Современные данные о механизмах иммунной дисфункции при повреждении переднего отдела глазного яблока (обзор литературы)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современные данные о механизмах иммунной дисфункции при повреждении переднего отдела глазного яблока

Резюме

В статті представлені сучасні літературні дані відносно важливості механізмів імунної дисфункції при пошкодженні переднього відділу очного яблука.

Ключові слова: пошкодження, передній відділ очного яблука, цитокіни, клітини Лангерганса.

Abstract

Modern literature data concerning the importance of the mechanisms of immune dysfunction in case of injury of the interior part of the eyeball are presented in the article.

Key words: cytokines, Langerhans' cell, injury, interior part.

Орган зрения, в особенности передний отдел глазного яблока, прямо или косвенно страдает при бытовом травматизме в 6,78,6% случаев, в результате катастроф и чрезвычайных ситуаций в 4,67,0%, при боевых действиях до 510% случаев [5, 12, 18, 20]. Недостаточная ургентная и порой неквалифицированная хирургическая помощь, поздняя обращаемость больных к специалистам вызывает утяжеление исходов повреждений переднего отдела глазного яблока [13, 6, 7, 19].

Повреждения переднего отдела глазного яблока обычно сопровождаются нарушениями в иммунной системе как на уровне самого поврежденного органа, так и системного иммунитета [11]. Эти нарушения, в свою очередь, влияют на течение травматического периода и формирование осложнений [9]. Корнеосклеральные повреждения, как правило, вызывают сочетанные, местные и системные дисфункции в иммунной системе: гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, нарушение фагоцитоза, сдвиги в содержании Ти Влимфоцитов, аутоиммунные реакции и т. д. [10, 30].

Несмотря на то, что при повреждениях переднего отдела глазного яблока объем повреждения относительно мал, для данного вида поражения характерны следующие особенности: изменения в иммунной системе, присущие механической травме в целом, вне зависимости от ее локализации; специфические изменения, связанные с анатомофизиологическими особенностями органа зрения, в частности, с иммунной привилегированностью органа зрения; угнетение клеточного звена иммунной системы с активацией поглотительных функций и супрессией микробицидного потенциала фагоцитирующих клеток [13, 16].

Полноценное восстановление зрения, полная трудовая реабилитация, сокращение инвалидности по зрению при травме глаза во многом зависят от коррекции нарушенных функций иммунной системы [4, 21].

Таким образом, перед иммунной системой стоит сложная задача: с. одной стороны местные защитные факторы должны адекватно защищать напрямую контактирующую с внешней средой поверхность глаза, а с другой стороны чрезмерное воспаление может повредить чувствительные высокоспециализированные ткани глаза, приводя к потере зрительных функций. Тонкий баланс между этими состояниями регулируется рядом механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Конъюнктива, веки, роговица и слеза представляют первый эшелон защиты, обеспечивая барьер для воздействия чужеродных агентов экзогенного характера. В слезной жидкости присутствуют практически все классы иммуноглобулинов (особенно важны IgA и IgE), цитокины, лизоцим, тромбоцитарный катионный белок, лактоферрин, производные арахидоновой кислоты, компоненты комплемента [22, 33].

У большинства пациентов с повреждениями переднего отдела глазного яблока с 1го дня, в течение последующих 69 месяцев в слезной жидкости и сыворотке крови обнаруживается усиленная продукция TNFa и ILфключевых цитокинов, участвующих в неспецифическом воспалении и в индукции антигенспецифического иммунного ответа [14, 28]. При этом установлена прямая зависимость между гиперпродукцией этих цитокинов и тяжестью течения травматического периода [15]. Развитие посттравматических увеитов, грубых рубцов роговицы ассоциируется с резким подъемом уровней TNFa и IL1P в слезной жидкости до сывороточных концентраций или выше их [17]. Благоприятные клинические исходы, напротив, отличаются минимальным содержанием цитокинов в слезе по сравнению с содержанием их в сыворотке. Готовность к развитию воспалительного процесса является основным свойством данного барьера в иммунологическом аспекте. Это обусловлено продукцией плазмоцитами и выделением клетками конъюнктивы в слезную жидкость иммуноглобулинов всех классов, миграцией и рециркуляцией Ти Влимфоцитов, наличием компонентов комплемента. Доказано наличие лимфоцитов и полиморфнонуклеарных клеток в строме конъюнктивы. Среди них особое место занимают эозинофилы, присутствие которых может быть массивным, что приводит к их участию в воспалительном процессе[23,33].

В настоящее время установлено, что конъюнктива глаза человека, в том числе зона лимба; дренажная система и слезная железа, содержат мукозассоциированную лимфоидную ткань MALT (mucose associated lymphoid tissue), представляющую собой периферическую часть иммунной системы, связанную со слизистыми оболочками и обозначаемую как EALT (eye associated lymphoid tissue). В ее структуре подразделяют ассоциированную с конъюнктивой (CALT, conjunctivaassociated lymphoid tissue) и слезными путями (LDALT, lacrimal drainageassociated lymphoid tissue) лимфоидную ткань. CALT прекрывает роговицу при закрытых глазах и следовательно обеспечивает иммунную защиту роговицы во время моргания и во время сна, т.е. при закрытых глазах. Она эффективно распознает и элиминирует антигены при участии как эффекторных клеток, так и антител, в частности sIgA. Поэтому CALT может играть роль в момент моргания "иммунологических защитных дворников" и во время сна "иммунологической подушки" [33, 34].

Иммунологическая поддержка EALT для роговицы может быть двоякой. В пределах эфферентной иммунной функции EALT может обеспечивать роговицу врожденными и специфическими антибактериальными пептидами и протеинами, включая sIgA, которые не продуцируются в роговице. Кроме того, присутствие резидентной EALT может объяснить, как роговица может обеспечиваться факторами и клетками, которые обнаруживаются в слезной пленке в модели закрытых глаз [38].

При закрытых глазах повышается уровень провоспалительных факторов мононуклеарноклеточного происхождения, которые могут проникать в слезную пленку только через конъюнктивальную слизистую оболочку, и противовоспалительных факторов самой слизистой оболочки [38], которые служат для обеспечения защиты от микробного роста в слезной жидкости конъюнктивальной полости. В рамках афферентной функции прямой контакт конъюнктивальной EALT с поверхностью роговицы может содействовать распознаванию антигенов и формированию адекватного иммунного ответа. Роль CALT в иммунологии трансплантации роговицы недостаточно ясна, т.к. несмотря на прямой контакт трансплантата с вышележащей конъюнктивальной лимфоидной тканью, его отторжение инициируется главным образом дендритными клетками роговицы, мигрирующими в регионарные лимфатические узлы [42].

Функция EALT, тем не менее, в соответствии с концепцией MALT других органов представляется скорее в активном формировании иммунологической толерантности к соответствующим антигенам, чем в развитии воспалительного иммунного ответа, который имеет место при отторжении трансплантата. Поэтому главная функция иммунной системы слизистых оболочек состоит в формировании толерантности к множеству антигенов, которые появляются на поверхности слизистых в целом и, особенно, на поверхности глаза, которая непосредственно открыта для окружающей среды [8, 24].

Задачей иммунной системы слизистых является поддержание тонкого баланса между формированием воспалительной иммунной защиты, которая может потенциально повредить поверхность слизистой, и формированием иммунологической толерантности, которая предотвращает такие проблемы. Значение местной иммунной регуляции для сохранения целостности роговицы иллюстрируется возможностью Th1 или Th2 поляризации иммунного ответа при инфекции роговицы, вызванной Pseudomonas aeruginosa. При Th1 поляризации иммунного ответа возникает клеточный иммунный ответ тяжелое воспалительное повреждение роговицы, тогда как при Th2 поляризации отмечается гуморальный иммунный ответ более слабая альтерация [32].

При нарушении формирования толерантности вследствие повреждения эпителиальной поверхности, приводящей к продукции воспалительных цитокинов (как описано при воспалительных заболеваниях поверхности глаза, включая синдром сухого глаза), может произойти бесконтрольное поступление антигенов с гиперактивацией иммуноцитов [33]. Результирующий воспалительный иммунный ответ с продукцией провоспалительных цитокинов и протеиназ может привести к деструкции роговицы [35]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов и протеиназ описано также при заболеваниях переднего отдела глаза [26, 31, 3335].

Орган зрения относят к иммунологически привилегированным органам и тканям, таким как мозг, семенники, щитовидная железа поскольку в процессе эмбриогенеза глаз приобрел уникальную систему защиты собственных высокоспециализированных микроанатомических структур от выраженного иммунного воспаления, которое может привести к их повреждению, и в итоге к снижению или потере зрительных функций. К настоящему времени выделены различные факторы, обеспечивающие иммунную привилегированность, которые условно отнесены к пассивным и активным. К пассивным факторам относят особенности морфологии и иммуноморфологии глаза, включающие наличие в глазу гематоофтальмического барьера (ГОБ), недостаточность афферентного лимфатического дренажа и недостаточность экспрессии молекул HLA I и II классов на тканях глаза [40].

Гематоофтальмический барьер (ГОБ) гистогематический барьер, обусловленный структурой, метаболическими и гемодинамическими факторами; к нему относят сосуды радужки, эпителий цилиарного тела, пигментный эпителий, ретинальные сосуды. В эмбриональном периоде глаз, подобно мозгу и семенникам, не имеет контакта с иммунной системой, поэтому он отнесен к забарьерным органам, и антигены тканей глаза (роговицы, хрусталика, сосудистой оболочки, пигментного эпителия сетчатки) являются аутоантигенами. Эти антигены отделены от иммунной системы ГОБ, который действует как иммунологический барьер и препятствует миграции тканевых антигенов из глаза в общий кровоток, а также поступлению иммунокомпетентных клеток в глаз. При нарушении ГОБ, происходящем при действии различных экзогенных и эндогенных факторов, наблюдается миграция аутоантигенов из глаза; и возможно формирование аутоиммунного ответа [42], Благодаря барьеру глаз защищен от экзогенных и эндогенных антигенов и компонентов иммунной системы организма [36, 40]. глазной иммунитет травматический осложнение

Недостаточно выраженная система классического лимфатического дренажа внутри глаза также отграничивает возможность миграции антигенов из глаза в регионарные лимфатические узлы и сенсибилизацию лимфоцитов. Неповрежденные структуры передней камеры, витреальной полости и субретинального пространства не имеют дренирующих лимфатических сосудов, хотя существует лимфатический дренаж для конъюнктивы, склеры и хориоидеи. Водянистая влага из передней камеры дренируется через трабекуллярную сеть в шлеммов канал и далее прямо в венозную циркуляцию, которая обслуживает конъюнктиву, радужку, склеру, цилиарное тело и хориоидею [40].

Однако механическое повреждение или инфекционный стимул способны индуцировать неоангиогенез и лимфангиогенез, обеспечивая прямое сосудистое сообщение для входа лейкоцитов, и значительно сокращает путь для антигенпрезентирующих клеток через лимфатические сосуды к лимфатическому узлу [41, 42]. При трансплантации аллогенной роговицы эффекторные и антигенпрезентирующие клетки выявляются в дренирующих лимфатических узлах [37].

Стромальные клетки глаза лишь в небольшой степени обладают способностью экспрессировать молекулы HLA I и II классов, уменьшая тем самым способность Тклеток распознавать антигены и формировать аутоиммунный ответ. К активным факторам иммунной привилегированности относят конститутивную экспрессию на поверхности интраокулярных клеток ряда мембранных молекул, в том числе молекул апоптоза Fasлиганд (FasL), ингибиторов активации комплемента (CD59+, HLA, DAF) и иммуносупрессивное микроокружение тканей глаза [29]. Наличие этих факторов приводит к торможению иммунного ответа в глазу на воздействие любого чужеродного агента или аутоантигена. Fasлиганд, как показано у мышей, конститутивно экспрессируют клетки роговичного эндотелия, радужки и цилиарного тела. Связывание молекул апоптоза FasL с Fasрецептором, которые несут на своей поверхности активированные Тлимфоциты, приводит к их апоптозу и, как следствие, к уничтожению антигенспецифических Тлимфоцитов [41].

Иммуносупрессивное микроокружение тканей глаза обеспечивается за счет секреции эндотелием роговицы, эпителиальными клетками радужки, цилиарного тела, клетками пигментного эпителия и клетками Мюллера ряда иммуносупрессивных веществ, низкомолекулярных пептидов, преимущественно цитокинов, гормонов и гормоноподобных белков. Во влаге передней камеры глаза были обнаружены трансформирующий фактор роста (TGFp2), амеланоцитстимулирующий гормон (aMSH), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), кальцитонинсвязанный пептид (CGRP), свободный кортизол, рецепторный антагонист IL1, соматостатин и тромбоспондин (TSP)l, что обусловливает ее способность предупреждать или подавлять выраженное внутриглазное иммунное воспаление [25].

Предполагается, что захватившие антиген интраокулярные дендритные клетки после контакта с водянистой влагой передней камеры мигрируют через трабекулярную сеть и кровеносные сосуды в селезенку. Помимо этого они начинают секретировать IL10 и TGFJ3, участвующие в аутокринной регуляции, создавая микроокружение, богатое индуцирующими толерантность медиаторами. Кроме того, эти дендритные клетки не поддерживают достаточную секрецию IL12 и не приводят к повышению экспрессии костимулирующей молекулы CD40+, даже после контакта с Тлимфоцитами. Особенно важно, что они обеспечивают эффективную супрессию как Th1, так и ТЪ2зависимых воспалительных реакций в лимфоидных органах и таким путем индуцируют достаточный уровень толерантности [39]. В условиях повреждения тканей переднего отдела глаза отмечается нарушение продукции вышеназванных иммуносупрессивных факторов, что способствует развитию иммунного воспаления [27].

Иммунная привилегированность обеспечивается также особенностями системного иммунного ответа на антигены, находящиеся в глазу или вводимые в глаз. Основным и наиболее изученным является феномен иммунного отклонения, связанный с передней камерой глаза (ACAID, anterior chamber associated immune deviation). Механизм его сложен, суть состоит в том, что при введении антигена в переднюю камеру возникает системная иммунная реакция, которая характеризуется подавлением развития гиперчувствительности замедленного типа при сохранении гуморальных реакций. Это объясняется тем, что окружающие переднюю камеру структуры (эндотелий роговицы, радужка) содержат мало клеток, несущих антигены HLA II класса, а водянистая влага содержит множество иммуносупрессивных факторов, которые тормозят активацию и пролиферацию Тклеток. Из них основным является TGFP, который тормозит иммунный ответ в глазу, являясь ингибитором активации Тклеток [39, 41].

Последние исследования в этой области показали, что в роговице сконцентрированы подтипы дендритных клеток и клеток Лангерганса. Был охарактеризован их фенотип и местоположение в пределах роговицы. Согласно этой концепции на периферии роговицы располагаются зрелые CD80+, CD86+, МНСП+, CDllc+ АПК (дендритные, клетки Лангенгарса, макрофаги), а в центре роговицы незрелые дендритные клетки, клетки Лангерганса и CD14+ клетки. Долгое время упускали из виду присутствие в центральной части роговой оболочки незрелых предшественников клеток Лангерганса и дендритных клеток. Хотя эти клетки экспрессируют на своей поверхности молекулы CD45+, CD lib и реже CDllc (идентифицирующие их принадлежность к дендритным), они не несут дополнительных молекул для стимуляции Тклеток, таких, как CD40+, CD46+, CD55+, CD59+ и Crry CD86+ CD80+, CD86+ или HLA II класса [36, 41, 43]. В условиях повреждения эти клетки быстро дифференцируются в зрелые АПК и могут запускать развитие иммунного ответа. Представление о "привилегированности" роговицы, которое возникло под влиянием факта длительного приживления аллогенного и гетерогенного трансплантата в роговице реципиента при сквозной и послойной кератопластике, оказалось относительным. Роговица не обладает привилегированностью и даже на локальном уровне подчиняется законам иммунитета, свойственным всему организму в целом [25].

Таким образом, вышеуказанные механизмы, лежащие в основе иммунной привилегированности глаза, обеспечивают особенности иммунной защиты на антигены, попавшие или введенные в глаз и выходящие из глаза, предупреждая развитие иммунного воспаления в глазу, которое может привести к поражению высокоспециализированных микроанатомических глазных структур. Срыв защитных иммуносупрессивных механизмов, например, установленные факты снижения уровня TGFP во влаге передней камеры при увеитах на фоне травмы может привести к развитию выраженного иммунного воспаления.

Литература

1 .Аммар Алі (Мохаммед Саід) Дауд. Вдосконалення методів діагностики і лікування корнеосклералъних поранень ока (експериментальноклінічне дослідження). Автореф дис... канд. мед. наук за спеціальністю 14.01.18 очні хвороби. Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Щупика, К., 2004. 20 с.

2.Баран Т.В. Применение низкоинтенсивного лазерного лечения в раннем послеоперационном периоде проникающих ранений глаза / Т.В. Баран, Н.К. Гребень, Д.С. Чурюмов // Зб. наук. праць Української військовомедичної академії ["Проблеми військової охорони здоров'я"]. К., 2013. Вип. 38, Т. 1. С. 346349.

З.Венгер Л.В. Вдосконалення технології пластичної і реконструктивної хірургії райдужної оболонки та розробка нового моніторингу післяопераційного лікування. Автореф. дис. докт. мед. наук за спеціальністю 14.01.18 офтальмологія. ДУ "Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова НАМН України", Одеса, 2010. 39 с.

4.Гейн C.B. Роль ?эндорфина в нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы: автореф. дис. . докт. мед. наук / C.B. Гейн. // Пермь, 2007. 50 с.

5.Жабоедов Д.Г. Особенности функций и анатомического строения хрусталика глаза человека как просветленной оптической линзы / Д.Г. Жабоедов. // Зб. наук. праць УВМА ["Проблеми військової охорони здоров'я"]. К., 2013. Вип. 38, Т. 1. С. 364371.

6.Жупан Б.Б. Травма органа зору. Розділ 12 / Б.Б. Жупан, І.І. Храмов // Вказівки з воєннопольової хірургії: За ред. Я.Л. Заруцького, А.А. Шудрака. К.: СПД Чалчинська Н.В., 2014. С. 175189.

7.Катаргина, JI.A. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия / Л.А. Катаргина, JI.T. Архипова. М., 2004. 100 с.

8.Кнорринг, Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии / Г.Ю. Кнорринг. // Цитокины и воспаление, 2005. N° 4. С. 4549.

9.Линкера, А. Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике / А. Линкера, М. Мариньо, Э. Фиорэ. // Тиронет. 2003. №4. С. 5257.

10.Метеліцина І.П. Біохімічні закономірності розвитку помутнінь кришталиків і підвищення стійкості організму до дії катарактогенних факторів. Автореф. дис. докт. біол. наук за спеціальністю 03.00.04 біохімія. Інститут біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України, К., 2002. 39 с.

11 .Методические указания к занятиям по иммунологии и серологии / Э.А. Имельбаева, P.M. Хайруллина, Ю.А. Медведев, Л.Ф. Азнабаева Уфа, 2004. 83 с.

12.Павлюченко К.П. Оказание специализированной хирургической помощи при открытой травме глаза с вовлечением зоны лимба / К.П. Павлюченко, Н.И. Бондарь. // Зб. наук. праць УВМА ["Проблеми військової охорони здоров'я"]. К., 2013. Вип. 38, Т. 1. С. 376382.

1З.Пасєчнікова Н.В. Офтальмологічна допомога населенню України в 2009 р. / Н.В. Пасєчнікова, С.О. Риков, ГІ.Степанюк // Офтальмологичний журнал. 2010. №5. С. 8388.

14.Родіна Ю.М. Оптимізація лікування хворих з контузією ока шляхом медикаментозної стабілізації мембран лізосом та корекції порушень імунореактивності організму. Автореф. дис... канд. мед. наук за спеціальністю 14.0l.18 офтальмологія. ДУ "Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова НАМН України", Одеса, 2008. 21 с.

15.Рыдловская, A.B. Функциональный полиморфизм гена TNFa и патология / A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев. // Цитокины и воспаление. 2005. №3. С. 49.

16.Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев. // Цитокины и воспаление. 2004. № 2. С. 1621.

17.Слепова, О.С. Значение иммунологических исследований при воспалительной, посттравматической и послеоперационной патологии роговицы / О.С. Слепова, С.Л. Илуридзе. // Офтальмоиммунология. Итоги и перспективы: сб. науч. тр. М., 2007. С. 265270.

18.Современные представления о патогенезе аутоиммунных увеитов / Е.Б. Третьяк, О.Н. Сыроедова, А.А. Рябцева, С.В. Сучков. // Клин. Офтальмол. 2003. № 4. С. 144145.

19.Хаппе В. Офтальмология / В. Хаппе [Перевод с нем. под ред. А. Н. Амирова. М.: Медпрессинформ. 2005. С. 169 176.

20.Ashour, H.M. Peripheral tolerance via the anterior chamber of the eye: role of B cells in MHC class I and II antigen presentation / H.M. Ashour, J.Y. Niederkorn. // J. Immunol. 2006. Vol. 176. P. 59505957.

21.Bitzer M. Scleral Injury Wound Healing and clinical Course after Treatment of open Eye Injuries. // Klinische monatsblatter fur augenheilkunde. 2016, Vol. 233, №12. P. 133143.

22.Caspi, R. Autoimmunity in the immune privileged eye: pathogenic and regulatory T cells / R.Caspi. // Immunol. Res. 2008. Vol. 42, № 13. P. 4150.

23.Cytokine responses by conjunctival epithelial cells: an in vitro model of ocular inflammation. / A. EnriquezdeSalamanca, V. Calder, J. Gao et al. // Cytokine. 2008. Vol. 44, № 1. P. 160167.

Размещено на Allbest.ru