Увеличение дозы препарата до 354 мг/сут и 462 мг/сут привело к дальнейшему уменьшению ЧСС покоя через 4 недели и 16 недель терапии на 9 уд/мин на 14 уд/мин, соответственно, в сравнении с исходом (рис. 2). Полученные нами данные не противоречат результатам исследования Borer J.D. с соавт., показавшему более значимое урежение ЧСС при назначении более высокой дозы ивабрадина (в дозе 5 мг/сут - на 6 уд/мин, 10 мг/сут - на 12 уд/мин, 20 мг/сут - на 17 уд/мин). (Borer J.D. et al., 2003).

Рис. 2. ЧСС покоя по данным объективного обследования и ЭКГ.

ND - недостоверно (критерий Манна-Уитни).

Между группами достоверных различий выявлено не было. Однако, через 16 недель терапии, проявилось преимущество ивабрадина перед верапамилом SR по числу пациентов, достигших целевых значений ЧСС (8/20) против (2/20) (рис. 3).

Рис. 3. Достижение целевой ЧСС в группах ивабрадина и верапамила SR.ND - недостоверно, р - критерий Манна-Уитни

Другими исследователями также отмечалось, что применение ивабрадина в дозе 10-15 мг/сут у больных ИБС со стабильной стенокардией ФК II-III приводило к снижению ЧСС в сравнении с исходом на 20%, при этом 70% пациентов достигли целевых значений ЧСС (60 уд/мин и менее) (Маколкин В.И., 2008).

На фоне уменьшения значений ЧСС, оба препарата исследования показали сопоставимо высокую антиангинальную активность, которая увеличивалась вместе с повышением дозы препарата. Через 16 недель терапии количество приступов стенокардии в группе ивабрадина снизилось на 85%, в группе верапамила SR - на 76%. Потребность в нитратах короткого действия снизилась на 98% в группе ивабрадина и на 93% в группе верапамила SR (рис. 4).

Рис. 4. Антиангинальная эффективность ивабрадина и верапамила SR.

ND - недостоверно (критерий Манна-Уитни)

В исследовании Kцster R. и соавт. приём ивабрадина в дозе 10-15 мг/сут достоверно уменьшал количество приступов стенокардии с 2,4 прист./нед. до 0,4 прист. /нед., потребность в НКД при этом также достоверно уменьшилась с 3,3 таб./нед. до 0,6 таб./нед. (Kцster R., 2009).

Оба препарата также показали высокую антиишемическую активность: уже через 4 недели терапии ББИМ была полностью устранена у 95% (19/20) пациентов обеих групп, а через 12 недель терапии эпизоды ББИМ были полностью устранены в обеих группах. Межгрупповых различий антиишемической активности на всех этапах исследования выявлено не было. Полученные результаты были ожидаемы и соответствуют имеющимся литературным данным (Borer J., Fox K., Jaillon P., 2003; Tardif J. C, Ford I., Tendera M., et al., 2005).

Учитывая механизм действия ивабрадина, равноценная антиангинальная активность могла быть реализована только за счёт более выраженного действия на ЧСС по сравнению с верапмилом SR. Все показатели ЧСС по данным 24-часового мониторирования ЭКГ в нашем исследовании исходно между группами достоверно не различались.

Рис. 5. Межгрупповое сравнение значений ЧССср./сут., ЧССср./дн. и ЧССмакс. в группах ивабрадина и верапамила SR.

ND - недостоверно; р - критерий Манна-Уитни.

В группе ивабрадина статистически значимое снижение ЧССмакс по сравнению с исходом наблюдалось уже через 4 недели терапии, ЧССср./сут., ЧССср./дн - через 8 недель терапии. В группе верапамила SR по данным показателям достоверных изменений внутри группы выявлено не было (рис. 5).

Межгрупповое сравнение через 16 недель терапии показало достоверное преимущество ивабрадина перед верапамилом SR в снижении ЧСС в период выраженной двигательной активности по значениям ЧССср/сут, ЧССср/дн и ЧССмакс. Наименьшие значения ЧСС в периоды минимальной двигательной активности (ЧССср/ноч, ЧССмин) на протяжении большей части исследования были зарегистрированы в группе ивабрадина (рис. 6).



Рис. 6. Межгрупповое сравнение ЧСС-урежающего эффекта препаратов исследования по данным суточного мониторирования ЭКГ (ночные часы).

ND - недостоверно; р - критерий Манна-Уитни

Это сопровождалось большим количеством пациентов с эпизодами выраженной брадикардии (< 50 уд/мин) в этой группе (6/20), чем в группе верапамила SR - (3/20), однако межгрупповые различия оказались статистически недостоверными. Снижение показателя среднесуточной ЧСС отмечалось по данным мониторирования ЭКГ на фоне приёма ивабрадина в группе больных ИБС со стабильной стенокардией (Копылов Ф.Ю., 2009), а также при добавлении ивабрадина к стандартной терапии ИБС в качестве антиангинального препарата (Коломоец Н.М., 2008).

Более выраженный контроль ЧСС отмечался в группе ивабрадина и на фоне физической нагрузки по данным 6МТ. Это уменьшение ЧСС было значимым на всех контрольных визитах и достоверно отличалось от группы верапамила SR. Через 16 недель терапии в группе ивабрадина снижение ЧСС после окончания 6-ти минутного теста составляло 20 уд/мин по сравнению с исходным уровнем постнагрузочной ЧСС, а в группе верапамила SR - 13 уд/мин. (р=0,02).

В обеих группах отмечалось увеличение переносимости пациентами физической нагрузки по результатам 6МТ. Исходно сопоставимые дистанции 6МТ в группах ивабрадина (391 (312,5; 431) м) и верапамила SR (371 (312,3; 431,5) м) достоверно увеличились к моменту окончания исследования в обеих группах, но межгрупповое сравнение статистически значимых различий не выявило. Однако прирост пройденной дистанции 6МТ через 12 и 16 недель терапии показал статистически достоверное (р=0,04) преимущество ивабрадина (62 (17,3; 78,5) м) перед верапамилом SR (24,5 (13,5; 47,3) м). Также начиная с 4-й недели терапии и до окончания исследования, в группе ивабрадина отмечалось уменьшение доли пациентов (с 12/20 до 3/20), которые исходно не смогли выполнять ходьбу в течение 6-ти минут без остановок и отмечено увеличение доли больных с ФК I (NYHA) (с 5/20 до 12/20). В группе верапамила SR также отмечено уменьшение числа пациентов (с 9/20 до 7/20), которые не могли выполнить 6МТ без остановок, и к моменту окончания исследования через 16 недель также отмечено увеличение доли больных с ФК I (NYHA) (c 5/20 до 8/20). Однако различий между группами по данным показателям установлено не было. Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина было выявлено при проведении аналогичного 6МТ теста (Коломоец Н.М., 2008; Шилов А., 2008), при велоэргометрическом стресс-тесте (Tardif J.C., 2005; Ruzyllo W., 2007; Татарченко И.П., 2008), а также при спироэргометрии. (Копылов Ф.Ю., 2009).

При сопоставимом антиангинальном/антиишемическом эффекте было отмечено статистически значимое улучшение оценки качества жизни связанной со стенокардией через 16 недель терапии в обеих группах лечения по сравнению с исходом по всем шкалам Сиэтловского опросника качества жизни (SAQ). При этом пациенты из группы ивабрадина на момент окончания исследования отмечали менее значимое влияние стенокардии на переносимость физических нагрузок (шкала PL), чем пациенты из группы верапамила SR и данное различие между группами (56,6 баллов в группе ивабрадина против 50,7 баллов в группе верапамила SR) стало достоверным (p=0,02). Улучшение качества жизни больных со стабильной стенокардией принимавших препарат ивабрадин было также показано в клинической части исследования АЛЬТЕРНАТИВА (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Показатели общего качества жизни через 16 недель терапии, оцененные с помощью опросника MOS SF-36, увеличились как в группе ивабрадина, так и в группе верапамила SR. При этом ивабрадин вновь продемонстрировал ряд преимуществ перед препаратом сравнения верапамилом SR по достоверно (p=0,01) более высокой оценке общего здоровья (GH), жизнеспособности (VT), а также достоверно (p=0,01) более высоким оценкам объединённых показателей физического (PCS) и психического благополучия (MCS).

В рамках проводимого нами исследования важно было оценить возможное влияния ивабрадина на течение сопутствующей бронхиальной астмы. По данным дневников пациентов было установлено, что в группе ивабрадина произошло уменьшение количества приступов удушья (с 1,8 (1; 2,5) до 1(0; 2) прист./нед.) и связанной с этим потребности в бронхолитиках короткого действия (с 2,3 (1; 4) до 1 (0; 3,5) доз/нед.). Указанное уменьшение оказалось сопоставимо с группой верапамила SR (с 2,5 (1; 3) до 1 (0; 2) прист./нед.; с 4,5 (1; 6) до 2 (0; 4) доз/нед.) уже через 1 неделю после терапии. К моменту окончания исследования, через 16 недель терапии в группе ивабрадина значения указанных показателей ещё уменьшились (до 0,9 (0; 1,9) прист./нед. и 0,9 (0; 2,9) доз/нед.) и были сопоставимы с группой верапамила SR (0,8 (0; 2) прист./нед. и 0,8 (0; 3,8) доз/нед.). Показатели ФВД достоверно не изменились в течение 16 недель терапии обоими препаратами. В небольшом (n=20) плацебо-контролируемом исследовании назначение ивабрадина в дозе 20 мг/сут в течение 4,5 дней больным с контролируемой бронхиальной астмой не приводило к статистически значимым изменениям скоростных показателей ФВД (ОФВ1 и ПОС) по сравнению с исходом и группой плацебо (Babu K.S., 2008). Уменьшение числа приступов, возможно, было связано с изменением клинического течения ИБС на фоне астмы, когда часть ишемических эпизодов сопровождается не ангинозными приступами, а чувством нехватки воздуха или одышкой.

При контроле электрофизиологической безопасности препаратов исследования через 8 недель терапии и до окончания исследования было выявлено достоверное увеличение интервала PQ в группе верапамила SR. Различие между группами по интервалу PQ через 16 недель терапии стало статистически значимым (р=0,002). Произошло удлинение интервалов QT как при назначении ивабрадина, так и верапамила, но корректированный по ЧСС интервал QTс в группе ивабрадина достоверно уменьшился к моменту окончания исследования, а в группе верапамила SR не изменялся по данным контрольных визитов. Полученные нами результаты о влиянии ивабрадина на продолжительность кардиоинтервалов не противоречат имеющимся литературным данным (Коломоец Н.М., 2008; Минаков Э., 2009; Царёва В.М., 2011).

Помимо эффективности мы оценивали НЛР по дневникам пациентов на каждом визите, общее количество которых в обеих группах было минимальным. В группе ивабрадина были отмечены 2 случая развития фотопсий (10%) через 8 недель терапии, сохранявшиеся до конца исследования, но не потребовавшие отмены или коррекции дозы препарата. В группе верапамила SR через 1 неделю терапии отмечено снижение САД до 110 мм.рт.ст. у 1 пациента (доза 240 мг/сут.), а также развитие АВ-блокады I степени через 4 недели терапии у 1 пациента (доза 360 мг/сут), что ограничивало увеличение дозы верапамила SR в обоих случаях.

В результате проведённого сравнительного исследования был подтверждён антиангинальный и антиишемический эффект ивабрадина, сопоставимый с эффектами верапамила SR в терапии больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого и тяжёлого течения. Показаны преимущества ивабрадина перед верапамилом SR (в первую очередь по способности достижения целевого уровня ЧСС и ряду других показателей), что указывает на необходимость более широкого использования ивабрадина в реальной клинической практике.

ВЫВОДЫ

По данным ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования стационарным больным ИБС со стабильной стенокардией на фоне бронхообструктивных заболеваний ЧСС-урежающие препараты назначали в 78% случаев, преимущественно бета-адреноблокаторы (55%) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (33%). Целевого уровня ЧСС достигли пациенты, которым в качестве антиангинального препарата назначали бета-адреноблокатор в монотерапии (20%) или в комбинации с нитратами или дигидропиридиновыми антагонистами кальция (25%), а также при назначении ингибиторов If-каналов синусового узла в комбинации с нитратами (20%). Назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция (монотерапия или комбинация с нитратами) не позволяло достичь целевого уровня ЧСС ни одному пациенту.

У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и ББИМ II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого течения 16-ти недельная терапия ивабрадином (14,6 мг/сут) приводит к уменьшению приступов стенокардии на 84,6%, потребности в короткодействующих нитратах на 98,1% и устранению эпизодов ишемии миокарда у всех пациентов сопоставимо с назначением верапамила SR (462 мг/сут).

Ивабрадин в дозе 14,6 мг/сут приводит к достоверно (р=0,04) большему приросту дистанции 6-ти минутного теста (62 (17,3; 78,5) м) через 16 недель терапии у больных ИБС с ФК I-II (NYHA) на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого течения по сравнению с терапией верапамилом SR (24,5 (13,5; 47,3) м) в дозе (462 мг/сут).

Больные ИБС со стабильной стенокардией ФК I-II и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого течения при назначении ивабрадина (14,6 мг/сут) в течение 16 недель демонстрируют достоверно более высокие показатели общего качества жизни (объединённые показатели физического и психологического благополучия) и качества жизни, связанного со стенокардией (шкала ограничения физической нагрузки), чем назначение верапамила SR в дозе 462 мг/сут.

Назначение ивабрадина (14,6 мг/сут) и верапамила SR (462 мг/сут) в течение 16 недель не приводит к ухудшению бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II с ББИМ II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжёлого/ тяжёлого течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендовать назначение ивабрадина как препарата выбора больным ИБС с контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого течения для антиангинальной/ антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК I-II и ББИМ II типа.

Рекомендовать назначение верапамила SR как препарата выбора больным ИБС с контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжёлого/ тяжёлого течения для антиангинальной/ антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК I-II с ББИМ II типа в случае противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

Магницкая О.В., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Подольская А.Н. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) у больных ИБС на фоне брохообструктивных заболеваний // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - вып.3 (35). - с. 33-36.

Магницкая О. В., Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Подольская А. Н. Сравнительная оценка качества жизни у больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на фоне назначения кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - вып.4 (36). - с. 34-38.

Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В. Результаты 16-ти недельной терапии больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой вне обострения препаратами ивабрадин (кораксан) и верапамил SR (изоптин СР) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.1 (37). - с. 31-34.

Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Влияние препаратов ивабрадин, верапамил SR и бисопролол на переносимость физических нагрузок у больных ИБС на фоне ХОБЛ вне обострения // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.1 (37). - с. 35-38.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Эффективность лечения ишемической болезни сердца на фоне сопутствующей ХОБЛ ивабрадином, верапамилом SR и бисопрололом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.2 (38). - с. 42-45.

Петров В.И., Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7 №2. - с. 410-415.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации.

Магницкая О.В., Барканова О.Н., Ерёменко А.С., Малахов А.И. Что рекомендуют больным ИБС после выписки из стационара? // Человек и лекарство: материалы VI Дальневосточного регионального конгресса с международным участием (Владивосток, 2009) // Тихоокеанский медицинский журнал.- 2009.- №4, приложение. - с.100-101.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Потребление лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии (фармакоэпидемиологический анализ) // Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2009) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8. - №6, приложение 1. - с. 213.

Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Новые возможности терапии ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области (Волгоград, 2009): сборник научных трудов.- Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2009. - с. 247 - 250.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении ишемической болезни сердца у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями // Материалы ХVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2010): сборник тезисов докладов. - 2010. - с. 170.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с.200-201.

Мартыщенко А.Н., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В. Сравнительная антиишемическая и антиангинальная активность кораксана и изоптина СР у больных ИБС на фоне бронхиальной астмы // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с. 201-202.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Подольская А.Н., Толкачёв Б.Е., Магницкая О.В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 11-12.

Подольская А.Н., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Толкачёв Б.Е., Магницкая О.В. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения сопутствующих бронхообструктивных заболеваний // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 14-15.

Пономарёва Ю.В., Лиходеева Ю.В., Подольская А.Н., Малахов А.И., Магницкая О.В. Качество жизни больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на фоне терапии ивабрадином (кораксаном) // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 15-16.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Влияние препарата ивабрадин (кораксан) на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с бронхообструктивными заболеваниями // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9.- №6, приложение 1. - с. 190.

Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении больных ИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9.- №6, приложение 1. - с. 197.

Мартыщенко А.Н., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина (кораксана) у больных ИБС на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9.- №6, приложение 1. - с. 204.

Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Подольская А.Н., Магницкая О.В. Изучение эффективности нового антиангинального препарата ивабрадин (кораксан) у больных ИБС // Медицинский академический журнал. - 2010. - том 10. - №5. - с.164.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

6МТ - тест 6-минутной ходьбы

БКД - бронхолитики короткого действия

НКД - нитраты короткого действия

НЛР - нежелательные лекарственные реакции

ОФВ1 - объем форсированного выхода за 1 секунду

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК- функциональный класс

Размещено на Allbest.ru