Применение гамма-облучения в онкологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Применение гамма-облучения в онкологии

Введение

радиоактивный излучение онкология медицина

Лучевая терапия (ЛТ) занимает одно из ведущих мест в лечении онкологических больных и применяется не менее чем у 80 % пациентов. Для ЛТ применяют так называемые ионизирующие излучения - фотонные (гамма-излучение, рентгеновское) и корпускулярные (электроны, позитроны, нейтроны), отличающиеся по выраженности биологического действия и распределению энергии в облучаемой ткани. В качестве источников излучения используют радионуклиды и аппараты, создающие соответствующие пучки излучений: рентгеновские, ускорители электронов и протонов, генераторы нейтронов. В зависимости от способа облучения различают дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), контактную и внутритканевую, отличающиеся по характеру дозового распределения в облучаемой ткани. Дистанционным является облучение, при котором источники излучения находятся на определенном расстоянии от тела пациента. Для ДЛТ применяют рентгеновские аппараты, гамма-терапевтические аппараты с источниками ⁶⁰Со и линейные ускорители электронов с выводом пучков тормозного и электронного излучения. Преимуществом ускорителей является возможность выбора вида излучения и регулирование его энергии. Современная конструкция аппаратов позволяет проводить облучение не только в статическом, но и в ротационном режиме. Контактное и внутритканевое облучение закрытыми радиоактивными источниками принято объединять под термином “брахитерапия”. При контактном облучении радиоактивные источники вводят в естественные полости тела (внутриполостное и аппликационное облучение). Такой способ применяют при лечении опухолей тела и шейки матки, влагалища, пищевода, прямой кишки и др. Ручное введение источников в настоящее время применяют крайне редко благодаря созданию специальных аппаратов для программируемого введения источников, которые поступают в эндостаты, помещенные в соответствующую полость. При внутритканевом (интерстициальном) облучении источники поступают в специальные катетеры, заранее размещенные непосредственно в опухолевой ткани. Метод лечения, когда брахитерапия последовательно чередуется с ДЛТ, называют сочетанной ЛТ. Разновидностью внутритканевой терапии можно считать “внутреннее” облучение, при котором в организм вводят открытые (жидкие) радиоактивные препараты - внутривенно или перорально, поступающие затем в соответствующие органы или ткани-мишени биологическим путем. Возможно внутриполостное или внутритканевое введение некоторых РФП. Для проведения ЛТ требуется тщательная топометрическая подготовка больного, компьютерное планирование и дозиметрический контроль лечения. Во всех этапах ЛТ непосредственное участие принимают медицинские физики, специалисты по клинической дозиметрии. Дозиметрическое планирование облучения проводят с целью выбора вида излучения, метода и условий облучения для создания оптимального распределения поглощенной дозы. Необходимым условием планирования является создание корректной топометрической карты. Для этого используют данные различных рентгенологических (наиболее оптимальным является проведение КТ), реже - радиоизотопных, ультразвуковых исследований, МРТ. В настоящее время используют специальные рентгеновские аппараты-симуляторы, имитирующие пучок излучения и режим облучения, что позволяет оценить корректность спланированного сеанса лечения, определить центр опухоли и границы ее полей. Одним из главных условий, определяющих эффективность ЛТ, является максимальное повреждение опухолевой ткани при максимальном сохранении нормальных органов и тканей. От этого зависит как результат лечения, так и развитие в дальнейшем лучевых осложнений, возникающих при превышении толерантных доз для нормальных тканей. Толерантная доза зависит как от особенностей самой ткани, так и от режима облучения и объема облучаемой ткани. Уровни толерантности при различных режимах облучения в определенной степени отражаются фактором ВДФ (время - доза - фракционирование). Эта модель была предложена для расчета биологического воздействия на соединительную ткань и не пригодна для прогнозирования толерантности ряда других органов и тканей (печень, почки, кишечник и др.). Для этих органов предложена линейно-квадратичная модель, учитывающая особенности повреждения, репарации и репопуляции клеток. В основе существующих и разрабатываемых методов ЛТ лежат принципы клинической радиобиологии, основным понятием при этом является “радиочувствительность опухоли”.

Известно, что радиочувствительность обратно пропорциональна степени дифференцировки клеток. Различают два вида радиационной гибели клеток: интерфазную, не связанную с процессом деления, наступающую уже в первые часы после облучения, и репродуктивную, наступающую в момент деления клеток в связи с нарушением структуры ДНК и утратой части генетической информации. Наиболее радиочувствительными являются, как правило, опухоли лимфоидного происхождения, нейробластомы, медуллобластомы и мелкоклеточный рак легкого; наиболее радиорезистентными - остеогенные саркомы, меланомы, нефробластомы. Радиочувствительность клеток новообразования одного и того же типа варьирует в значительных пределах, чем обусловлена вариабельность радиочувствительности опухолей, наблюдаемая в клинике. Это связано как с влиянием микроокружения, так и с особенностями гемоциркуляции. Кроме того, эффект лучевой терапии зависит от скорости репарации сублетальных повреждений опухолевых и нормальных тканей, играет также роль и скорость репопуляции клеточного пула.

Эти показатели весьма различны для различных нормальных и опухолевых тканей. От этих факторов зависит решение вопроса о режиме облучения - фракционировании, длительности курса, целесообразности применения нестандартного фракционирования (динамическое фракционирование, гиперфракционирование, мультифракционирование). Для повышения эффекта ЛТ применяют различные методы, направленные в основном на увеличение радиотерапевтического интервала. Наряду с использованием различных режимов фракционирования, довольно широко используют различные радиомодифицирующие агенты - радиопротекторы и радиосенсибилизаторы (кислород, производные нитромидазола, антиметаболиты, гипертермию).

В онкологической практике ЛТ используют как самостоятельный метод или как компонент комбинированного и комплексного лечения в комбинации с хирургическим и медикаментозным лечением. При этом может использоваться как дистанционная, так и брахитерапия, что приводит к повышению местного излечения опухолей. Предоперационную ЛТ назначают с целью повышения абластичности операции, разрушения радиочувствительных клеточных популяций, для предотвращения имплантационного метастазирования. Предоперационное облучение приводит к уменьшению размеров опухоли, а иногда и к отграничению ее от окружающих нормальных тканей, что повышает резектабельность и приводит к уменьшению количества локальных рецидивов и отдаленных метастазов.

Важен правильный выбор дозы и режима облучения для достаточного тумороцидного эффекта и предотвращения увеличения частоты и тяжести послеоперационных осложнений в связи с повреждением нормальных тканей. Чаще всего облучают по 2 Гр до 40 - 45 Гр за 4 - 4,5 нед или по 4 - 5 Гр до 20 - 25 Гр за 4 - 5 дней. При этом в первом случае оперативное вмешательство выполняют через 2 - 3 нед после окончания облучения, во втором - через 1 - 2 дня (последняя методика рекомендуется только для заведомо операбельных случаев). Послеоперационную ЛТ проводят с целью девитализации возможных рассеянных клеток в операционном поле или остатков опухоли после нерадикальных операций, а также облучения зон регионарного метастазирования, включая те, которые не попали в область оперативного вмешательства. Послеоперационное облучение имеет свои преимущества и недостатки. К первым относятся возможности маркировки ложа опухоли, наличие результатов морфологического исследования, что облегчает решение вопроса о методике облучения. Недостатки заключаются в облучении поврежденных тканей с воспалительными изменениями, нарушением крово- и лимфообращения, сниженной радиочувствительностью опухолевой ткани при повышении радиочувствительности нормальных тканей из-за процессов регенерации в них. Дозы облучения послеоперационной ЛТ зависят от его цели: если проводится профилактическое облучение, направленное на элиминацию возможных субклинических очагов, дозы могут не превышать 45 - 50 Гр; если с лечебной целью на неудаленную опухоль - очаговую дозу увеличивают до 65 - 70 Гр. Если ЛТ использовалась и в предоперационный период - очаговая доза суммируется. Противопоказания к ЛТ могут быть общими (ослабленное и тяжелое состояние больных, наличие выраженной анемии, лейкопении, тромбоцитопении, значительной интоксикации) и местными (распад опухоли, угроза кровотечения, воспалительные и инфекционные процессы). Принято различать лучевые реакции и лучевые повреждения (осложнения). Лучевые реакции - зритема, эпителиит, дерматит, эзофагит, колит, цистит, стоматит и др. - отличаются тем, что проходят в течение 2 - 4 нед самостоятельно, без применения длительного специального лечения. Лучевые осложнения могут быть ранними и поздними. Ранние развиваются в процессе ЛТ или в ближайшие 3 месяця после ее окончания (100 дней - максимальное время восстановления сублетально поврежденных клеток). Поздние лучевые повреждения развиваются после указанного срока, часто через многие годы. Практически нет такого органа или ткани, которые бы не повреждались облучением при превышении их толерантности.

Глава 1. Физические основы воздействия радиоактивного излучения на ткань.

1.1 Строение клетки

Для более полного уяснения данного пути поражения следует рассмотреть строение клетки. Она состоит из оболочки, ядра и ряда клеточных органелл. Ядро отделено от цитоплазмы мембраной. Оно содержит ядрышко и хроматин. Последний представляет собой определенный набор нитевидных частиц - хромосом. Вещество хромосом состоит из нуклеиновых кислот, которые являются хранителями наследственной информации и специальных белков. Индивидуальная особенность каждого типа белка зависит от того, сколько аминокислот и какие именно составляют его цепь. При воздействии больших доз излучения клетка выглядит под микроскопом почти так же, как и при воздействии высокой температуры нарушается: целостность ее оболочки и составных частей цитоплазмы, ядро уплотняется, разрывается, но может и разжижаться. Клетки погибают. При небольших дозах излучения наиболее опасным является повреждение ядерных ДНК, у которых закодирована структура белков. Повреждение ДНК дает толчок для повреждения генетического кода. Косвенное воздействие ионизирующих излучений проявляется в химических реакциях, происходящих в результате разложения или диссоциации воды. Поскольку организм человека состоит на 85-90 % из воды, этот путь поражения является важным в формировании последствий радиационных поражений.

1.2 Физические основы воздействия радиоактивного излучения на ткань

Существующие представления не позволяют понять и объяснить, что происходит с человеческим организмом при воздействии радиоактивного излучения. В частности, не удается объяснить возникновение тех или иных болезней и пояснить, почему именно этих болезней. Естественно, не удается прогнозировать состояние пострадавших в зависимости от истории, мощности и суммарной дозы облучения, а соответственно, и успешно лечить этих больных. Основной причиной такого положения является отсутствие общей теории радиационного поражения организма человека. Прежде всего, необходимо сформулировать основные задачи, которые предстоит решить, и выбрать параметр, обеспечивающий надежную однозначную характеристику поражения организма радиоактивным излучением. В качестве такового предлагается рассматривать концентрацию погибших клеток в биологической ткани.

Таким образом, основное воздействие на живую клетку оказывают только быстрые электроны при всех видах радиоактивного облучения. Именно этот вид воздействия и представляет конкретный интерес.

1.3 Биологические основы воздействия быстрых электронов на ткань

Во время пролета электрона внутри клетки возможны процессы: рассеяние на электроне атома неупругое (с передачей ему части энергии) и упругое, в котором налетающий электрон не теряет свою энергию, а лишь изменяет направление полета. Основной интерес представляет именно передача атомному электрону части энергии налетающего электрона. При этом возможны разрывы молекулярных связей, и повреждения биомолекул, в том числе, и ДНК.

Усреднение энергии разрыва молекул 49-ти органических соединений, составляющей от 2 до 5 эВ, позволило выбрать применительно к биомолекулам, в том числе, к ДНК, значение, равное 4 эВ. Это заведомо больше средней величины. Разница, как предполагается, расходуется на расхождение концов ДНК в месте разрыва, что препятствует их сращиванию. Принятое значение является минимально возможным. В действительности оно может отличаться в большую сторону.

Разрыв связей молекулы ДНК включает механизм репараций в клетке. Расчеты показывают, что при дозе в 1 Гр в каждой клетке человека повреждается 5000 оснований молекул ДНК, возникает 1000 одиночных и 10-100 двойных разрывов. Именно двойные разрывы, как правило, приводят к гибели клетки. Второй вариант - повреждение, кроме ДНК в ядре, других молекул в клетке, кроме ДНК в ядре - также способен при определенных условиях приводить к ее гибели за счет агрессивных образований, рождающихся при биохимических превращениях поврежденных молекул. Этот механизм носит цепной характер и способен самоподдерживаться даже при отсутствии облучения. Среди погибших клеток с большой вероятностью находятся клетки кровеносных и лимфатических капилляров, пронизывающих все ткани организма. Изложенная точка зрения позволила создать математическую модель воздействия радиоактивного излучения на организм. Прежде всего, рассмотрение процесса облучения основано на следующих предположениях: (1) вся энергия радиоактивного излучения в ткани поглощается в виде энергии быстрых электронов (и только!); (2) все столкновения электронов с биомолекулами имеют независимый статистический характер; (3) разрыв биомолекул происходит в любом звене любой молекулы, оказавшейся на пути быстрого электрона; (4) часть столкновений происходит с молекулами уже погибших клеток и тем большая, чем больше таких погибших клеток; (5) затраты энергии электрона на разрыв биомолекул принимаются несколько большими, чем требуется на собственно разрыв. Предполагается, что избыток тратится на расхождение концов разрыва, что препятствует их воссоединению.

Облучение с постоянной мощностью P.

Основной вид значимого повреждения организма радиоактивным излучением - это гибель клеток различных тканей, что ведет к появлению в локальных объемах, занятых погибшей клеткой, больших количеств нативных продуктов и продуктов тканевого распада (ПТР). Поэтому целесообразно степень повреждения организма выражать через концентрацию погибших клеток, в дальнейшем обозначенную U(t).

Прежде всего, гибель клеток непосредственно при облучении зависит лишь от интенсивности потока быстрых электронов, пронизывающих клетку, и от вероятности sосуществления акта повреждения, ведущего к гибели клетки. Интенсивность потока быстрых электронов определяется мощностью дозы облучения P и характером излучения. Дифференциальное уравнение имеет вид [1]:

dU(t)/dt=P*s. (1.1)

Решение его выражает зависимость изменения концентрации ПТР в ткани от мощности дозы облучения и вероятности гибели клетки.

U(t)=s*P*t + Uo, (1.2)

где Uo - начальная концентрация ПТР в ткани перед облучением в момент времени t=0.

Как видно из полученного выражения зависимость роста концентрации ПТР при облучении с постоянной мощностью чисто линейная. Это важный факт, хорошо подтверждаемый практикой.

Полученное уравнение (1.2) можно переписать, заменив произведение мощности дозы Р на время облучения t поглощенной дозой Q.

U(Q)=s*Q+Uo. (1.3)

Зависимость от поглощенной дозы Q

Повреждения с ростом поглощенной дозы при незначительном облучении возрастают тоже линейно с коэффициентом s. А в общем случае при любых значениях дозы дифференциальное уравнение процесса имеет вид:

dU(Q)/dQ=s-j*U(Q). (1.4)

Уменьшение “полезного” эффекта на величину -j*U(Q) отражает учет возможности столкновения быстрых электронов с биомолекулами уже погибших клеток. Если бы такого эффекта не было, то в правой части уравнения оставалось бы только s. Решение дифференциального уравнения (1.4) отличается от ранее полученного.

U(Q)=(s/j)*(1-exp(-j*Q)) + Uo. (1.5)

Явный вид производной от U(Q)по Q будет:

dU(Q)/dQ=s*exp(-j*Q). (1.6)

Хорошо видно, что при массированном облучении наклон кривой зависит от Q. Он изменяется от величины s (при Q=0) до 0 (при Q близком к

Рис.1.Изменение характера зависимости «доза-эффект» от коэффициента кривизны j. По осям отложены величины в относительных единицах.

Период полураспада является одним из главных параметров, определяющих практическую ценность радионуклида для гамма-терапии. Преимущественное значение имеют радионуклиды, период полураспада которых не слишком мал. Поэтому радионуклиды с малым периодом полураспада получают в ядерных реакторах с большой начальной активностью, которая с течением времени быстро уменьшается.

бесконечности), а постоянный коэффициент j характеризует скорость изменения этого наклона, или, что то же самое, скорость изменения кривизны зависимости «доза-эффект». Это есть биологическая константа, которую можно попытаться в дальнейшем определить из экспериментальных результатов. Вполне вероятно, что существует зависимость кривизны и от вида излучения, но этот факт требует отдельного рассмотрения, что не входит в рамки настоящей работы.

Приведенный ниже график дает качественное представление о характере изменения U(Q) при разных значениях j (рис.1).

На рисунке 1 линия 1 отражает линейную зависимость, когда j=0. Линии 2,3,4 представляют кривые с j, равным соответственно 0.005, 0.01, 0.02. Хорошо видно, что при больших величинах поглощенных доз кривые имеют четко выраженный надлинейный характер.

Данный результат подводит черту под многолетним спором специалистов о надлинейном или подлинейном характере зависимости “доза-эффект” при воздействии радиоактивного излучения на организм. Более того, теперь становится ясна одна из причин такого искривления. Полученный результат распространяется на все виды “эффектов”, обусловленных рассматриваемым лучевым воздействием.

Малые дозы.

Отдельный интерес представляет вопрос о понятии “малые дозы”. Проведенный анализ общей зависимости поражения U(Q) от полученной дозы облучения позволяет решить и эту задачу.

Разложение в ряд функции exp(-j*Q) и ограничение первыми двумя членами, будет иметь вид [2]

exp(-j*Q)=1-j*Q, (1.7)

Рис.2. Определение понятия «малые дозы». 1 - прямая линия с наклоном s 2 - кривая, соответствующая общему виду зависимости при j=0,001.

что справедливо при малых значениях показателя экспоненты. Тогда

U(Q)=(s/j)*(1-exp(-j*Q))=(s/j)*(1- 1+j*Q)=s*Q. (1.8)

Это уравнение прямой с наклоном s, т.е. начальный участок кривой представляется в виде прямой. Это важное замечание снимает все вопросы о характере зависимости "доза-эффект"; в области малых доз - он примерно линейный. Кстати, теперь можно определить и само понятие “малые дозы”, как интервал значений от 0 до Q, в котором еще допустимо считать характер изменений "доза-эффект" линейным. Кривые на рис. 2 иллюстрируют данное положение.

На графике представлены прямая с наклоном s=1 и кривая, соответствующая общему решению (см. формулу 5-2) при j=0,001. В данном случае отклонение от прямой при максимальном значении Q=100 составляет около 5 процентов. Реально можно принять, что поглощенная доза может считаться "малой", если эффект U(Q)=(s/j)*(1-exp(-j*Q)) от ее воздействия отличается не более чем на 5% от описываемого линейной зависимостью U(Q)=s*Q при том же значении поглощенной дозы. Это будет пятипроцентный интервал U(Q), в котором дозы Q считаются "малыми".

Сразу необходимо подчеркнуть, что понятие "малые" ни в коем случае не обозначает безвредные или менее вредные! Напротив, это особый диапазон, который нуждается в подробном дополнительном анализе и описании.

Характер развития поражения после окончания облучения

До сих пор общие случаи воздействия ядерного излучения на человека рассматривались без учета реакции организма. В первую очередь, это касается других процессов, происходящих в живых клетках, подвергшихся облучению, кроме разрушения ДНК ядра.

Рис. 3. Накопление ПТР в тканях: по оси абсцисс отложено время после облучения (годы); по оси ординат - концентрация ПТР (относительные единицы); 1 - фоновое равновесное облучение; 2 - дополнительное облучение, равное фоновому; 3-6 - дополнительное облучение кратное фоновому.

Развитие процесса целиком зависит от начальной концентрации образовавшихся при облучении токсинов и определяется вероятностью гибели клетки (или скоростью роста числа ПТР).

Концентрация токсинов полностью определяется концентрацией ПТР. Дифференциальное уравнение изменения концентрации ПТР за счет цепных биохимических процессов имеет вид:

dU(t)/dt=g*U(t). (1.9)

Его решение является чистой растущей экспоненциальной функцией.

U(t)=Uo*exp(g*t). (1.10)

Описываемый процесс и приведенное решение со всей очевидностью характеризуют развитие разрушительного действия последствий облучения даже после его прекращения. Этим можно объяснить продолжающееся ухудшение состояния здоровья пострадавших, однажды испытавших на себе воздействие дополнительной сверх привычного фона дозы радиоактивного излучения. Иными словами, биологический эффект от полученной дозы со временем увеличивается, что соответствует как бы увеличению дозы. Несколько неожиданный и не совсем соответствующий современным представлениям, но очень важный вывод.

Три рассмотренных варианта механизма лучевого поражения под действием радиоактивного излучения представляют три главных составных части общего процесса лучевого поражения. В реальной жизни они действуют одновременно, и учитываться должны только совместно.

Здесь приведена в сокращенном изложении малая часть теории, позволяющая составить некоторое общее представление о математической модели рассматриваемых процессов. К сожалению, полностью не вошло облучение крови. Мало внимания уделено анализу поведения концентрации ААТ как в крови, так и в ткани. Не упоминается и совершенно самостоятельный раздел, касающийся специфики развития собственно болезни, ее основных характеристик: определение и расчет латентного периода, поведение организма, определение и расчет понятия кризиса болезни, анализ прогнозирования состояния больного и течения болезни, не освещен целый ряд других разделов теории. Все это невозможно изложить в докладе, даже очень большом.Однако, представляется целесообразным закончить изложение обобщением некоторых итогов уже сказанного: Прежде всего, обращает на себя внимание четкая разница характера поражения при малых и при больших мощностях дозы, что разграничивает и объясняет понятия лучевого склероза (при малых дозах) и лучевой болезни (при больших дозах). Нет и не может быть лучевой болезни при малых дозах. Она характеризуется большими разрушениями тканей, при которых ПТР свободно проникают в кровяное и лимфатическое русло, что способствует установлению единой усредненной концентрации ПТР в гуморальной среде организма. Именно при лучевой болезни возможно и действительно наступает аутоинтоксикация организма, что никогда не может произойти при лучевом склерозе. Однако, в то же время в тканях происходит накопление ПТР постоянно. В силу статистического характера воздействия излучения на ткань в ней всегда присутствуют все стадии разрушения. Но при лучевой болезни большие разрушения имеют превалирующее, решающее значение [3].

1. Лучевой склероз начинает развиваться при любых превышениях поглощенной дозы над привычной фоновой. При этом возможно выздоровление за счет мобилизации собственных сил организма или с помощью медикаментозной или другой терапии. Возможно и неблагоприятное развитие болезни и даже с летальным исходом, что наблюдалось у тысяч ликвидаторов в послеаварийный период. Наконец, возможно вялотекущее законсервированное состояние, без заметных сдвигов в ту или иную сторону, которое в конечном счете ведет к продолжению и развитию болезни. Все эти случаи объясняются и могут быть рассчитаны. Возможен прогноз развития болезни.

2. Есть еще один очень важный вывод, Теория позволяет объяснить, почему у больных лучевым склерозом, получивших небольшую дозу, болезнь может развиваться стремительно и приводить к летальному исходу, в то время как у получивших значительно большую дозу протекать легко и заканчиваться выздоровлением.

3. Появилась возможность объективно оценивать степень поражения отдельных больных, давать обоснованный прогноз их дальнейшего состояния, принимать решения о возможности дальнейшего облучения повышенными дозами и предвидеть при этом возможные последствия.

4. Теория позволила понять, почему у больных лучевым склерозом не изменяются или изменяются незначительно показатели гуморальной среды организма, в частности, крови.

5. Теория позволяет по-новому подойти к оценке вредности радиоактивного облучения и пересмотру Норм и Правил в этой области. Она наглядно продемонстрировала возможность и необходимость пересмотра дозиметрических постулатов и принципов, с целью удовлетворения потребностей биологии, и включения в эту проблему биологических параметров, требований и единиц.

Глава 2. Радиобиологические основы лучевой терапии

2.1 Понятие о лучевой терапии

В настоящее время лечение онкологических заболеваний включает в себя хирургические, лучевые, лекарственные методы лечения и иммунотерапию. Лучевая терапия является одним из наиболее часто используемых методов воздействия на злокачественные новообразования. В развитых странах около 70% всех онкологических больных проходят лучевую терапию [4].

Лучевая терапия - раздел клинической медицины, связанный с использованием ионизирующего излучения в качестве основного лечебного фактора. Активное применение достижений ядерной и радиационной физики в медицинских целях привело к созданию многих новых источников и аппаратов для лучевой терапии онкологических больных, позволивших улучшить результаты лечения.

В основе лучевой терапии лежит применение ионизирующих излучений, то есть таких, которые при взаимодействии со средой, в том числе с тканями живого организма, передают атомам свою энергию, превращая нейтральные атомы в ионы.

Всестороннее изучение общих закономерностей биологического действия ионизирующих излучений на живой организм составляет содержание специальной науки - радиобиологии.

Механизм биологического действия облучения сложен. Наибольшее значение принадлежит образованию короткоживущих свободных радикалов Н⁺ и ОН^-, обладающих чрезвычайно высокой реакционной способностью и вступающих в химические реакции с молекулами клетки. При этом происходит повреждение практически всех внутриклеточных структур и мембран клетки. Наиболее существенно повреждение ДНК и РНК.

Большое значение придается содержанию кислорода в клетке. При взаимодействии кислорода со свободными радикалами образуются перекисные соединения и запускаются процессы перекисного окисления, вызывающие выраженное повреждение структур клетки. Прямая зависимость повреждающего воздействия от содержания кислорода в клетке называется кислородным эффектом. При низком содержании кислорода в клетке она малочувствительна к действию радиации.

Необходимо подчеркнуть, что после воздействия ионизирующего излучения сразу же запускаются компенсаторные системы восстановления поврежденных структур клетки или системы репарации.

Различают летальные и сублетальные повреждения. При сублетальных повреждениях клетка может восстановиться или, при повторном лучевом воздействии, погибнуть. Радиационная гибель клеток прежде всего связана с поражение ядерных структур - ДНК, дезоксирибонуклепротеидов и ДНК-мембранного комплекса. Облучение приводит к разрыву молекул ДНК, нарушению процессов регуляции и функционирования внутриклеточных структур и мембран, на которых осуществляются сложные процессы клеточного метаболизма.

Различают интерфазную гибель, когда клетка погибает через некоторое время после облучения без предварительного деления, и митотическую или репродуктивную гибель, наступающая после одного или нескольких делений. Интерфазный тип гибели характеризуется нарушением всей метаболической организации клетки, дегенерацией основных внутриклеточных органелл, нарушением проницаемости клеточных мембран. При дозах, обычно используемых в лучевой терапии, интерфазная гибель выражена лишь у малодифференцированных, высокочувствительных к облучению клеток. Для подавляющего большинства клеток характерна митотическая, отсроченная во времени гибель. Патоморфологичекие изменения в опухолях при облучении заключаются в следующем. С увеличением дозы облучения все большее число клеток теряет способность к размножению. Нарастает количество патологических митозов. Некоторые клетки начинают делиться и после ряда циклов деления погибают. Одновременно происходит разрастание грануляционной ткани, по мере роста которой масса опухолевых клеток разбивается на отдельные островки. Понижается васкуляризации опухоли за счет развития эндофлебита и эндоартериита, с последующей облитерацией просвета кровеносных сосудов. Нарушения микроциркуляции приводят к усилению гипоксии в облученных тканях, что вызывает усиление образования соединительнотканных клеток, в свою очередь вызывающих сдавление кровеносных сосудов и усугубляющих гипоксию. Развивается так называемый «порочный круг», объясняющий нарастание постлучевых изменений в тканях с течением времени.

Все органы и ткани чувствительны к ионизирующему излучению в разной степени. Это свойство принято называть радиочувствительностью. Наиболее чувствительны к облучению половые железы, кроветворная ткань, эпителий кишечника, хрусталик глаза. Способность органов и тканей переносить определенное воздействие ионизирующей радиации называется толерантностью. При проведении лучевой терапии необходимо учитывать толерантность окружающих опухоль нормальных тканей. Для каждого органа и ткани определена доза облучения, при превышении которой развивается лучевое повреждение. Такая доза называется толерантной. Органы и ткани с низкими значениями толерантной дозы называются в лучевой терапии критическими.

Таблица 1. Толерант дозы и ВДФ факторы при лучевой терапии различных пораженных органов человека.

Чувствительность любой злокачественной опухоли к излучению зависит от специфических особенностей составляющих ее клеток и в первую очередь от радиочувствительности ткани, из которой опухоль произошла.

В зависимости от происхождения по степени радиочувствительности все опухоли делят на 3 большие группы [5].

1 группа - опухоли высокой степени радиочувствительности. Сюда относят опухоли из кроветворной ткани - гемобластозы, включающие в себя лейкозы и злокачественные лимфомы, опухоли из половых клеток - семиномы, опухоли тимуса - тимомы, одна из наиболее злокачественных опухолей - мелкоклеточный рак легкого, недифференцированные раки, а также большинство опухолей, встречающихся в детском возрасте, типа нейробластомы, опухоли Вильмса или нефробластомы, саркома Юинга.

К опухолям средней степени радиочувствительности относят все плоскоклеточные раки. Плоскоклеточные раки - это наиболее часто встречающиеся злокачественные опухоли. Они включают в себя рак кожи, губы, полости рта, носоглотки, гортани и гортаноглотки, трахеи и бронхов, пищевода, наружных отделов прямой кишки, плоскоклеточные раки встречаются в шейке матки, влагалище, мочевом пузыре, щитовидной железе и в некоторых других органах. В эту же группу относят рак молочной железы, мочевого пузыря, онкогинекологические заболевания.

К опухолям низкой степени радиочувствительности или к радиорезистентным опухолям относят все соединительнотканные саркомы, типа остегенной саркомы, хондросаркомы, лейомиосаркома, рабдомиосаркомы и др., аденокарциномы желудочно-кишечного тракта, опухоли паренхиматозных органов, например рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярный рак печени, фолликулярный и папиллярный раки щитовидной железы, гипернефроидный рак почки, меланома, а также доброкачественные опухоли.

На радиочувствительность оказывают влияние также другие факторы. Большое значение имеют размеры опухоли. Новообразования до 3-5 см в диаметре, как правило, имеют хорошо развитую кровеносную сеть, но по мере роста опухоли наблюдается отставание развития кровеносных сосудов по сравнению с быстро растущей массой опухолевых клеток, поэтому опухоли больших размеров из-за наблюдающейся в них гипоксии менее чувствительны к лучевой терапии.

Все заболевания, вызывающие дыхательную или сердечно-сосудистую недостаточностью и солровождающиеся гипоксией, также оказывают влияние на радиочувствительность.

Определенное значение имеет возраст пациента. Опухоли детей значительно более чувствительны к ионизирующему излучению, что вызывает необходимость соответствующей коррекции дозы облучения. У пожилых людей опухоли более устойчивы к облучению, что связано со снижением процессов Имеет значение фаза деления клетки. Наиболее уязвима для радиотерапии клетка в фазу митоза.

Разницу в радиочувствительности злокачественной опухоли и окружающих ее здоровых тканей определяют как терапевтический интервал радиочувствительности (рис.4). Чем больше терапевтический интервал, тем легче добиться разрушения элементов опухоли при сохранении жизнеспособности окружающих тканей.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.4. Терапевтический интервал радиочувствительности.

С целью повышения радиочувствительности опухолей и защиты нормальных окружающих тканей используют различные радиомодификаторы. Сюда можно отнести применение гипербарической оксигенации для повышения содержания кислорода в клетке, использование гипоксии для защиты нормальных тканей, применение гипертермии, гипергликемии, низкоэнергетического лазерного излучения, синхронизаторов клеточного деления и др.

Лечебное применение ионизирущих излучений возможно лишь при четкой характеристике пучка излучений и точной количественной оценке энергии, поглощенной в облучаемых тканях. Все методы регистрации и количественного определения величины поглощенной энергии называются дозиметрией. Ее основным понятием является доза излучения - величина энергии, поглощенной в единице массы облучаемого вещества.

Для характеристики источника излучения введено понятие экспозиционной дозы. Экспозиционная доза измеряется в воздухе с помощью дозиметров. Единицей ее измерения является Рентген или Кулон на кг.

Основной количественный показатель воздействия облучения на ткани - это поглощенная доза. Она характеризуется величиной энергии, поглощенной в единице массы облучаемого вещества. Единицей измерения поглощенной дозы является Грей.

Источниками ионизирующих излучений являются радионуклиды или специальные электрофизические установки. Энергия ионизирующих излучений измеряется в электрон-вольтах, килоэлектрон-вольтах (сокращенно кэВ) и мега электрон-вольтах (МэВ). Ионизирующие излучения, имеющие энергию свыше 1 МэВ, относятся к высокоэнергетическим. Энергия излучения во многом определяет пространственное распределение поглощенной дозы в облучаемом объекте.

2.2 Применение радиоактивных изотопов в медицине

Вводить радиоизотопы в ткань опухоли в растворимой форме вряд ли целесообразно, так как они быстро всасываются в общий ток крови и концентрация их в опухоли резко снижается. В связи с этим для внутритканевого введения считается целесообразным использование дюрантных форм радиоизотопов. В настоящее время с этой целью широко используется хромистая соль ортофос- форной кислоты, радиоактивная по фосфору. Эта соль не растворима в воде, а поэтому после ее введения в опухоль она полностью задерживается в ткани и при своем окончательном распаде выделяет лучистую энергию, которая поглощается исключительно тканью опухоли. Большой интерес представляет применение для внутритканевой терапии коллоидного металлического раствора радиоактивного золота. Радиоактивное золото, введенное в ткань опухоли, обычно долго задерживается в ней и в результате испускания гамма- и бета-лучей приводит ткань к обратному развитию. Однако в тех случаях, когда опухоль имеет обильное кровоснабжение, наблюдается быстрое всасывание препарата в ток крови. В связи с этим введение радиоактивных изотопов в ткани следует производить под контролем специальных счетных устройств. В тех случаях, когда опухоль длительно удерживает радиоактивное золото, следует ожидать хорошего лечебного результата. В тех случаях, когда изотоп золота быстро всасывается в общий ток крови, терапевтический эффект не наступает. Способ непосредственного введения дюрантных форм изотопов в опухоли в настоящее время начал применяться при меланомах, фибросаркомах, рецидивах рака кожи и пр. Делаются попытки и разрабатываются методы применения этих изотопов для лечения рака желудка, мочевого пузыря. Однако результаты не могут еще быть признаны удовлетворительными. Крайне перспективное направление наметилось по использованию радиоактивных изотопов для перорального или внутривенного введения их в организм больного. Этот метод основан на избирательном поглощении отдельными тканями и органами некоторых изотопов. Для перорального и внутривенного введения применяют радиоактивный фосфор, иод, золото и др. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения показали, что радиоактивный фосфор преимущественно поглощается в быстро растущих тканях, характеризующихся быстрым фосфорным обменом. Отмечена также элективная способность к поглощению фосфора костным мозгом, селезенкой, лимфатическими узлами. Способность к поглощению фосфора этими тканями во много раз увеличивается при некоторых патологических состояниях. При использовании кобальта реакция со стороны окружающих нормальных тканей бывает выражена значительно слабее по сравнению с реакцией, вызываемой естественными радиоактивными веществами. В связи с этим при применении радиоактивного кобальта стало возможным подводить на очаг поражения большие дозы лучистой энергии, чем при использовании радия, не вызывая при этом сильных реактивных изменений в нормальных тканях. Однако в ряде случаев, когда опухоли оказываются радиорезистентными и их чувствительность к лучистой энергии мало чем отличается от радиочувствительности здоровых тканей, провести успешно радиевую терапию бывает невозможно. При этом проникающее излучение, необходимое для разрушения опухоли, одновременно разрушает и нормальные ткани, что является недопустимым. Применение радиоактивных изотопов позволяет наметить пути для разрешения и этих вопросов. Для этих целей применяется непосредственное введение в ткань опухоли радиоактивных изотопов, которые при своем распаде испускают бета-лучи. Последние имеют малую проникающую способность и практически нацело поглощаются тканью вблизи от местонахождения изотопа, вызывая в ней деструктивные изменения. При введении радиоизотопа в ткань опухоли следует особо отметить необходимость, чтобы изотопы по возможности равномерно распределялись в ткани. В противном случае не наступит равномерного облучения опухоли, а поэтому и терапевтический результат будет отрицательным. В качестве бета-излучателей для непосредственного введения их в опухоли применяют радиоактивные изотопы фосфора, золота, серебра. Все эти изотопы имеют сравнительно короткий период полураспада, а поэтому введение их в опухоль не сопряжено с опасностью длительного действия излучения на организм. В первые годы после открытия радия для введения в ткани применялись естественные радиоактивные вещества с длительными периодами полураспада. При этом обычно отмечались тяжелые осложнения, приводящие иногда к гибели больных, что, естественно, заставило отказаться от этого метода. Применение искусственных радиоактивных изотопов с короткими периодами распада позволяет избежать этих осложнений.

Особого внимания заслуживает предложение, которая с целью увеличения терапевтического интервала перед началом радиевой терапии рекомендует производить перевязку артериальных стволов, питающих область локализации опухоли. Этот метод после перевязки наружных сонных артерий и последующей радиевой терапии добиться излечения больных с запущенными формами новообразований лица. В связи с тем, что для наружного облучения используется, главным образом, жесткое гамма-излучение, в последние годы стали широко применять вместо радия радиоактивный кобальт. Полученные результаты говорят о том, что радиоактивный кобальт может с успехом заменять естественные радиоактивные вещества. Более того, радиоактивный кобальт имеет и ряд преимуществ по сравнению с радием. Радиоактивный кобальт имеет период полураспада 5,3 года; при распаде он излучает очень мягкие бета-частицы с энергией 0,3 MeV и почти гомогенное гамма-излучение с энергией 1,17 и 1,3 MeV. Слабо проникающее бета-излучение легко поглощается фильтрами, не превышающими 0,1 мм металла среднего атомного веса. В качестве фильтров можно применять вместо драгоценных металлов сталь, никель, медь. В настоящее время радиоактивный кобальт применяется при всех видах радиевой терапии. При внутритканевой радиевой терапии применяются кобальтовые иглы, заключенные в стальные фильтры. Эти иглы тоньше, чем радиевые, а поэтому меньше травмируют ткани. Кроме того, радиоактивный кобальт применяется при внутритканевом методе в сплавах с никелем в виде проволоки. Возможность получения радиоактивного кобальта в больших количествах позволяет применять большие заряды радиоактивного вещества в гамма-установках. При этом создается возможность получения высокой мощности дозы при значительных кожно-фокусных расстояниях. Кроме того, радиоактивный кобальт применяется в виде раствора при внутриполостной терапии. Наблюдения позволяют рекомендовать, например, радиоактивный кобальт в виде раствора для лечения опухолей мочевого пузыря. При глубоко располагающихся злокачественных новообразованиях применяется телерадиевая терапия. Телерадиевая терапия по существу является дальнейшим развитием аппликационного метода. Лечение в этих случаях проводится на специальных гамма- установках. С целью более выгодного подведения дозы проникающего излучения на глубину (на очаг поражения) применяются различные кожно-фокусные расстояния. В современных конструкциях гамма-аппаратов возможно создавать кожно-фокусное расстояние до 60 см, при этом доза на глубине 10 см от поверхности кожи достигает более 50% кожной дозы. Гамма-аппараты имеют большой заряд радиоактивного вещества. В настоящее время некоторые аппараты рассчитаны на заряд в 400 г и более эквивалента радия. Применяются гамма-установки при лечении опухолей легких, пищевода, матки, мочевого пузыря и других органов. В процессе радиевой терапии,одновременно с облучением опухоли, подвергаются воздействию проникающего излучения также и нормальные ткани. В результате этрго на коже и слизистых после подведения больших доз лучистой энергии возникают различные реакции с образованием эритемы, мокнущего эпидермиса или эпителия. Одновременно с этим иногда наблюдаются общие реактивные проявления. Обычно при этом у больных наблюдаются общая ела- бость, потеря аппетита, недомогание, повышенная раздражительность, потеря в весе; при исследовании крови отмечаются явления лейкопении и лимфопегши. В ряде случаев эти реактивные изменения не позволяют подвести на очаг поражения достаточно большую дозу лучистой энергии, а поэтому и получить удовлетворительные терапевтические результаты. С целью увеличения резистентности нормальных тканей к лучистой энергии применяются различные медикаментозные средства. Ниже в талицах приведем результаты лечение онкологических больних в радиологическом отделении Республиканского онкологического научного центра (РОНЦ).

Таблица 2. Облучение гамма лучами в Лучевой терапии Сроки облучения: 31.01.2011- 04.05.2011 г. Доза по 2 Гр.Даты и результаты анализа крови.

Таблица 3. Облучение гамма лучами в Лучевой терапии Сроки облучения: 11.02.2010- 05.05.2010 г. Доза по 2 Гр.Даты и результаты анализа крови.

Таблица 4. Анализ крови при выписке больного из стационарного лечения в отделении лучевой терапии.

2.3 Физические основы лучевой терапии

Для глубокой терапии наряду с высоковольтными (1-- 2 МВ) рентгеновскими аппаратами и бетатронами (5--30 МэВ) широкое применение получили установки с радиоактивными изотопами (радионуклидами), которые излучают гамма-кванты различной жесткости и интенсивности. Известно около 1ООО радионуклидов, отличающихся видом излучения, его энергией и периодом полураспада. Таким образом, можно в зависимости от конкретных условий применений подобрать соответствующий радионуклид для терапии, для которой могут быть использованы лишь гамма-излучатели. При выборе радионуклидов как источников ионизирующего гамма-излучения учитываются следующие факторы: 1) энергия испускаемых гамма-фотонов (гамма-квантов); 2) период полураспада радионуклида; 3) удельная активность радиофармацевтического препарата; 4) скорость активации; 5) дефицитность и стоимость. Энергия гамма-фотонов определяет их проникающую и ионизационную способность.

Рис.4. Пульт управления ТЕРАТРОНОМ.

В медицине для глубокой терапии используются исключительно препараты радионуклида кобальта-60, который излучает две резко монохроматические гамма-линии (гамма-квантов) с энергиями 1,17 и 1,33 МэВ. Такое жесткое излучение имеет преимущество перед рентгеновским излучением обычной жесткости (200 кэВ), заключающееся в более равномерном облучении глубоко расположенной опухоли при относительно меньшем облучении тканей лежащих над ней. Радиоактивные препараты кобальта-60 имеют большую удельную активность (20--60 кюри на грамм) и период полураспада, равный 5,3 года. В Республиканском онкологическим научном центре в отделе лучевой терапии установлень аппарат с радиоактивным источником кобальт-60 ТЕРАТРОН-780Е.

Физические параметри: активность 2.343х10¹⁴ Бк (6330 Ки), фильтр Pb (свинец), максималный размер облучаемого поля 36х36 см², расстояние от гантра до стола 80 см, мощность дозы на расстоянии 1 м 112.3 сГр/мин, размер источника кобальт-60 равно 1.5х2.2 см². угол разворота гантра 360⁰.