Комплексное обоснование назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С (клинико-морфологические сопоставления)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Комплексное обоснование назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С (клинико-морфологические сопоставления)

14.01.08 - Педиатрия

Пиотрович Инна Павловна

Хабаровск - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Молочный Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рзянкина Марина Федоровна

кандидат медицинских наук, доцент Макарова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хронические гепатиты представляют собой серьезную клиническую и экономическую проблему для системы здравоохранения многих стран (Marcellin P., 2009). По текущим оценкам ВОЗ, в мире вирусом гепатита В (HBV) инфицированы в настоящее время или перенесли заболевание в прошлом около 2 млрд. человек (Шахгильдян И.В., 2008, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/ru/index.html). Число больных хроническим гепатитом В составляет более 400 млн. человек. Более 170 млн. человек инфицированы вирусом гепатита С (HCV) (Жданов К.В., 2009; Лопаткина Т.Н., 2009; Моисеев С.В., 2009). В Российской Федерации (РФ) наряду со снижением заболеваемости острыми формами гепатитов В и С, отмечается стабильно высокий уровень заболеваемости впервые выявленными хроническими гепатитами В и С. Так, показатели заболеваемости хроническими гепатитами В и С на территории РФ в 2010 году составили 13,27 и 40,20 на 100 тыс. населения соответственно.

По данным ФГУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии» Роспотребнадзора в Хабаровском крае в 2010 г. показатели заболеваемости хроническими гепатитами В и С превышали заболеваемость в РФ в 1,1 и в 1,6 раза соответственно (р<0,05) (ФГУЗ ФЦГиЭ Роспотребнадзора, 2011).

В связи с высокой стоимостью специфической противовирусной терапии, инвалидизацией трудоспособных пациентов в будущем, включая снижение когнитивных функций, значительным уровнем смертности, хронические гепатиты представляют собой не только социальную, но и экономическую проблему системы здравоохранения (Никитин И.Г., 2007; Chulanov V., 2010; Ряженов В.В., 2011; Pawlotsky J.M., et al., 2007; Liaw Y.F., et al., 2009).

Все выше изложенное явилось стимулом для дальнейшего изучения клинической картины хронических гепатитов В и С у детей в сопоставлении с данными лабораторной, ультразвуковой и морфологической диагностики, а также поиска доступных критериев обоснованности назначения противовирусной терапии, что позволило определить цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: определить клинико-лабораторные, ультразвуковые критерии диагностики хронических гепатитов В и С у детей в сравнении с морфологическими данными для обоснования назначения противовирусной терапии.

Задачи исследования.

1. Оценить особенности эпидемиологии хронических гепатитов В и С у детей г. Хабаровска на основе данных диспансерного наблюдения больных в Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Детская инфекционная клиническая больница» имени А.К. Пиотровича управления здравоохранения г. Хабаровска (МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича) за период с 1999 по 2010 гг.

2. Изучить клинико-лабораторные проявления хронических гепатитов В и С у пациентов детского возраста.

3. Выявить особенности ультразвуковой картины гепатобилиарной системы у пациентов с хроническими гепатитами В и С.

4. Сопоставить результаты клинико-лабораторных проявлений болезни, данных ультразвукового исследования печени с морфологическими проявлениями хронических гепатитов В и С у детей.

5. На основании полученных результатов выделить критерии для обоснования назначения противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С.

Новизна исследования.

Впервые комплексно изучены клинико-лабораторные особенности хронических гепатитов В и С у детей, включая неинвазивные маркеры фиброза печени и результаты ультразвукового исследования гепатобилиарной системы, в сопоставлении с морфологическим данными, полученными при прицельной пункционной биопсии печени под видеолапароскопическим контролем.

Впервые выявлены клинико-морфологические критерии диагностики и прогностики хронических гепатитов В и С у детей, которые являлись обоснованием назначения противовирусной терапии.

Практическая значимость работы.

1. Для практического здравоохранения большое значение имеет определение диагностической значимости комплекса клинических, биохимических и ультразвуковых симптомов в соответствии с выраженностью морфологических изменений печени у детей, больных хроническими гепатитами В и С.

2. Практическое значение представляет определение в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV типа (К IV типа). Показана возможность использования показателей неинвазивных маркеров фиброза печени в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев для выявления фиброза печени разной степени выраженности.

3. Проведение прицельной пункционной биопсии печени под видеолапароскопическим контролем с морфологическим исследованием парных биоптатов способствует надежной верификации диагноза, даже при отсутствии серологических и молекулярно-биологических маркеров репликативной активности HBV- и HCV-инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинические и лабораторные проявления хронических вирусных гепатитов В и С у детей характеризуются малосимптомностью, однако выявленное сочетание выявленных нами клинических, лабораторных и инструментальных параметров позволяет надежно обосновать необходимость морфологического исследования печени и назначения противовирусной терапии при хронических гепатитах В и С у детей.

2. Пункционная прицельная биопсия печени под видеолапароскопическим контролем является надежным методом верификации диагноза даже при отсутствии серологических и молекулярно-биологических маркеров репликативной активности HBV- и HCV-инфекции, биохимических признаков воспалительной активности в печени у детей, больных хроническими гепатитами В и С.

Личный вклад автора. Автор является модератором планирования и проведения работы по всем разделам диссертации. Им проведен отбор больных, определены объем и методы исследования, показания для проведения биопсии печени, ультразвуковое исследование печени, наблюдение больных в течение всего срока исследования, статистическая обработка материала.

Апробация материалов работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Хабаровском городском обществе педиатров и инфекционистов (Хабаровск, 2007), конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008), III Съезде Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Самара, 2009), научно-практической конференции «Актуальные вопросы судебной медицины и патологической анатомии» (Хабаровск, 2010), Japan-Russia International Workshop 2010 in Tokyo, Niigata (Tokyo - Niigata, Japan, 2010), Х Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 работа в международном и 1 в ВАК-рецензируемом издании.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 9 рисунками, 10 выписками из карт диспансерного наблюдения. Указатель литературы содержит 289 источников, из них 160 отечественных и 129 зарубежных.

Материалы и методы исследования:

Исходя из цели и задач, было проведено обследование 170 детей с впервые выявленными хроническими гепатитами В и С (90 детей с хроническим гепатитом В, 80 - с хроническим гепатитом С). Динамическое наблюдение пациентов проводилось в отделении вирусных гепатитов МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича в период с 1999 по 2010 гг. Возраст больных колебался от 1 года до 17 лет (в среднем 10,72±0,36 года), с преобладанием пациентов в возрасте старше 10 лет (p<0,001).

Диагноз хронического гепатита В и C основывался на совокупности клинико-эпидемиологических данных и подтверждался: 1) обнаружением серологических маркеров инфицирования HBV (HBs Ag, HBe Ag, HBe Ab, HBcore Ab, HBcore IgM Ab, HBs Ab) и HCV (HCV Ab, HCV IgM Ab, HCVcore Ab, HCV NS3,4,5 Ab) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-систем, разрешенных к применению в РФ приказом МЗ РФ от 30.10.2000 г. № 384 в вирусологической лаборатории МБУЗ «ДИКБ» имени А.К. Пиотровича (врач-вирусолог - М.В. Карепина); 2) детекцией генома HCV, HBV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с внутренним стандартом (стандартные тест-системы производства ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва) и обнаружением серологических маркеров фиброза печеночной паренхимы (коллаген IV и гиалуроновая кислота) методом количественного одношагового твердофазного ИФА по стандартным методикам с использованием специфических диагностикумов производства фирмы «BCM Diagnostics» (Дания) в вирусологической лаборатории ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства здравоохранения Хабаровского края (главный врач - к.м.н. А.В. Кузнецова); 3) ультразвуковой допплерографией гепатобилиарной системы. У всех пациентов была исключена иная патология печени как вирусной (путем оценки исследования маркеров вирусных гепатитов А, D), так и аутоиммунной, лекарственной этиологии, ВИЧ-инфекция, наркомания, токсикомания.

Пункционная биопсия печени и морфологический анализ биоптатов проводились прицельно с использованием видеолапароскопического оборудования фирмы “Storz” (Германия) в ГУЗ «ДККБ» (заведующий хирурическим отделением - Ю.Н. Незатаенко). Оценка гистологических изменений в печени проводилась с помощью классификации, предложенной В.В. Серовым и Л.О. Севергиной (1996) заведующим патологоанатомическим отделением ГУЗ «ДККБ», к.м.н., доцентом Ю.Б. Пучковым.

Группу сравнения составили 30 детей, госпитализированных в ГУЗ «ДККБ», у которых в анамнезе не было данных за наличие хронических диффузных заболеваний печени, почек с нормальными показателями биохимического и общего анализов крови, отрицательными пробами на специфические маркеры HBV и HCV, ВИЧ-инфекции. Группы были сопоставимы по половозрастной характеристике.

Для статистической обработки материала использовались методы вариационной статистики, методы непараметрического анализа с определением статистической значимости различий по критериям Стьюдента с поправкой Бонферрони, Краскела-Уоллиса, Бернулли с поправкой Йейтса, ч² (Медик В.А., с соавт., 2007; Гланц С., 1999), метод квадратов Пирсона с привлечением статистических функций EXCEL и Statistika 6.0.

плагиат графический дизайн

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Результаты исследования и их обсуждение

По данным ФГУЗ ФЦГиЭ Роспотребнадзора, на территории Хабаровского края уровень заболеваемости детей в возрасте до 14 лет хроническим гепатитом В соответствовал показателям в РФ и в 2010 году составил 0,95 на 100 тыс. детей до 14 лет. Показатель заболеваемости хроническим гепатитом В среди детей в возрасте до 14 лет за период 1999-2010 гг. снизился в 8,1 раза (р<0,01).

Уровень заболеваемости хроническим гепатитом С у детей в возрасте до 14 лет в Хабаровском крае оказался выше, чем в целом по России (р<0,05), и составил в 2010 году 7,6 на 100 тыс. детей при республиканском показателе - 2,08 на 100 тыс. детей до 14 лет. Максимальная разница отмечалась в 2000 году (19,54 на 100 тыс. детского населения Хабаровского края против 4,57 в РФ соответственно). Из числа заболевших в Хабаровском крае 43,8 % случаев приходилось на школьников от 7 до 14 лет, 18,8% случаев - на детей в возрасте до одного года (http://www.78 rospotrebnadzor.ru).

В наших исследованиях установлено, что манипуляции, сопровождавшиеся нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек (медицинского характера - операции, стоматологическая помощь, инъекции и немедицинского характера - татуаж, пирсинг, бытовой контакт при хроническом гепатите В), являлись доминирующим фактором заражения детей HBV и HCV, составляя 57,10±3,80% (р<0,01) от всех случаев и наблюдаясь в 3,0 раза чаще при хроническом гепатите В в сравнении с хроническим гепатитом С (р<0,001). Напротив, переливания препаратов крови являлись вероятным источником инфекции HBV и HCV всего в 28,82±3,47% (р<0,01) случаев, наблюдаясь чаще при хроническом гепатите С. Вертикальная передача HBV наблюдалась нами у 11,11±3,31% пациентов, что было в 2,58 раза реже, чем при инфицировании HCV (р<0,01). Инфицирование детей HCV перинатально, по нашим данным, составило 28,75±5,06% от общей структуры всех факторов инфицировани HCV, что существенно превышало данные, представленные рядом авторов по РФ (Семина С.В., 2004; Ершова О.Н., 2005; Игнатова Т.М., 2009). Молекулярно-биологическое исследование показало, что среди детей с хроническим гепатитом С независимо от фактора инфицирования превалировал генотип 1b HCV, составляя 76,2% случаев; далее в убывающем порядке встречались генотип 3а - 15,9% и генотип 2 - 7,9%. Генотип 4 HCV не был выявлен ни в одном случае.

При оценке исследуемых клинико-лабораторных параметров в возрастном аспекте общая тенденция показателей по возрастам не менялась, что позволило нам анализировать показатели в сумме.

В клинической картине хронических гепатитов В и С (рис. 1) превалировал астенический симптомокомплекс, который наблюдался при этом практически у всех больных хроническим гепатитом С (р<0,001).

Рис. 1. Структура основных клинических симптомов у больных ХВГ В и С

Внепеченочные проявления - усиление сосудистого рисунка (р<0,001), капиллярит (р<0,01), телеангиэктазии (р<0,02) - чаще наблюдались при хроническом гепатите В и коррелировали с длительностью болезни (телеангиэктазии (r_xy=0,80); капиллярит (r_xy=0,41); р<0,01), тогда как у пациентов с хроническим гепатитом С при длительности болезни более пяти лет данные симптомы не имели статистической значимости.

Частота выявления гепатомегалии при хронических гепатитах В и С была сопоставимой (40,0±5,2% и 40,0±5,0% соответственно).

Ведущими биохимическими нарушениями у наблюдавшихся детей были проявления синдрома цитолиза. Сывороточная активность АлАТ, отражая степень выраженности воспаления в печени у детей с хроническими гепатитами В и С, не достигала высоких цифр и с течением времени имела тенденцию к нормализации, обратно коррелируя с возрастом пациентов и длительностью болезни (при хроническом гепатите В r_xy=-0,87; r_xy=-0,82 соответственно, при хроническом гепатите С r_xy=-0,66; r_xy=-0,45 соответственно, р<0,01). То есть, чем старше ребенок и длительней у него протекает хронический гепатит В или С, тем больше вероятность выявления у него в крови минимальной активности АлАТ или ее отсутствия. У детей с хроническим гепатитом В при повышении активности АлАТ в сыворотке крови возрастала частота обнаружения симптома капиллярита (_кр=7,22; p0,05), а при хроническом гепатите С - гепатомегалии (_кр=7,98; p0,05).

Таким образом, большая часть клинических проявлений не зависела от сывороточной активности АлАТ, хотя она и является на сегодняшний день основным биохимическим критерием обоснования назначения противовирусной терапии (Учайкин В.Ф., с соавт., 2003).

Анализ маркерного спектра, как основного критерия этиологической верификации диагноза, показал, что у детей с хроническим гепатитом В сочетание HBs Ag, HВcorе IgM Ab, HBV DNA являлось набором маркеров, в 100,0% случаев отражающим активность воспалительного процесса в печени. При этом HBV DNA у детей с хроническим гепатитом В выявлялась в сыворотке крови методом ПЦР в 52,22±5,27% случаев, из них у 17,77±4,03% репликативная активность регистрировалась постоянно в процессе наблюдения. Значения вирусной нагрузки HBV DNA находились в интервале от 3,0•10² до 7,6•10¹² копий/мл, составляя в среднем 9,7·10¹⁰ ±2,8·10¹⁰ копий/мл. Увеличение активности АлАТ отмечалось только у 61,70±7,10% пациентов с признаками репликативной активности, составляя в среднем 1,31±0,13 ммоль/л·ч (р<0,05).

Обнаружение HBV DNA в сыворотке крови детей с хроническим гепатитом В коррелировало с длительностью течения заболевания (r_xy=0,67; р<0,01), что свидетельствовало о сохранении репликативной активности с течением времени. При этом снижалась диагностическая ценность такого серологического маркера, как HВcorе IgM Ab (r_xy=-0,99; р<0,001).

Серологические маркеры гепатита С (HCV Ab и HCVcore Ab) выявлялись практически у всех обследованных детей, независимо от длительности течения заболевания и степени биохимической активности (р<0,05). HCV IgM Ab, являющийся маркером репликативной активности вируса, был обнаружен лишь у 27,5±5,0% обследованных лиц, что отличалось от описанной в литературных источниках высокой частоты обнаружения его в сыворотке крови больных с хроническим гепатитом С, достигающей 50,0-70,0% случаев (Chau K.H., et al., 1991; Quiroga J.A., et al., 1991). У 34 пациентов с хроническим гепатитом С, включенных в исследование, которым проводилась качественная и количественная оценка уровня виремии, доминировал генотип 1b возбудителя как при высокой вирусной нагрузке, так и при низкой вирусной нагрузке - 75,00±7,69 % и 85,71±9,71% соответственно (р<0,001).

В 58,82±11,30% случаев виремия соответствовала критериям высокой вирусной нагрузки, сопровождаясь только в 55,6% признаками минимальной и низкой биохимической активности.

Для определения стадии хронизации гепатита (степень фиброза) у детей с хроническим гепатитом В и С мы определяли в сыворотке крови методом ИФА уровень неинвазивных (сывороточных) маркеров фиброза, которые, по мнению К.В. Жданова с соавт. (2006), отражают перисинусоидальный фиброз паренхимы, - коллаген IV типа (К IV типа) и гиалуроновая кислота (ГК) (фирма BCM Diagnostics, Дания). За норму у детей были приняты сывороточные показатели К IV типа до 138,8±26,2 нг/мл и ГК до 7,6±1,9 нг/мл у детей (Чуелов С.Б., 2010).

Таблица 1

Средние уровни концентраций ГК, К IV типа в сыворотке крови детей в зависимости от этиологического фактора (нг/мл)

Примечание: р₁ - достоверность различия показателей* в группах «ХВГ В» и «ХВГ С», р₂ - достоверность различия показателей в группах «ХВГ С» и «здоровые дети», р₃ - достоверность различия показателей в группах «ХВГ В» и «здоровые дети»; * - критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони

Как видно из табл. 1, показатели ГК и К IV типа в сыворотке крови детей с хроническими гепатитами В и С не зависели от этиологии болезни и достоверно отличались от их значений, выявленных у здоровых детей, что не противоречило литературным данным (Чуелов С.Б. с соавт., 2007, 2008, 2010; Сурков А.Н. с соавт., 2009).

Уровень ГК в крови детей с хроническими гепатитами В и С был выше у детей с большей продолжительностью болезни (r_xy=0,48; р<0,01) и обратно коррелировал с маркерами активной вирусной репликации (HCV RNA/HBV DNA) (r_xy=-0,30; р<0,05). Напротив, уровень К IV типа в сыворотке крови у детей с хроническими гепатитами В и С не зависел от длительности течения болезни и признаков репликативной активности, но прямо коррелировал с выраженностью биохимического признака воспаления по активности АлАТ в крови (r_xy=0,67; р<0,05).

Изучение ультразвуковой картины гепатобилиарной системы у детей с хроническими гепатитами В и С не выявило специфических ультразвуковых признаков, позволяющих определить этиологию заболевания и степень воспалительной активности, что не противоречило данным литературных источников (Дворяковская Г.М., с соавт., 2004; Дворяковский И.В., 2008; Строкова Т.В., с соавт, 2008). Тем не менее, для детей с хроническими гепатитами В и С было характерно увеличение размеров печени за счет левой и хвостатой долей, повышение эхогенности паренхимы печени (ч²=31,42; р<0,001), диффузная неоднородность ее паренхимы (ч²=45,84; р<0,001), признаки перипортального фиброза (ч²=8,28; р<0,01), более характерные для пациентов с хроническим гепатитом В (р<0,05), увеличение размеров селезенки (ч²=10,54; р<0,01) по сравнению с детьми группы сопоставления, а наличие неравномерно утолщенных гиперэхогенных тяжей по ходу воротной вены и связок печени позволяло дифференцировать выраженный фиброз.

Анализ допплерографических данных выявил увеличение индекса пульсации общей печеночной (IP_опа=1,04±0,03) и селезеночной артерии (IP_са=1,00±0,02) по сравнению с аналогичными показателями в группе сопоставления (IP=0,89±0,02; р<0,05).

Для морфологического исследования паренхимы печени у детей нами с 1999 года был впервые применен метод прицельной пункционной биопсии под видеолапароскопическим контролем, что позволило выявить характерные гистологические изменения при хроническом гепатите в 100,0% случаев. В настоящее время это наиболее безопасная процедура, позволяющая получать достаточное количество материала для исследования и избегать таких осложнений, как послеоперационное кровотечение за счет механического давления места пункции оптикой, косметические дефекты.

У детей, больных хроническим гепатитом В, в 74,63±5,32% случаев преобладала минимальная степень гистологической активности с большей выраженностью воспалительного процесса в левой доле по сравнению с правой при умеренной степени активности (р<0,001). При хроническом гепатите С также превалировала минимальная степень гистологической активности, составляя 74,10±8,43% наблюдений, при этом не отмечалось статистически значимой разницы в выраженности воспаления между долями печени. Показатели стадии хронизации (фиброза) у детей с хроническим гепатитом В и С характеризовались превалированием слабо и умеренно выраженного фиброза (F1=43,28±6,05% и F2=46,27±6,09% соответственно при гепатите В; F1=40,74±9,40% и F2=51,85±9,56% соответственно при гепатите С; р<0,05).

Оценивая зависимость морфологических показателей у детей с хроническими гепатитам В и С от длительности болезни (в группах детей с длительностью болезни «до 5 лет», «6-10 лет», «более 10 лет»), мы выявили, что при хроническом гепатите В имелись статистически значимое уменьшение степени воспалительной активности и нарастание стадии хронизации (ч_кр=8,30; ч_кр=7,94 соответственно; р<0,05), связанные с длительностью болезни, в то время как аналогичные статистически значимые изменения при хроническом гепатите С касались только стадии хронизации (ч_кр=6,55; р<0,05), увеличивающейся в соответствии с продолжительностью болезни.

У группы пациентов (16 детей с хроническим гепатитом В и 15 - с хроническим гепатитом С) при наличии в крови маркеров HBV- или HCV-инфекции и отсутствии признаков репликации и биохимической активности, а также отчетливых клинических проявлений хронического гепатита, при морфологическом исследовании были выявлены гистологические признаки гепатита в 100,0% случаев с преобладанием (в большей степени при хроническом гепатите С) минимально выраженной гистологической активности и фиброза (рис. 2).

Рис. 2. Структура морфологических изменений при HBV, HCV-инфекции с отсутствием признаков репликативной и биохимической активности (%)

Основной биохимический маркер активности процесса - АлАТ - имел, как оказалось, ограниченное прогностическое значение, так как коррелируя со степенью гистологической активности в печени (r_xy=0,60; р<0,05), данный фермент являлся маркером только некроза и воспаления, но прямо не был связан с прогрессирующим фиброзом печени у детей. Обратно коррелируя (r_xy=-0,82; р<0,01) с длительностью болезни, активность АлАТ уменьшалась при увеличении стадии хронизации у детей, больных хроническими гепатитами В и С. Активность АсАТ также коррелировала со степенью гистологической активности (r_xy=0,52; р<0,05), однако коэффициент де Ритиса не имел диагностического значения, по нашим данным (r_xy=0,23; р<0,05).

Анализ клинико-морфологических параллелей показал, что помимо общепринятого показателя биохимической активности (АлАТ) нужно учитывать совокупность таких критериев, как: у детей с хроническим гепатитом В наличие гепатомегалии, капиллярита, спленомегалии, обнаружение HBV DNA, независимо от уровня вирусной нагрузки, что предполагает наличие гистологической активности воспалительного процесса в печени (р<0,01). Появление таких симптомов, как пальмарная эритема (r_xy=0,80), расширенная венозная сеть (r_xy=0,45), снижение уровня тромбоцитов и 180,0·10⁹/л и ПТИ менее 80,0% (ч_кр=6,28), длительность заболевания более 10 лет свидетельствовало о наличии выраженного фиброза паренхимы печени, что являлось основанием для назначения противовирусной терапии (р<0,05). У детей с хроническим гепатитом С наличие расширенной венозной сети на груди и животе, появление телеангиэктазий (r_xy=0,37), обнаружение в сыворотке крови HCV RNA (r_xy=0,50), независимо от уровня вирусной нагрузки, указание на гемотрансфузии в анамнезе, свидетельствовало о гистологической активности воспалительного процесса с признаками фиброза и являлось основанием для назначения противовирусной терапии (р<0,05).

Отсутствие клинических и лабораторных проявлений при стойком выявлении HCV RNA, особенно при инфицировании генотипом 1b, является основанием для проведения биопсии печени с целью верификации диагноза и решения вопроса о назначении терапии.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В у детей г. Хабаровска за последние 10 лет снизилась в 8,1 раза, гепатитом С - остается на уровне, существенно (в 3,6 раза) превышающем российские показатели. Ведущими факторами инфицирования детей при хроническом гепатите В явились медицинские и немедицинские манипуляции, сопровождавшиеся нарушением целостности кожи и слизистых, при гепатите С - вертикальная передача от матери и переливание препаратов крови ребенку. Возбудитель гепатита С был представлен генотипом 1b в 76,2% случаев.

2. Клинические проявления хронических гепатитов В и С у детей характеризовались малосимптомностью, особенно у детей в возрасте старше 10 лет, превалированием астенического симптомокомплекса (больше при гепатите С), наличием взаимосвязи симптомов гепатомегалии, «сосудистых знаков» с морфологическими изменениями паренхимы печени.

3. Сывороточная активность АЛАТ у наблюдавшихся больных обратно коррелировала с возрастом пациентов и длительностью болезни, характеризовалась минимальной активностью или ее отсутствием в 77,1% случаев. Обнаружена прямая сильная связь между показателем активности АЛАТ в крови детей и серологическими маркерами репликативной активности (r_xy=0,97; р<0,05), степенью гистологической активности (r_xy=0,60; р<0,05).

4. Средние показатели содержания гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в крови обследованных больных существенно превышали показатели сопоставимой группы (р<0,05) и не зависели от этиологического фактора болезни. Уровень гиалуроновой кислоты коррелировал с продолжительностью болезни, степенью гистологической активности и стадией хронизации (фиброза) в печени, уровень коллагена IV типа - только с показателем гистологической активности и стадией хронизации в печени.

5. Выявлена группа диагностических признаков поражения печени у детей, больных хроническими гепатитами В и С, при ультразвуковом исследовании с использованием высокочастотного линейного датчика, допплерографии, позволяющая дифференцировать слабо выраженные проявления фиброза от тяжелого фиброза.

6. Показанием для назначения пункционной биопсии печени и противовирусной терапии детям, больным хроническими гепатитами В и С, являлась совокупность эпидемиологических данных, клинических симптомов, сывороточных и молекулярно-биологических признаков активности воспаления в печени, определенных нами в результате проведенного исследования.

7. Внедрение метода прицельной пункционной биопсии печени у детей под видеолапароскопическим контролем позволило обнаружить наличие морфологических изменений у всех обследованных больных хроническими гепатитами В и С, отражающих гистологическую активность и фиброзирование печени разной выраженности даже в случаях отсутствия биохимической активности (АЛАТ) в крови детей.

Практические рекомендации

1. Совокупность клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных проявлений хронических гепатитов В и С у детей является основанием для определения показаний к назначению пункционной биопсии печени и, в случае морфологического подтверждения диагноза, к назначению противовирусной терапии:

а) при хроническом гепатите В указания на длительность болезни более пяти лет, астенический синдром, гепатомегалию, спленомегалию, «сосудистые знаки», пальмарную эритему, расширенную венозную сеть на туловище, повышение активности АЛАТ в сыворотке крови, снижение уровня тромбоцитов меньше 180,0 ·10⁹/л и ПТИ менее 80,0%, обнаружение в маркерном спектре HBsAg, HBV DNA, независимо от уровня вирусной нагрузки;

в) при хроническом гепатите С указания на перинатальный контакт или гемотрансфузии в анамнезе, астенический синдром, гепатомегалию, расширенную венозную сеть на туловище, обнаружение в сыворотке крови HCV RNA, особенно генотипа 1b, независимо от уровня вирусной нагрузки. 3. Уровень и динамика сывороточных показателей гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в сыворотке крови больных могут использоваться для определения показаний к противовирусной терапии; в качестве пограничных критериев повреждения паренхимы печени можно рекомендовать сывороточное содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа, превышающее уровень двух норм.

4. Проведение прицельной пункционной биопсии печени под видеолапароскопическим контролем с морфологической оценкой парных биоптатов у детей и одновременным исследованием наличия маркеров HBV- и HCV-инфекции в ткани печени при отсутствии признаков репликативной и биохимической активности, является необходимым условием для верификации диагноза и назначения противовирусной терапии.

СПИСОК РАБОТ АВТОРА, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

8. Хронические вирусные гепатиты В и С у детей со злокачественными новообразованиями [Текст] / В.П. Молочный, Г.В. Щавелева, И.П. Пиотрович, Н.Ф. Головкова, Ю.Б. Пучков // Дальневосточный журнал инфекционной патологии.- 2003. - № 2. - С. 49-51.

9. Лечение хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями [Текст] / Г.В. Щавелева, Н. Ф. Головкова, И. П. Пиотрович // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го Конгресса педиатров-инфекционистов России - М., 2003. - С. 217.

10. Клинико-морфологические корреляции у детей с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) и сопутствующей гастроэнтерологической патологией [Текст] / Ю.Б. Пучков, Г.В. Щавелева, И.П. Пиотрович, А.А. Махотин, А.Г. Грибанов // Эндоскопия и эндохирургия детей и подростков: материалы краевой научно-практической конференции. - Хабаровск, 2005. - С. 111-113.

11. Характеристика морфологических и эхографических изменений печени при хронических вирусных гепатитах у детей [Текст] / Ю.Б. Пучков, И.П. Пиотрович, О.В. Пасько, Г.В. Щавелева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 103-105.

12. Пиотрович, И.П. Клинические и морфологические проявления при хронических вирусных гепатитах у детей [Текст] / И.П. Пиотрович, Ю.Б. Пучков // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона: тез. конференции. - Хабаровск, 2008. - С. 98-101.

13. Пучков, Ю.Б. Сопоставление морфологических и ультразвуковых изменений печени при хронических вирусных гепатитах В и С у детей [Текст] / Ю.Б. Пучков, И.П. Пиотрович, О.В. Пасько // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы III съезда РОП. - Самара, 2009. - Т. 2. - С. 435-436.

14. Пиотрович, И.П. Эпидемиологические особенности хронических вирусных гепатитов С и В в Хабаровском крае [Текст] / И.П. Пиотрович // Актуальные проблемы инфекционных заболеваний: сборник материалов научно-практической конференции. - Ташкент, 2010. - С. 119-120.

15. Parenteral viral hepatitis in children of the Khabarovsk Region [Текст] / I.P. Piotrovich, V.P. Molochnyy, Y.B. Puchkov, O.V. Sysoyeva // Сборник материалов Japan-Russia International Workshop 2010. The 54th ISTC. - Japan: Tokyo - Niigata, 2010. - С. 35-36.

16. Клинико-морфологические параллели при хронических гепатитах В и С у детей [Текст] / И.П. Пиотрович, В.П. Молочный, Ю.Б. Пучков, О.В. Сысоева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Х Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2011. - С. 89-90.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

F - фиброз

IP_опа - индекс пульсации общей печеночной артерии

IP_са - индекс пульсации селезеночной артерии

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГИСА - гистологический индекс степени активности

ГК - гиалуроновая кислота

К IV типа - коллагена IV типа

Размещено на Allbest.ru