Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Длительная эндоартериальная регионарная химиотерапия в сочетании с метронидазолом при нерезектабельном раке желудка

14.00.14 - Онкология

ЮСУПОВА Наргиза Бахрамовна

Ташкент - 2008

Работа выполнена в Республиканском онкологическом научном центре МЗ РУз (директор - профессор НАВРУЗОВ С. Н.) и в Ташкентской медицинской академии (ректор -академик КАРИМОВ Ш. И.)

Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессор

Джураев Миржалол Дехканович

Официальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор

Фазылов Акрам Акмалович

доктор медицинских наук

Абдихакимов Абдулла Нусратуллаевич

Ведущая организация:Самаркандский государственный медицинский институт

Защита состоится «_____» «_______________» 2008 года в «_____» часов на заседании Специализированного Совета ДK 087.82.01 при Республиканском Онкологическом Научном Центре МЗ РУз по адресу: 100174, Ташкент, ул. Фароби, 383.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Республиканском Онкологическом Научном Центре МЗ РУз.

Автореферат разослан «____» ____________________2008 г.

Ученый секретарь

Специализированного совета,

кандидат медицинских наук О. Н. АБДУРАХИМОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы: Несмотря на устойчивую тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка, он остаётся одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей человека (Аруин Л. И., 1999; Двойрин В. В. и соавт., 1997; Dalton R. R., 1999; Faivre J. еt al., 2003). Ежегодно в мире раком желудка заболевают более 1 млн человек. Заболеваемость раком желудка неоднородна и значительно различается в разных странах и регионах мира, что говорит о влиянии климатогеографических, бытовых, пищевых и других факторов на его возникновение. Максимальный уровень заболеваемости раком желудка в мире отмечен у мужчин Японии (114,7 на 100 000 населения), а минимальный - у белых женщин США (3,1 на 100 000). Высокая заболеваемость раком желудка зарегистрирована в Китае, Белоруссии, России, Эстонии, Латвии, Новой Зеландии (Мамонтов А. С. и соавт., 2004). По данным В. И. Чиссова в Российской Федерации рак желудка в структуре онкопатологии составляет -12,3% и среди смертей от злокачественных заболеваний - 16,3%. Ежегодно заболевают 46 тысяч человек, а одногодичная летальность составляет 56%.

По данным РОНЦ МЗ РУз в 2006 г. первично зарегистрировано 1762 больных раком желудка. В структуре онкопатологии рак желудка составляет 6,6%, занимая 1 место среди мужчин и 3 место среди женщин.

Мировой опыт работы в области желудочной хирургии показывает, что лишь 30% больным можно выполнять операции радикального характера, для остальных 70% больных основным методом лечения является химиолучевая и симптоматическая терапия.

Одной из актуальных проблем в лечении рака желудка являются метастазы в печень. По данным многочисленных авторов до 60% случаев при Т3 и Т4 встречаются метастазирование в печени, которое минимализирует эффект проводимого лечения (Ганцев Ш. Х., 2004; Гарин А. М и соавт., 1995; Holscher A. H. et al., 1999). По данным М. Д Джураева (2003) средняя продолжительность жизни больных после тотальной гастрэктомии при наличии метастазов в печени составила от 3,5 до 5,2 месяцев, а после традиционной системной химиотерапии 4,5 месяцев (Гаспарян С. А и соавт., 1979; Джураев М. Д и соавт., 1997). Кроме того, в современной практике широко известны и отрицательные стороны химиотерапии, связанные с распространением действия химиоагента не только на опухолевые, но и на здоровые ткани, и в первую очередь на костный мозг и кишечник, клетки, которых обладают высокой пролиферативной способностью. Для устранения нежелательных побочных эффектов и осложнений, как ранних (тошнота, рвота, энтерит, цистит, флебит), так и поздних (лейкопения, тромбоцитопения, алопеция, токсические действия на внутренние органы), разрабатываются новые подходы к методам введения препаратов в организм. Одним из них является длительная эндоартериальная регионарная химиотерапия в сочетании с метронидазолом, при котором лекарственный агент попадает, прежде всего, в артерию, кровоснабжающую опухоль. Медленный ток крови в капиллярном русле способствует высокой адсорбции лекарственного вещества клетками и тканями, при этом в поражённом органе создаётся высокая концентрация вводимого агента (Ярмоненко С. П. и соавт., 1990). полихимиотерапия нерезектабельный рак желудок

При проведении длительной эндоартериальной регионарной химиотерапии химиопрепарат попадает непосредственно в зону опухолевого роста и тем самым вызывает выраженный местный противоопухолевой эффект и минимальный уровень побочных явлений.

Подавляющее большинство наблюдений указывает на неадекватность кислородного статуса, если не опухолей в целом, то, по крайней мере, отдельных их участков. Здесь за счёт контролируемого деления клеток участки паренхимы, разделяющие капилляры, становятся настолько большими, что приток кислорода перестаёт покрывать энергетические потребности клеток, а препарат метронидазол обладает повышенной оксигенностью, в связи, с чем мы можем достигнуть гибели опухолевой ткани (Джураев М. Д. и соавт., 2000).

Степень изученности проблемы: методика введения, режим длительной эндоартериальной регионарной химиотерапии, а также её непосредственная и отдалённая эффективность при нерезектабельном рака желудка до настоящего времени ещё полностью не изучены. В связи с чем, работы направленные на изучение эффективности длительной эндоартериальной регионарной химиотерапии и её целесообразности применения, а также разработки показаний и противопоказаний в лечении нерезектабельного рака желудка остаются весьма актуальными в практике клинической онкологии

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Диссертационная работа выполнена в рамках научной исследовательской работы РОНЦ МЗ РУз (номер государственной регистрации №П-14.225).

Цель исследования:

Повысить эффективность лечения нерезектабельного рака желудка путём внедрения в практику методики длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии с применением модификатора метронидазола.

Задачи исследования.

1. Внедрить в клиническую практику методику длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии с применением модификатора метронидазола путём катетеризации чревного ствола при нерезектабельном раке желудка.

2. Изучить непосредственные и отдалённые результаты длительной эндоартериальной регионарной химиотерапии и системной химиотерапии с использованием метронидазола по установленным критериям и критериям ВОЗ.

3. Разработать показания и противопоказания к проведению длительной эндоартериальной регионарной химиотерапии при нерезектабельном раке желудка.

4. Определить роль и прогностическое значение онкомаркёра РЭА в оценке эффективности лечения нерезектабельного рака желудка.

5. Изучить патоморфоз биопсийного материала из желудка в сравнительном аспекте после длительной эндоартериальной регионарной химиотерапии и системной химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод эндоартериальной химиотерапии отличается от традиционных способов высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Включение в комплекс лечения химического модификатора метронидазола в гипоксических условиях обеспечивает быстрое образование кислорода, что является одним из основных условий эффективности химиотерапии.

2. Применения ДЭРХ снижает уровень онкомаркера РЭА в крови приближаясь к норме, что не наблюдается при системной химиотерапии.

3. Лечебный патоморфоз III-IV степени наблюдали после ДЭРХ и патоморфоз I-II степени после традиционной системной химиотерапии.

Научная новизна.

Впервые использован метод длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии с применением химического модификатора при нерезектабельном раке желудка. Разработаны оптимальные схемы и сроки введения длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии. Впервые путём сравнительного анализа с традиционными методами лечения достоверно доказана эффективность длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии при нерезектабельном раке желудка. Разработаны показания и противопоказания к проведению предлагаемой методики. Изучены роль и прогностическое значение онкомаркёра РЭА в оценке эффективности длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии и системной химиотерапии с использованием модификатора метронидазола при нерезектабельном раке желудка. Изучена степень лечебного патоморфоза в зависимости от методов лечения.

Научная и практическая значимость результатов исследования:

В результате проведенных исследований предложен в практику клинической онкологии высокоэффективный метод длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии с использованием модификатора метронидазола, который в отличие от традиционных методов лечения достоверно увеличивает продолжительность и качество жизни больных. Предложен оптимальный срок и режим введения полихимиотерапии в сочетании с метронидазолом.

Установлена, что определение уровня онкомаркёра РЭА будет иметь прогностическое значение при лечении нерезектабельного рака желудка.

Путем морфологического исследования доказана, что при применении ДЭРХ более у 63% больных наступает III-IV степень патоморфоза.

Реализация результатов. Результаты проведенных исследований по методу длительной эндоартериальной химиотерапии применяются в отделении абдоминальной хирургии РОНЦ МЗ РУз. Материалы диссертационной работы применяются в учебном процессе на кафедре онкологии и лучевой диагностики ТМА при подготовке клинических ординаторов, магистров, а также в повышении квалификации врачей, проходящих усовершенствование на базе РОНЦ МЗ РУз.

Апробация работы: Результаты доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых онкологов и радиологов Узбекистана (Фергана, 2006), IV съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Баку, 2006), региональной научно-практической конференции гастроэнтерологов Узбекистана (Ташкент, 2006), 8 Славяно-Балтийском научном форуме (СПб, 2006), ХIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), конференции молодых ученых ТМА (Ташкент, 2007), 9 Славяно-Балтийском научном форуме (СПб, 2007), кафедре онкологии и лучевой диагностики ТМА (Ташкент, 2007), кафедре общей хирургии, госпитальной и факультетской хирургии ТМА (Ташкент, 2007), конференции Европейского Союза медиков онкологов (Лугано, 2007), научном семинаре РОНЦ МЗ РУз (Ташкент, 2007).

Опубликованность результатов:

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 журнальные статьи, 6 тезисов докладов и 1 информационного письма.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 179 источников, из них 83 работы авторов стран СНГ и 96 авторов дальнего зарубежья. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 34 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Для выполнения поставленных задач исследования проведены 95 больным с нерезектабельным раком желудка (НРЖ), находившихся в абдоминальном отделении РОНЦ МЗ РУз с 2002 по 2006 годы.

С целью получения адекватной оценки результатов лечения все больные были разделены на 2 группы в зависимости от метода лечения. 1 группу - основную составили 50 (52,6%) больных, которые получали лечение ДЭРХ с применением химиомодификатора Метронидазола, в свою очередь, эта группа была разделена на 2 подгруппы; 1а - 22 (44,0%) больные без метастазов в печени и 1б - 28 (56,0%) с метастазами в печень.

Всем больным из основной группы ДЭРХ проводился 1 раз, в последующем 22 больных получили 1 курс и 28 больных 2 курса системной химиотерапии с интервалом 1,0-1,5 месяца в условиях РОНЦ или по месту жительства.

Во 2 группу - контрольную вошли 45 (47,4%) больных, получавших системную химиотерапию с Метронидазолом, которая также была подразделена на 2 подгруппы: 2а - 24 (53,3%) больных без метастазов в печени и 1б - 21 (46,7%) с метастазами в печени. Из них 23 больных получили 1 курс и 22 больных 2 курса системной химиотерапии в условиях РОНЦ или по месту жительства.

Из 95 больных мужчин - 68 (71,6%), женщин - 27 (28,4%). Возраст больных колебался от 32 до 75 лет.

Анализ возрастных особенностей РЖ показывает, что в основном он встречается после 40 лет и с возрастом нарастает, а у лиц свыше 71 года снижается. Пик заболеваемости приходится на возрастной период 61-70 лет. Соотношение мужчин и женщин примерно 2,5:1.

При распределении больных по степени распространенности мы использовали международную классификацию (1998). По данной классификации в наших наблюдениях Т4N2М1 имело место у 28 (29,4%) больных, Т4N1М1 у 24 (25,3%), Т4NхМ1 у 12 (12,6 %), Т4N2М0 у 31 (32,7%) больных.

Анализ морфологической верификации показал, что рак желудка была диагностирован у всех 95 больных.

Частота встречаемости жалоб в обеих группах приблизительно одинакова, это связано с тем, что при отборе больных руководствовались принципом сопоставимости групп, так как он позволяет дать объективную оценку проведенным методам лечения.

Специфическая раковая иммунодепрессия отчетливо прослеживается в обеих группах, так как опухоль также использует свои механизмы подавления иммунной системы для уменьшения естественной противоопухолевой резистентности организма. Количество лимфоцитов снижается в пределах от 56,7 до 49,7, причем снижение более выражено в подгруппах, где у больных есть метастазы в печени.

Для комплексного обследования пациентов использовали: рентгеноскопия ЖКТ, эзофагогастроскопия, допплерография, компьютерная томография, ангиография, биохимические исследования крови, общие анализы крови, определение опухолевых маркеров РЭА и АФП, иммунологические, ультразвуковые, морфологические исследования, а для анализа полученных результатов исследований использованы методы медицинской статистики.

Для объективной оценки результатов лечения целесообразно сравнить их в подгруппах 1а и 2а, а также 1б и 2б, так как больные в этих подгруппах имели перед лечением одинаковые стартовые возможности.

1а подгруппа больных НРЖ, получившая ДЭРХ с модификатором были в возрасте от 32 до 72 лет. Мужчин - 15 (68,2%), женщин - 7 (31,8%). При поступлении у 10 (45,4%) из 22 больных общее состояние оценено как тяжелое, у 8 (36,3%) средней тяжести и у 4 (18,2%) относительно удовлетворительное.

При комплексном исследовании тотальное поражение желудка злокачественной опухолью было установлено у 8 больных, антрального отдела - у 1, проксимального отдела - у 3, поражение проксимального отдела с переходом на нижнюю треть пищевода - у 10 больных.

Из 22 больных у 3 отмечалось прорастание опухоли в поджелудочную железу и забрюшинное пространство, у 5 больных - в ворота печени. Комбинированное поражение встречалось у 21 больного.

12 больных были в стадии Т₄N₂М₀ и 5 больных в стадии Т₄N_хМ₀.

Признаки выраженной интоксикации, которые проявлялись в виде тошноты, рвоты, слабости, отсутствии аппетита, запоры, диареи, общего недомогания, потеря веса и др. присутствовали у 20 (90,9%) больных.

Болевой синдром присутствовал у всех 22 (100%) больных, из них нестерпимые боли у 11 больных, по шкале вербальных оценок оценивался в 4 балла, сильные боли у 6 больных оценивался в 3 балла и умеренные боли у 6 больных оценивался в 2 балла.

По состоянию гематологических и иммунологических показателей выраженная анемия, лейкопения, повышение уровня билирубина, печеночных ферментов и других азотистых соединений были отмечены у 54,5% больных, умеренно выраженные у 27,3%, относительно нормальные у 18,2% больных.

Диагноз морфологически верифицирован у всех 22 больных, из них у 72,7% больных выявлена аденокарцинома, железисто- плоскоклеточный рак - у 9%, недифференцированный рак - у 18,2% больных.

Уровень онкомаркера РЭА составил 10,6 нг/мл.

Для проведения длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии эндоартериальный катетер устанавливался в чревной ствол по методике Сельдингера и длительно в течение 120 часов беспрерывно вводились 5 -Фторурацил РД=1г, СОД=5г+ Доксорубицин СОД=60-80мг/м² в/а. Метронидазол РД=100мл, СОД=500мл, в/в ежедневно. Для предотвращения возникновения тромбоза катетера, под контролем времени свёртывания, вводили подкожно Гепарин 5000 ЕД 4 раза в сутки. После окончания ДЭРХ накладывали давящую повязку, с забинтованными эластическими бинтами на нижние конечности.

Во 2а подгруппе больным проведена системная химиотерапия в сочетании с Метронидазолом. Больные были в возрасте от 38 до 76 лет. Мужчин - 16 (66,7%), женщин - 8 (33,3%). При поступлении у 10 (41,6%) больных из 24 состояние оценено как тяжелое, а у 14 (58,3%) средней тяжести. Явления выраженной интоксикации, которые проявлялись в виде характерных симптомокомплексов, были у 18 (75%) больных. Болевой синдром присутствовал у 21 (87,5%) больных, из них нестерпимые боли у 12 больных, по шкале вербальных оценок оценивался в 4 балла, сильные боли у 6 больных оценивался в 3 балла и умеренные боли у 3 больных оценивался в 2 балла.

Тотальное поражение желудка было установлено у 7 больных, антрального отдела - у 2, проксимального отдела - у 2, поражение проксимального отдела с переходом на нижнюю треть пищевода - у 4 больных.

Из 24 больных у 2 отмечалось прорастание опухоли в поджелудочную железу и забрюшинное пространство, у 3 больных - в ворота печени. Комбинированное поражение встречалось у 20 больного.

15 больных были в стадии Т₄N₂М₀ и 9 больных в стадии Т₄N_хМ₀.

Выраженная анемия, лейкопения, повышение уровня билирубина, печеночных ферментов и других азотистых соединений были отмечены у 62,5% больных, умеренно выраженная у 16,7% и относительно нормальные показатели у 8,3% больных.

Диагноз морфологически верифицирован у всех 24 больных, из них у 62,5% больных выявлена аденокарцинома, железисто- плоскоклеточный рак -12,5% и недифференцированный рак у 12,5% больных.

Уровень онкомаркера РЭА составил 12,8 нг/мл

Химиотерапия проводилась внутривенно препаратами 5-Фторурацил по 1 г. №5, ОД 5 г. и Доксорубицин ОД 60-80мг/м² №2, по схеме в зависимости от массы тела пациента, на фоне модификатора Метронидазол по 100мл №5, ОД=500мл в/в. Курс лечения в среднем составлял 7-8 дней. Лечение проводилось с соблюдением всех правил системной химиотерапии. Осложнений связанных с проведением процедуры не отмечалось.

Непосредственные результаты ДЭРХ и системной химиотерапии 1а и 2а подгрупп изучались спустя 3 недели после лечения по следующим критериям: частоте общетоксических симптомов, степени интенсивности болевого синдрома по шкале вербальных оценок(ШВО), динамики гематологических и иммунологических показателей, изменению уровня РЭА, оценке состояния первичного очага и степени распространенности, оценке качества жизни по шкале Карновского и изучению отдалённых результатов лечения.

В наших исследованиях мы для изучения эффективности ДЭРХ изучили степень морфологических изменений в опухоли. Для этого мы проводили традиционную световую микроскопию исследование опухолевой ткани.

К одним из важных критериев изучение эффективности химиотерапии относится морфологическая оценка степени и характера патоморфоза опухоли. Мы в наших исследованиях воспользовались классификацией Лавниковой Г. А. (1976), разработанная с учетом степени патоморфологической регрессии опухоли, которая определялась по уровню клеточных потерь.

Провели морфологическое исследование гистологических препаратов опухолевых образцов 30 больным из основной группы и 25 больным из контрольной группы до проведения соответствующего лечения, и после лечения на 12-14 дни.

Результаты исследования и их обсуждение. Воздействие противоопухолевых препаратов за счет медленного дозированного эндоартериального введения в 1а подгруппе не только не вызывало усиления общих симптомов заболевания, а привело в отдельных случаях к их уменьшению и состояние больных улучшилось. Во 2а подгруппе наблюдалась противоположная картина: все симптомы обострились, и их встречаемость резко возросла почти в 2 раза (головные боли, головокружение, плохой сон, рвота, тошнота).

После проведения ДЭРХ на фоне модификатора мы изучали также степень токсичности по критерии CTC-NCIC. В 1а подгруппе основные токсические проявления укладывались в I-II степень. Данные осложнения нами были ликвидированы консервативными методами. Полный курс лечения получили все наблюдаемые больные.

Во 2а подгруппе основные токсические проявления укладывались в II-III степень. Данные осложнения нами тоже были ликвидированы консервативными методами. Всем больным с целью снятия интоксикации проводились дезинтоксикационные, кардиотропные и гепатотропные терапии. Тем не менее, из-за выраженности побочного эффекта 4 больным сроком на 2-3 дня были сделаны вынужденные перерывы.

Другим не менее важным критерием является оценка динамики болевого синдрома до и после лечения. В 1а подгруппе у всех 22 больных отмечался болевой синдром различной интенсивности.

Согласно ШВО у наших пациентов после проведения ДЭРХ на фоне модификатора, интенсивность болевого синдрома практически у 17 (77,3%) больных полностью прекратились, у 5 (22,7%) больных значительно уменьшились. Без эффекта и нарастание болевого синдрома не наблюдалось ни у одного больного. А в контрольной группе полное прекращение болевого синдрома наблюдалось у 2 (4,2%) больных, уменьшение у 4 (16,7%) больных, без эффекта у 11 (45,8%) и нарастание болей у 7 (29,2%) больных.

Третьим критерием оценки непосредственного эффекта лечения является влияние метода лечения на картину периферической крови.

В обсуждаемой группе выраженная анемия, лейкопения и умеренно выраженные изменения в биохимических анализах были отмечены у 16 больных из 22 (из них у 9 выраженная и у 7 умеренно выраженная).

Интерпретация полученных данных до и после лечения свидетельствует о том, что в целом длительная эндоартериальная химиотерапия практически не влияет на показатели эритро- и лейкопоэза, чем при системной полихимиотерапии. Уровень гемоглобина после лечения в 1а подгруппе оставался без изменений на уровне до 94,2 г/л, а в 2а понизился до 81,0 г/л (P<0,001). СОЭ после лечения увеличился в обеих подгруппах. Показатели имели достоверные сдвиги в 1а подгруппе, причем в положительную сторону, остальные показатели в динамике не перетерпели изменений, что свидетельствует о том, что методика ДЭРХ не угнетает функции кроветворения.

Анализ иммунологических показателей свидетельствует о том, что и после проведения ДЭРХ практически Т и В-клеточные иммунные системы оставались стабильными, не отмечено активизации и Т-супрессоров. Но совсем иная картина наблюдается в 2а подгруппе, все показатели иммунитета продолжали снижаться, что свидетельствует о продолжающем процессе иммунной депрессии, т.е. происходит угнетение Т-клеточного звена.

Исследование онкомаркера РЭА после лечения показал, что его уровень значительно снизился в 1а подгруппе и составил 3,1 нг/мл, а после системной ПХТ сохранился также как до лечения (табл. 1).

Проведенные контрольные исследования (рентгеноскопия ЖКТ, ЭФГДС, УЗИ, КТ) в 1а подгруппе показали, что в целом полный эффект не наступил ни у кого, частичный клинический эффект отмечен у 17 (77,3%) больных, без эффекта у 5 (22,7%). Прогрессирование не отмечено ни у одного больного (рис. 1). СПЖ в 1а подгруппе больных составила 12,2±0,3 месяца.

Во 2а подгруппе полный клинический эффект не наступил ни у кого, частичный клинический эффект регистрирован у 10 (41,6%) больных, без эффекта у 7 (29,2%) и у 7 (29,2%) больных отмечено прогрессирование процесса. СПЖ у этой категории больных получивших системную химиотерапию 8,3±0,5 мес.

Рис. 1. Исходы лечения в 1а и 2а подгруппе

Качество жизни больных по шкале Карновского до ДЭРХ в 1а подгруппе составила 60%, а после лечения 80%, то есть наблюдалось улучшение качества жизни больных на 20%, а во 2а подгруппе качество жизни больных по шкале Карновского до лечения составила 60% и после лечения 60%, то есть улучшение качества жизни больных не наблюдалось.

Критических осложнений связанных с проведением процедуры не наблюдалось. У 2 больных после удаления катетера наблюдалась подкожная гематома, которые устранялись консервативными методами.

Вызывает особый интерес тот факт, что в наших наблюдениях количество проведенных курсов полихимиотерапии после ДЭРХ не повлияла на среднюю продолжительность жизни: в 1а подгруппе мы проводили 10 больным - 1 курс ПХТ, 12 - 2 курса, и СПЖ соответственно составило 12,20,1 и 12,50,6, что свидетельствует о недостоверности различий между ними (P>0,05).

В отличие от пациентов 1а и 2а подгрупп у пациентов 1б и 2б подгрупп помимо местного распространения опухоли имелись и метастазы в печени. Во многих клиниках стран СНГ и зарубежных стран эти категории больных считаются запущенными, инкурабельными и им рекомендуется в основном симптоматическая терапия. Но, благодаря разработке методики эндоартериальной химиотерапии у нас появилась реальная возможность проводить наблюдение за пациентами и объективно оценить полученные результаты. Учитывая, что у этой группы больных могут быть во всей паренхиме метастазы печени, для равномерного распределения вводимых химиопрепаратов, мы катетеризировали чревной ствол и устанавливали катетер в устье чревного ствола, так как подключение к системе всех заинтересованных висцеральных ветвей, селезеночных, левой желудочной и общей печеночной артерии обеспечивает равномерное распределение и омывание химиопрепаратами всей пораженной региональной зоны.

Данному лечению в 1б подгруппе подверглись 28 больных НРЖ с метастазами в печени. Больные были в возрасте от 36 до 75 лет. Мужчин - 19 (67,9%), женщин - 9 (32,1%). При поступлении тяжелое состояние оценено у 16 (57,1%) больных, средней тяжести у 10 (35,7%) больных, относительно удовлетворительное состояние - 4 (4,3%).

При комплексном обследовании тотальное поражение желудка было установлено у 11 больных, рак проксимального отдела - у 5 больных, проксимальный отдел с переходом на н/3 пищевода у 3 больных, рак тело и антрального отдела у 8 больных, антрального с переходом на тело у 4 больных.

У 4 больных установлено прорастание рака желудка в поджелудочную железу и забрюшинное пространство, у 6 больных прорастание в ворота печени, у 18 больных комбинированное поражение. Метастазы рака желудка в печени были обнаружены у всех исследованных 28 больных, из них: одиночные у 6 (21,4%), а множественные у 22 (78,6%) больных. Поражение одной доли у 8 (28,5%) больных, двух долей у 20 (71,4%) больных. По данным ультрасонографии и КТ размеры метастатических узлов были в диаметре от 1,0 до 4,0 см.

11 больных были в стадии Т₄N₂М_1, 8 больных в стадии Т₄N₁М₁ и 9 больных в стадии Т₄N_хМ₁ Признаки выраженной опухолевой интоксикации зафиксированы при поступлении у 24 (89,2%) больных. Нестерпимые боли беспокоили у 13 (46,4%) больных, сильные боли у 7 (25%), умеренные боли у 5 (17,8%) и у 3 (10,8%) больных слабые боли.

Выраженная анемия, лейкопения, нарушения в системе биохимических и иммунологических показателей были зафиксированы у 15 (53,5%) больных, умеренные нарушения у 11 (39,2%) и относительно нормальные у 2 (7,14%) больных.

Диагноз морфологически верифицирован у всех 28 больных, из них у 67,3% больных выявлена аденокарцинома, железисто- плоскоклеточный рак у 14,2%, недифференцированный рак у 17,8% больных.

Уровень онкомаркера РЭА составил в среднем 8 нг/мл.

Состояние больных по шкале Карновского в среднем оценивалось 60%.

Оценка эффективности ДЭРХ в этой 1б подгруппе больных проводилась по тем же критериям, что и в предыдущих подгруппах.

Во 2б подгруппе 21 больной с НРЖ с метастазами в печени получил традиционную системную химиотерапию. Больные были в возрасте от 38 до 70 лет. Мужчин - 15 (71,4%), женщин - 6 (28,6%). При поступлении из 21 у 9 (42,8%) состояние считалось тяжелым и у оставшихся 12 (57,2%) больных средней тяжести. Метастазы в печень обнаружены у всех 21 больных, из них одиночные у 6 (28,6%) больных, множественные у 15 (71,4%) больных. Поражение одной доли у 8 (38,1%) больных, а двух долей у 13 (61,9%) больных. 10 больных были в стадии Т₄N₂М_1, 6 больных в стадии Т₄N₁М₁ и 5 больных в стадии Т₄N_хМ₁

Симптомокомплексы, свидетельствующие о наличии опухолевой интоксикации, проявлялись у всех 21 (100%) больного. Болевой синдром на момент лечения беспокоил всех 21 больных, из них нестерпимые боли у 10 (47,7%) больных, сильные боли у 6 (28,6%), умеренные боли у 4 (19,1%)и слабые у 1 (4,8%) больных. Выраженная анемия, лейкопения, отрицательные сдвиги в биохимических показателях, снижение иммунологического статуса были отмечены в целом у 14 (66,6%) больных, умеренное нарушение у 5 (23,8%) и относительно нормальные у 2 (9,5%) больных.

Диагноз морфологически был верифицирован у всех 21 больных, из них у 66,7% больных выявлена аденокарцинома, железисто- плоскоклеточный рак у 19,1% и недифференцированный рак у 14,2% больных.

Уровень онкомаркера РЭА составил в среднем 7 нг/мл.

Состояние больных по шкале Карновского в среднем оценивалось 60%. Химиотерапия проводилась внутривенно препаратами 5-Фторурацил по 1 г. №5, ОД 5 г. и Доксорубицин ОД 60-80 мг/м² №2, по схеме в зависимости от массы тела пациента. На фоне модификатора Метронидазол по 100 мл/м² №5, ОД=500мл в/в. Курс лечения в среднем составлял 7-8 дней. Лечение проводилось с соблюдением всех правил системной химиотерапии. Осложнений связанных с проведением процедуры не отмечалось.

Признаки общей интоксикации до лечения присутствовали в целом у 26 (92,8%) больных этой группы. Встречаемость общих симптомов заболевания после проведения ДЭРХ достоверно уменьшилась, а после проведения СХТ наоборот возросла.

Основные токсические проявления в 1б подгруппе укладывались в I- II степень. Данные осложнения нами были ликвидированы консервативными методами. Полный курс лечения получили все наблюдаемые больные, а во 2б подгруппе укладывались в III-IV степень, при котором 4 больным мы вынуждены были сделать перерыв в лечении на 2-3 дня, вследствие развившейся у них выраженной тошноты и рвоты, выраженной анемии, лейкопении и лимфоцитопении.

В исследуемой 1б подгруппе болевой синдром присутствовал у всех 28 (100%) больных. Согласно ШВО после проведения ДЭРХ на фоне модификатора, интенсивность болевого синдрома практически у 21 (75%) больных полностью прекратились, значительно уменьшились у 5 (17,8%) больных и у 2 (7,1%) больных эффекта не наблюдалось, а во 2б подгруппе после проведения системной ПХТ на фоне модификатора, боли полностью прекратились у 3 (14,2%) больных, у 6 (28,6%) больных отмечалось уменьшение болей, у 4 (19,1%) больных практически противоболевой эффект не наблюдался, а у остальных 8 (38,1%) больных наблюдалось нарастание болей.

В 1б подгруппе после ДЭРХ уровень гемоглобина оставалось почти без изменения, а во 2б подгруппе после СХТ - уменьшился на 19,8%, явления анемии, лейкопении, изменения биохимических параметров были зафиксированы у 52,3% больных. Благодаря проведению гемостимулирующей, гепато и кардиотерапии, гемо и плазмотрансфузионной терапии всем больным удалось завершить курс химиотерапии по схеме в указанный срок.

Приведенные факты еще раз подтверждают, что ДЭРХ не угнетает гемо- и лейкопоэз и не приводит к подавлению иммунной системы (табл. 2).

Исследование онкомаркера РЭА после ДЭРХ показало, что его уровень значительно снизился и составил 8,2 нг/мл. Проведенная системная химиотерапия не только не привела к снижению уровня онкомаркера РЭА, а наоборот появилась тенденция к увеличению, составила 14 нг/мл.

Проведенные контрольные исследования в 1б наблюдениях показали, что в целом полный эффект не наступил ни у кого, частичный клинический эффект отмечен у 20 (64,3%) больных, без эффекта у 8 (35,7%). Прогрессирование не отмечено ни у кого.

После системной химиотерапии у больных 2б подгруппы, полный эффект не наступил ни у кого, частичный клинический эффект был отмечен у 8 (38,1%) больных, без эффекта у 6 (28,6%) больных и прогрессирование у 7 (33,3%) больных (рис. 2).

Качество жизни больных по шкале Карновского в 1б подгруппе до лечения составило 60%, после лечения - 70%, то есть наблюдалось улучшение качества жизни больных на 10% а у 2б подгруппы больных до лечения составила 60% и после лечения 60%, то есть оставалось без изменения.

У 3 больных после удаления катетера при проведении ДЭРХ наблюдалась подкожная гематома, которые легко были устранены консервативными методами. Особых осложнений связанных с проведением процедуры ДЭРХ не наблюдались.

Среднее значение СПЖ в 1б подгруппе больных составила 8,0±0,5 мес. 12 больным 1б группы проводили 1 курс ПХТ, 16 - 2 курса ПХТ, СПЖ у 12 составило - 8,10,5 мес и у 16 - 7,90,5 мес соответственно. Мы подтверждаем, наш вывод, что СПЖ после ДЭРХ не зависит от количества проведенных ПХТ.

А во 2б подгруппе СПЖ составила 4,5±0,4.



Рис. 2. Исходы лечения у больных с метастазами в печень

Качество жизни больных по шкале Карновского в 1б подгруппе до лечения составило 60%, после лечения - 70%, то есть наблюдалось улучшение качества жизни больных на 10% а у 2б подгруппы больных до лечения составила 60% и после лечения 60%, то есть оставалось без изменения.

У 3 больных после удаления катетера при проведении ДЭРХ наблюдалась подкожная гематома, которые легко были устранены консервативными методами. Особых осложнений связанных с проведением процедуры ДЭРХ не наблюдались.

Среднее значение СПЖ в 1б подгруппе больных составила 8,0±0,5 мес. 12 больным 1б группы проводили 1 курс ПХТ, 16 - 2 курса ПХТ, СПЖ у 12 составило - 8,10,5 мес и у 16 - 7,90,5 мес соответственно. Мы подтверждаем, наш вывод, что СПЖ после ДЭРХ не зависит от количества проведенных ПХТ. А во 2б подгруппе СПЖ составила 4,5±0,4.

На основании наблюдений нами разработаны показания и противопоказания для ДЭРХ. Он показан при нерезектабельном раке желудка. Противопоказанием к проведению ДЭРХ является диссеминация по органам брюшной полости, экстрапеченочные отдаленные метастазы, гиперкоагуляция, выраженные атеросклеротические процессы сосудов и тяжелые сопутствующие патологии.

При изучении частоты патоморфологических ответов были получены следующие результаты (табл. 3).

Таблица 3 Лечебный патоморфоз после ДЭРХ и системной ПХТ

Степень патоморфологического ответа	После ДЭРХ (n=30)	После системной ПХТ, (n=25)
	абс	%	абс	%
I степень	3	10,05,5*	9	36,09,6
II степень	8	26,78,1	12	48,010,0
III степень	14	46,79,1*	4	16,07,3
IV степень	5	16,75,5*	0	0

Примечание:	* - достоверно относительно данных после системной ПХТ (P<0,05)

Полное исчезновение паренхиматозных элементов при микроскопическом исследовании, наблюдали у 16,7% больных из основной группы. У 46,7% больных непосредственно после ДЭРХ было обнаружено умеренное уменьшение количества опухолевых клеток, что соответствовало III степени лечебного патоморфоза, а в контрольной группе лишь у 16% больных. II степень выявлена у 26,7% больных из основной группы, а в контрольной группе у 48% больных в опухолевом материале основная масса паренхиматозных элементов была сохранена. I степень наблюдалась только в контрольной группе у 36% больных, тогда как в основной группе - соответствующей картины не выявлено.

Изучение патоморфологического регресса опухоли 30 больным из основной группы с нерезектабельным раком желудка подтвердила эффективность ДЭРХ. Тогда как в сравнительной группе наблюдался патоморфологический рост опухоли.

Изучение лечебного патоморфоза после проведенного курса ДЭРХ является показателем эффективности проводимой терапии, что в свою очередь позволяет прогнозировать дальнейшее течении процесса.

Морфологические изменения, которые имеются в опухолевой ткани желудка после проведения ДЭРХ, свидетельствует о необходимости применения данной методики в лечении больных с нерезектабельным раком желудка.

Таким образом, проведенный сравнительный анализ по всем подгруппам показал, что метод ДЭРХ, который составлял основу лечения в основной группе, имеет достоверное преимущество по всем объективным и субъективным критериям. Метод отличается от системной химиотерапии низкой токсичностью, легкой переносимостью и высокой эффективностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

1. Внедрена в клиническую практику методика длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии при нерезектабельном раке желудка путём катетеризации чревного ствола. Разработан режим введения химиотерапии на фоне введения Метронидазола.

2. Непосредственные результаты длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии в сочетании с Метронидазолом достоверно отличается от результатов системной химиотерапии низкой токсичностью, высокой обезболивающей эффективностью и улучшением качества жизни больных.

3. Методика длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии при нерезектабельном раке желудка без метастазов в печени в клинической практике обеспечивает наступления частичного клинического эффекта у 77,3% и продление средней продолжительности жизни до 12,20,3 мес., а при системной химиотерапии этот показатель составил 41,6% и 8,30,5 мес. соответственно (Р<0,05)

4. Применение ДЭРХ при нерезектабельном раке желудка с метастазами в печень обеспечивает наступление клинического эффекта у 64,3% и продление средней продолжительности жизни до 8,00,5 мес. При системной химиотерапии показатель не превышает 38,1% и 4,50,4 мес (P<0,05).

5. Показанием к проведению ДЭРХ является нерезектабельный рак желудка. Противопоказанием к проведению ДЭРХ является диссеминация по органам брюшной полости, экстрапеченочные отдаленные метастазы, гиперкоагуляция, выраженные атеросклеротические процессы сосудов и тяжелые сопутствующие патологии.

6. Динамика изменения содержания онкомаркёра РЭА в периферической крови показало, что после применения ДЭРХ его уровень достоверно снижается (3,2 нг/мг), в то время после системной химиотерапии уровень РЭА практически не меняется, а в ряде случаев наблюдается тенденция к нарастанию.

7. Изучение лечебного патоморфоза в сравнительных группах показало, что после ДЭРХ I и II степень патоморфоза наступила у 36,7% больных, а после системной полихимиотерапии этот показатель составил 84% (P<0,05).

А лечебный патоморфоз III и IV степени после ДЭРХ составила в 63,4% случаев, а после системной полихимиотерапии всего 16% (P<0,05).

Практические рекомендации

При нерезектабельном раке желудка и наличии её метастазов в печени, в случае отсутствия указанных противопоказаний выбором является длительная эндоартериальная регионарная химиотерапия на фоне метронидазола, которая обеспечивает в наибольшей степени объективный и субъективный эффект, увеличивает продолжительность и качества жизни больных.

Проведение ДЭРХ на фоне в/в введения метронидазола за счет образования интрарадикалов в гипоксических условиях опухолевой сферы улучшает эффективность химиотерапии.

Контроль динамики изменения онкомаркера РЭА можно использовать как важный прогностический фактор в качестве оценки эффективности проведенного лечения нерезектабельного рака желудка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Джураев М. Д., Юсупова Н. Б. Результаты длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии в сочетании с метронидазолом в лечении нерезектабельного рака желудка с метастазами в печень //Umumiy amaliyot do'xtiri axborotnomasi. - Самарканд, 2006. -№3-4. - С.31-34.

2. Юсупова Н. Б., Джураев М. Д. Современное состояние диагностики и лечения рака желудка (Обзор литературы) //Бюлл. Ассоциации врачей Узбекистана. - 2007. -№1. -С. 99-101.

3. Джураев М. Д., Юсупова Н. Б. Роль длительной внутриартериальной химиотерапии в сочетании с метронидазолом при нерезектабельном раке желудка //4 съезд онкологов и радиологов СНГ. Тез.докл. - Баку, 2006. - С. 293.

4. Джураев М. Д., Юсупова Н. Б., Эгамбердиев Д. М. Длительная внутриартериальная химиотерапия в лечении нерезектабельного рака желудка //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Матер. 9 международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2007». - СПб., 2007. -№1-2. -С. М-37.

5. Регионарная химиоинсфузия в чревный ствол в сочетании с метронидазолом в лечении нерезектабельного рака желудка /М. Д. Джураев, Н. Б. Юсупова, Д. М. Эгамбердиев и др. //14 Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. - М., 2007. -С. 609.

6. Джураев М. Д., Юсупова Н. Б. Регионарная химиоинсфузия при лечении нерезектабельного рака желудка //Научно-практ. конф. «Дни молодых ученых». Тез. докл. - Ташкент, 2007. -С. 193-194.

7. Юсупова Н. Б., Джураев М. Д. Методика эндоваскулярной регионарная химиотерапии при нерезектабельном раке желудка //Научно-практ. конф. «Дни молодых ученых». Тез. докл. - Ташкент, 2007. -С. 194-195.

8. Endoarterial chemotherapy for metastatic gastric cancer /N. Yusupova, M. Djuraev, D. Egamberdiev //Ann. of Oncology. - Switzerland, 2007. -Vol.18, Suppl.9. -P. 199.

9. Джураев М. Д., Юсупова Н. Б., Юсупбеков А.А. Применение длительной эндоартериальной регионарной полихимиотерапии в комбинированном лечении нерезектабельного рака желудка с метастазами в печень: информационное письмо. №0080. - Ташкент, 2007. - 4 с.

Размещено на Allbest.ru