Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученной степени

Клинико-фармакологическая оценка использования золендроната и альфакальцидола в комбинации с полихимиотерапией у больных множественной миеломой с остеопеническим синдромом

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

кандидата медицинских наук

Рута Артем Викторович

Саратов, 2006

Общая характеристика работы

костный резорбция миелома лечение

Актуальность проблемы. Множественная миелома (ММ) - самая частая опухоль из группы Ig - секретирующих лимфом, она составляет 10 -15% гематологических опухолей человека и превосходит по частоте такие распространенные нозологические формы, как хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, острый лейкоз. Заболеваемость ММ неуклонно увеличивается во всем мире, этот рост является абсолютным и лишь частично связан с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни (Greenlee R. T., Hill - Harmon M. B., Murray T., 2001, Herrinton L, Weiss N. S., 1995). Зачастую, ММ сочетается с диффузным остеопорозом, который может привести к переломам различных костей скелета. Доказано, что пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества. Существуют убедительные доказательства того, что при ММ повышается местный синтез остеокластактивирующих факторов, таких как ИЛ-1, МКСФ и ИЛ-6, ответственных за повышенную резорбцию кости (Bataille R., Chappard D., Klein B., 1992, Mundy G. R., Raisz L. G., Cooper R. A., 1974).

Вопросы лечения остеопенического синдрома у больных множественной миеломой в медицинской литературе, отражены недостаточно. По данным ряда авторов, современная терапия ММ включает в себя цитостатические препараты, кортикостероидные и анаболические гормоны (Андреева Н.Е., 1985, Воробьев А.И., 2003), однако и они могут оказывать свое отрицательное действие на белковый обмен кости, и, тем самым, усугубить течение остеопенческого синдрома. (Ефимов А.С., 1974).

Всё вышеизложенное послужило основанием для проведения работы с целью оптимизации лечения ММ, путем комбинации химиотерапевтических средств с антирезорбтивными препаратами, влияющими на метаболизм костной ткани.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения остеопенического синдрома у больных множественной миеломой (ММ) на основе комплексного назначения полихимиотерапии со средствами, восстанавливающими костный метаболизм.

Задачи исследования.

1. Оценить выраженность изменений минеральной плотности костной ткани, маркеров костной резорбции и костеобразования у больных ММ с остеопеническим синдромом.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и безопасности лечения золендронатом и альфакальцидолом остеопенического синдрома у больных множественной миеломой на фоне полихимиотерапии, с учетом динамики клинических показателей ММ и основных показателей костного ремоделирования.

3. Выявить клинические особенности течения ММ на фоне лечения антирезорбтивными препаратами в комбинации с полихимиотерапией.

4. Оценить отдаленные результаты комбинированной терапии через 6 месяцев после окончания лечения золендронатом.

5. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ (затратная эффективность) лечения остеопенического синдрома у больных ММ золендронатом и альфакальцидолом.

Уровень кальция, фосфора, костной кислой фосфатазы, костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови определяли калориметрическим методом на фотомере «Стат Факс». Уровень остеокальцина определяли иммуноферментным методом. Выделение деоксипиридолина и ионов кальция с мочой оценивали на основании отношения их концентрации к креатинину.

Проведение фармакоэкономического анализа.

Проводился учет затрат, которое понесло лечебное учреждение за время нахождения больных на стационарном лечении в клинике.

Был учтен лишь только 1 - й уровень затрат, т.е. стоимость лекарственных препаратов. Остальные затраты не принимались во внимание, т.к. были одинаковы во всех группах.

Цены на медицинские услуги рассчитывали по формулам, представленным в Номенклатуре простых медицинских услуг, утвержденной МЗ и СР РФ и изданной в 2004 году. Так же были проанализированы тарифы Саратовского филиала Фонда обязательного медицинского строхования (ФОМС) за 1 квартал 2004 года. Для оптимизации выбора режимов фармакотерапии был выбран метод фармакоэкономического анализа «затраты - эффективность».

Для статистической обработки экспериментальных данных использовались непараметрические критерии - инверсии U (Вальденстерма - Манна - Уитни) и серий r (Вальда - Вольфовица), параметрический критерий t (Стъюдента).

Результаты исследований и их обсуждение.

Приведенные нами сравнительные исследования эффективности антирезорбтивной терапии больных ММ с остеопеническим синдромом показали, что терапия альфакальцидолом (б - D₃ - Тева) оказывает положительное воздействие на минеральную плотность костной ткани и активность костного метаболизма. Альфакальцидол (б - Д3 - Тева) увеличивает адсорбцию кальция, восстанавливает кальциевый баланс и, тем самым, повышает плотность костной ткани (Chapuy M.C., Meunier P.J., 1996). Положительные сдвиги в изучаемых показателях сохранялись и обнаруживались нами в динамическом наблюдении (через 3 и 6 месяцев терапии). Отмечалось увеличение плотности костной ткани на 0,4 SD через 6 месяцев от начала лечения. У пациентов данной группы было отмечено уменьшение активности костного метаболизма в виде снижения уровня кислой и щелочной фосфатаз, дезоксипиридолина и остеокальцина.

Показатели фосфорно - кальциевого обмена на фоне терапии альфакальцидолом через 3 и 6 месяцев увеличивались. Наблюдалось повышение уровня ионов кальция плазмы крови и повышение уровня кальция утренней мочи. Полученные результаты свидетельствовали о повышенном всасывании кальция и уменьшении степени костной резорбции, так как одновременно отмечалось повышение минеральной плотности костной ткани и снижение уровня маркеров костной резорбции и костеобразования. Таблица 1.

Таблица 1. Результаты исследования биохимических маркеров костного ремоделирования у больных множественной миеломой с остеопеническим синдромом до и после лечения б - Д3 - Тева (M±m), (n = 26)

* - р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.

Таким образом, альфакальцидол является эффективным средством для коррекции процессов остеолиза при ММ, но необходимо подчеркнуть, что его эффект развивается постепенно и положительный прирост минеральной плотности костной ткани отмечается только через 6 месяцев от начала лечения.

В литературе последних лет имеются данные о применении бисфосфонатов 1 и 2 поколений в качестве препаратов выбора при лечении как тяжелой гиперкальциемии, так и деструктивного процесса в костной ткани (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1996, 2001, Kanis J.A., McCloskey E.V., 2000). Представителями группы бисфосфонатов являются клодронат (бонефос, «Шеринг АГ»), памидронат (аредия «Новартис»), бондронат (ибандронат, «Рош»), золендровая кислота (золендронат) (зомета, «Новартис»). Все препараты нормализуют фосфорно - кальциевый обмен, снижая содержание кальция в крови, и обладают выраженным аналгетическим действием (Sato M., Grasser W.,1990). Имеются публикации по клиническому применению бонефоса, аредии, ибандроната (Penticainen P.J. et al., 1989, Kanis J.A., 1994, O'Rourke N., et al., 1994, Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1996, 2000, 2001, Mitchell D.Y. et al., 2000, Kanis J.A., McCloskey E.V., 2000). О клиническом применении золендроната имеются лишь незначительные данные. Так, по данным A. Lipton и соавт. (2002) эффект от применения золендровой кислоты проявляется достаточно рано, уже в течение первых 3 месяцев.

В результате наших исследований при лечении больных ММ с остеопеническим синдромом золендронатом (бисфосфонатом 3 поколения) через 6 месяцев терапии было выявлено повышение плотности костной ткани на 2,4 SD, что значительно превышает эффект действия бисфосфонатов 1 и 2 поколений (Mundy G.R. et al., 1983, Canfield R.E. et al., 1987, Zysset E. et al., 1992). Кроме того, на фоне лечения золендронатом отмечалось резкое снижение уровня маркеров костной резорбции и костеобразования. Было выявлено снижение костной кислой и щелочной фосфатаз через 3 месяца терапии и через 6 месяцев. Наблюдалось значительное снижение уровня дезоксипиридолина и остеокальцина. Данные динамики биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне лечения золендронатом представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования биохимических маркеров костного ремоделирования у больных множественной миеломой с остеопеническим синдромом до и после лечения золендронатом (M±m), (n = 29)

* - р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.

В группе сравнения, где больные получали только основной курс полихимиотерапии по протоколу М2 было отмечено повышение уровня маркеров костного ремоделирования и резкое снижение минеральной плотности костной ткани. Таблица 3.

Таблица 3. Результаты исследования биохимических маркеров костного ремоделирования у больных множественной миеломой с остеопеническим, получавших только основной курс полихимиотерапии (M±m), (n = 30).

* - р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.

Обобщенные данные динамики прироста минеральной плотности костной ткани на фоне лечения антирезорбтивными средствами и без него представлены на рисунке 1.

Рисунок 1.

При оценке выраженности оссалгического синдрома было установлено, что на фоне применения альфакальцидола из 26 человек после проведеной терапии у 10 больных (38,4%) наблюдался умеренный оссалгический синдром, 9 больных (34,6%) - имели незначительный болевой синдром и у 7 пациентов (27%) он купировался полностью. Тогда, как на фоне приема золендроната оссалгический синдром купировался полностью у 62% больных не только в покое, но и при физической нагрузке. Полученные данные представлены на рисунках 2 и 3.

Рисунок 2.

Рисунок 3.

В группе контроля после окончания курса полихимиотерапии у 9 (30%) пациентов наблюдались незначительные боли в костях, у 12 (40%) человек боли оставались умеренными, а у 9 больных (30%) сохранялись интенсивные боли. Рисунок 4.

Рисунок 4.

В то же время, в литературе, нет указаний на возможность купирования оссалгического синдрома альфакальцидолом, а об обезболивающем эффекте бисфосфонатов, в частности клодроната и бонефоса, имеются литературные данные. По данным P.Delmas и соавт. (1992) из 13 леченных больных клодронатом наблюдалось полное купирование оссалгического синдрома у 38% . E. V. McCloskey и соавт. (1997) также сообщают о быстрой нормализации содержания кальция в сыворотки крови и уменьшении болей в костях под действием клодроната. По данным Бессмельцева С.С. и Абдулкадырова К.М., (2004) на фоне внутривенного введения бонефоса отмечалось ослабление болевого синдрома в костях, что являлось основанием для отмены наркотических аналгетиков.

Таким образом, проведенное нами исследование показывает, что золендронат является наиболее эффективным препаратом для анирезорбтивной терапии остеопенического синдрома у больных ММ. Как показывают результаты, он гораздо быстрее и выражение снижает уровень маркеров костной резорбции и костеобразования, а так же дает более значительный прирост минеральной плотности костной ткани.

Следует отметить, что при оценки клинического течения множественной миеломы с остеопеническим синдромом было выявлено, что по основным лабораторным показателям, характеризующим тяжесть течения данной патологии, наблюдалась положительная динамика, как в группе больных, получавших только основной курс полихимиотерапии по протоколу М2, так и в группах, где больные получали на фоне полихимиотерапии препараты, влияющие на обмен костной ткани (золендронат и альфа - Д3 - Тева).

Так же, были проведены сравнительные исследования эффективности золендроната в зависимости от продолжительности курса терапии. Была выявлена значительная разница по основному критерию эффективности (минеральной плотности костной ткани). В группе, получавшей золендровую кислоту на протяжении 6 месяцев прирост МПКТ составил 2,4 SD, а в группе, которая получала золендронат в течение 12 месяцев прирост МПКТ составил 3,6 SD. Кроме этого, следует отметить, что прекращение его приема уже через 6 месяцев приводит к потери плотности костной ткани, но она носит более замедленный характер и не достигает исходных величин. По нашим наблюдениям потеря составила 0,8 SD. Полученные данные представлены в таблице 4 и на рисунке 5.

Таблица 4. Средние значения изменения МПКТ у больных ММ с остеопеническим синдромом на фоне лечения золендронатом через 12 месяцев терапии и через 6 месяцев после её окончания (M±m).

* - р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.

Рисунок 5.

Таким образом, отмена золендроната в течении последующих 6 месяцев может привести к возобновлению деминерализации и резорбции костной ткани (по данным денситометрии) с негативными клиническими проявлениями, но этот процесс не достигает исходных показателей и снижение МПКТ составляет около 50%.

При проведении фармакоэкономического анализа в трех исследуемых группах в качестве критерия эффективности препаратов нами были выбраны прямые клинические эффекты, а именно, изменение минеральной плотности костной ткани, измеряемой при ультразвуковой денситометрии, в виде Т-критерия. Курсовое лечение антирезорбтивными препаратами составило 182 дня.

При использовании препарата золендронат в дозе 4 мг 1 раз в 3 недели удалось достигнуть повышения показателя Т-критерия, определяемого при ультразвуковой денситометрии, в среднем на 2.4 SD, т.е. минеральная плотность костной ткани повысилась, в среднем, на 85.7%, причем улучшение наблюдалось у всех больных.

При использовании препарата альфа - Д₃ -Тева в дозе 0,25 мкг 1 раз в день удалось достигнуть повышения показателя Т-критерия, определяемого при ультразвуковой денситометрии, в среднем на 0,4 SD, т.е. наступило улучшение в состоянии костной ткани (повышение минеральной плотности костной ткани), в среднем, на 14,5 %. Улучшение наблюдалось также у всех больных.

В третьей группе ухудшение в состоянии костной ткани (понижение минеральной плотности костной ткани), наблюдалось у всех 30 пациентов в среднем на 0,7 SD, т.е. на 28%. Таблица 5.

Таблица 5. Эффективность антирезорбтивной терапии у больных ММ с остеопеническим синдромом. (SD).

Анализ затрат

Временной интервал, на протяжении которого оценивалась стоимость препаратов, а также стоимость медицинских услуг, оказываемых больным, составил 3 месяца - I квартал 2005 года.

Цены на лекарственные препараты были взяты на 05.03.2005г. - дата закупки препаратов клиникой профпатологии и гематологии СГМУ. (Закупочная стоимость лекарственных препаратов соответствует данным прайс-листа на сайте крупнейшего национального дистрибьютора лекарственных средств компании «Протек» на 3 марта 2005г. www.protek.ru).

Цены на медицинские услуги рассчитывались по формулам, представленным в Номенклатуре простых медицинских услуг, утвержденной МЗ и СР РФ и изданной в 2004 г. Также были проанализированы тарифы Саратовского филиала Фонда обязательного медицинского страхования (ФОМС) за 1 квартал 2005 года.

В проводимом нами исследовании учитывался 1-й уровень затрат, т.е. стоимость лекарств и затраты на его введение. Среди изучаемых препаратов только золендронат требовал дополнительных затрат на введение:

- одноразовая система для в/в вливаний - 6 руб.

- одноразовый шприц 2 мл - 2 руб.

- р-р NaCl 0,9% - 500,0 - 26 руб.

- услуга медсестры - 10 руб.

Итого: 44 рубля, т.е. полная стоимость введения золендроната составляет: 19778,57 руб. (стоимость 1 ампулы + стоимость услуг и расходных материалов)

Все остальные прямые и косвенные затраты не принимались во внимание, т.к. они были идентичны во всех исследуемых группах больных - больные получали стандартные схемы полихимиотерапии на протяжении всего периода исследования. Поскольку затраты и результаты совпадали по времени, необходимость в дисконтировании не возникала.

Объем необходимых лечебных и диагностических мероприятий определялся на основании протоколов (стандартов) диагностики и лечения больных множественной миеломой разработанных и утвержденных МЗ и СР РФ в 2004г.

На фоне лечения остеопенического синдрома золендронатом Т-критерий ультразвуковой денситометрии улучшился в среднем на 2,4 SD, что составляет 85,7%. На фоне лечения альфакальцидолом - на 0,4 SD, что составляет 14,5% (таблица 30).

Стоимость суточной дозы каждого из исследуемых препаратов определялась путем деления стоимости упаковки на количество суточных доз в ней:

Альфа Д₃-Тева - 0,25 мкг № 60 по цене 426 рублей за упаковку;

426 : 60 = 7,1 (руб.)

Золендронат- 4 мг № 1 по цене 19743,57 рублей за ампулу.

(19743,57 + 44) : 21 = 940,17 (руб.)

Затраты на курсовое лечение данными препаратами рассчитывались путем умножения затрат в сутки на длительность курса. Курс лечения сравниваемыми препаратами составил 6 мес.

Анализ «затраты-эффективность»

Курсовая стоимость лечения альфа Д3-Тева составляет 1292,2 руб., при этом эффективность препарата составила в среднем 0,4 SD (14,5%.)

Курсовая стоимость лечения золендронатом составляет 171493,14 руб., и его эффективность - 2,4SD (85,7%).

Соотношение «затраты-эффективность» рассчитывалось по формуле:

CER= C/Ef, где

CER -- коэффициент эффективности затрат;

С -- стоимость курсового применения препаратов;

Ef -- эффективность лечения

Показатель «затраты-эффективность» для альфа - Д3 - Тева составил:

CERа-Д3 = 1292,2 / 0,4 = 3230,5 (руб. на единицу эффективности - SD)

Для золендроната:

CERз-ат= 171493,14/2,4 = 71455,47 (руб. на единицу эффективности - SD).

Таким образом, как показал сравнительный фармакоэкономический анализ, золендронат является более эффективным антирезорбтивным средством, чем альфакальцидол. Но, одновременно с этим он является и наиболее дорогостоящим, так, его стоимость на единицу эффективности в 22 раза выше стоимости альфакальцидола. Однако, его эффективность в целом составляет 87,5% по сравнению с эффективностью альфакальцидола, которая составляет лишь 14,5%. И, необходимо отметить, что золендронат не только препятствует распаду костной ткани, но и способствует её дальнейшему приросту.

Рисунок 6. Сравнительная эффективность препаратов золендроната и альфакальцидола.

Таким образом, полученные нами результаты показывают, что для терапии остеопенического синдрома при ММ является целесообразным назначение антирезорбтивных препаратов и наиболее эффективными препаратами являются бисфосфонаты, причем наиболее выраженное действие наблюдается от применения бисфосфоната третьего поколения - золендроната, который может являться препаратом выбора для коррекции остеопении при множественной миеломе.

Выводы

1. У больных множественной миеломой с остеопеническим синдромом отмечается резкое снижение минеральной плотности костной ткани и повышение уровня костной резорбции и костеобразования (концентрация костной кислой фосфатазы, костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови, дезоксипиридолина и кальция в моче, отношение концентрации кальция к креатинину в утренней моче).

2. При комбинации полихимиотерапии с альфакальцидолом в суточной дозе 0,25 мкг в течение 1 месяца с 1 месячным перерывом отмечается увеличение минеральной плотности костной ткани и снижение уровня маркеров костного метаболизма через 6 месяцев терапии. Отмечалось незначительное купирование оссалгического синдрома.

3. При комбинации золендроната в дозе 4 мг 1 раз в 3 недели с полихимиотерапией через 3 месяца после назначения отмечалось выраженное увеличение минеральной плотности костной до -2,3 SD, при исходном значении - -2,8 SD. Через 6 месяцев терапии отмечался дальнейший прирост МПКТ до -0,4 SD. Выявлено снижение уровня показателей костного ремоделирования на протяжении всего курса терапии. Оссалгический синдром купировался полностью практически у 70% больных, в том числе и при физической нагрузке.

4. Золендронат способен оказывать влияние на клиническое течение множественной миеломы, улучшая основные клинико - лабораторные показатели. Через 6 месяцев терапии белок Бенс - Джонса и протеинурия обнаруживались только у 7% больных, произошло снижение уровня общего белка и гамма - глобулинов.

5. Через 12 месяцев наблюдения в группе больных, получавших золендронат на протяжении 6 месяцев, выявлено снижение минеральной плотности костной ткани до -1,2 SD, но оно не достигало своих исходных значений. В группе больных, получавших золендронат на протяжении 12 месяцев происходил дальнейший прирост МПКТ до 0,8 SD и дальнейшее снижение уровня маркеров костного образования и костной резорбции.

6. Проведенный сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности антирезорбтивной терапии у больных ММ показал, что золендронат является наиболее эффетивным и, одновременно с этим, дорогостоящим препаратом. Стоимость единицы его эффективности в 22 раза выше таковой стоимости альфакальцидола. Однако он не только препятствует снижению минеральной плотности костной ткани, но и приводит ее к значительному приросту, так прирост на фоне терапии золендронатом составил 87,5%, а на фоне терапии альфакальцидолом 14,5%.

Практические рекомендации

1. Показатели уровня костного метаболизма (костная щелочная фосфатаза, костная кислая фосфатаза, остеокальцин, дезоксипиридолин) являются предикторами эффективности и безопасности терапии остеопенического синдрома у больных множественной миеломой.

2. В качестве объективного исследования выраженности остеопенического синдрома у больных множественной миеломой оправданно использование ультразвуковой денситометрии.

3. Для коррекции остеопенического синдрома у больных множественной миеломой рекомендуется включение в основные схемы полихимиотерапии антирезорбтивных средств (золендронат, альфакальцидол).

4. В качестве препарата выбора для коррекции остеопенического синдрома при множественной миеломе рекомендован препарат из группы бисфосфонатов последнего поколения - золендронат в дозе 4 мг один раз в 3 недели.

5. Больным множественной миеломой с остеопеническим синдромом рекомендовано назначение золендроната на протяжении 12 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оптимизация лечения остеопенического синдрома у больных множественной миеломой / А.В. Рута, А.А. Свистунов // Клиническая фармакология - от теории к практике: Сборник научных трудов. - Ставрополь, 2005. - С. 68 - 70.

2. Влияние антирезорбтивных средств на основные показатели костного ремоделирования у больных множественной миеломой с остеопеническим синдромом / А.В. Рута // Материалы 3 осенней научно - практической конференции студентов и молодых ученных «Молодежь и наука: итоги и перспективы». - Саратов, 2005. - С. 114 - 115.

3. Фармакологическая коррекция остеопенического синдрома у больных множественной миеломой / А.В. Рута // Материалы 3 осенней научно - практической конференции студентов и молодых ученных «Молодежь и наука: итоги и перспективы». - Саратов, 2005. - С. 115 - 116.

4. Влияние антирезорбтивных препаратов различного механизма действия на показатели костного ремоделирования у больных множественной миеломой с остеопеническим синдромом / А.В. Рута, А.А. Свистунов, С.И. Богословская // Клиническая фармакология и терапия № 4. Приложение. - Казань, 2005. - С. 184 - 185.

Размещено на Allbest.ru