Оптимизация диагностики и лечения инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

На правах рукописи

УДК 616.155.392-036.11-06:616.94

14.00.29 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

ШЕВЧЕНКО Ольга Игоревна

Ташкент - 2012

Работа выполнена в научно-исследовательском институте Гематологии и переливания крови Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РУз, доктор медицинских наук, профессор КАРИМОВ Хамид Якубович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БАБАДЖАНОВА Шоира Агзамовна

доктор медицинских наук, профессор КАСЫМОВ Ильхом Асомович

Ведущая организация:

Ташкентский институт усовершенствования врачей

Защита состоится "___" ____________2012 г. в ___ час. на заседании Объединенного специализированного совета Д.087.09.02 при Ташкентской медицинской академии по адресу: 100109, г. Ташкент, ул. Фароби, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентской медицинской академии.

Автореферат разослан "___" __________2012 г.

Ученый секретарь Объединенного специализированного совета, доктор биологических наук, профессор Н.М. ЮЛДАШЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность работы. Антимикробная терапия у иммунокомпрометированных больных является проблемой в странах всего мира. Большие успехи химиотерапии за последние 30 лет сделали возможным продление жизни и излечение пациентов с гемобластозами (Воробьев А.И., 2002; Naithani R. et al., 2008). Однако интенсификация химиотерапии значительно ограничена токсичностью препаратов. Одним из наиболее опасных проявлений токсичности является миелотоксичность. Вследствие миелодепрессии наблюдается снижение числа клеток периферической крови. Так, наибольшую опасность для жизни больного представляет нейтропения (Птушкин В.В. с соавт., 2001; Сакаева Д.Д., 2003). Течение нейтропении осложняется присоединением различных инфекций. По данным различных авторов, инфекционные осложнения остаются одними из главных причин летальных исходов у иммунокомпрометированных больных. Частота инфекционных осложнений при гемобластозах во время нейтропении составляет 75-96%, летальность от инфекционных осложнений достигает 10-12% (Багирова Н.С. с соавт., 2002; Домникова Н.П. с соавт., 2008; Crawford J. еt al., 2004).

Распознать очаги инфекции удаётся не более чем у 30-40%, а выделить микроорганизмы из крови или других диагностически значимых биосубстратов - ещё реже, в 20-25% случаев (Клясова Г.А. с соавт., 2007).

Подход к лечению инфекции у больных с фебрильной нейтропенией отличается от обычных рекомендаций у пациентов с нормальным количеством нейтрофилов. Основной принцип их лечения - немедленное эмпирическое назначение системной антибиотикотерапии при возникновении лихорадки не дожидаясь документального подтверждения инфекции (Домникова Н.П. с соавт., 2008).

Для адекватного назначения антибактериальной терапии инфекционных осложнений у больных с гемобластозами во время нейтропении, прежде всего, необходимо знать структуру возбудителей этих инфекций и осуществлять регулярный мониторинг за динамикой резистентности к антимикробным препаратам. Знание этих показателей позволит не только более эффективно назначать антибактериальную терапию, но и привести к снижению летальности у данной категории больных.

Степень изученности проблемы. По данным зарубежных и российских авторов, в 90-х годах ХХ века наблюдалось увеличение доли грамположительных бактерий в структуре инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных, выявление которых возросло до 60-70%, по сравнению с 70-ми годами, когда преобладали инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, на долю которых приходилось 60-70% случаев (Клясова Г.А., 2007; Liewelyn M. еt al., 2001). В настоящее время вновь появилась тенденция к увеличению роли грамотрицательных микроорганизмов в этиологии инфекционных осложнений (Velasco Е., 2004; Norward M., 2005).

На структуру возбудителей инфекций у иммунокомпрометированных больных могут оказывать воздействие различные факторы. Наиболее значимые из них - генетические, климатические, экологические. Кроме того, играет роль и наличие госпитальной инфекции в стационарах, при которой чаще всего идентифицируются устойчивые к антибиотикам штаммы микроорганизмов. Резистентность микроорганизмов, выделяемых у больных в состоянии нейтропении, как и их спектр может различаться в отдельных странах и в отдельных клиниках. В этой связи крайне важным является изучение этиологической структуры возбудителей инфекционных осложнений и их чувствительности к антибиотикам в современных условиях. Несмотря на большое количество научных исследований в данной области, фактически отсутствуют данные по структуре возбудителей инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами в Узбекистане.

Наиболее широко используемыми препаратами для лечения инфекций у больных во время фебрильной нейтропении являются в-лактамные антибиотики, аминогликозиды и хинолоны. Однако в последние годы отчётливо прослеживается снижение эффективности лечения подобных инфекций, одной из причин которого является развитие резистентности к вышеуказанным группам препаратов. Развитие резистентности к антибиотикам чаще всего связано с неграмотным подбором антибактериальных препаратов, используемых для лечения и профилактики инфекционных осложнений.

В связи с наличием на фармацевтическом рынке Узбекистана антибиотиков со сходным спектром активности, изучение чувствительности к одному из представителей группы даёт возможность экстраполировать данные и на остальные препараты. Это позволит не только оптимизировать политику применения антимикробных препаратов в целом, но и избежать дополнительных финансовых потерь в лечебном учреждении вследствие закупки препаратов с одинаковым спектром активности.

Связь диссертации с тематическими планами НИР. Работа выполнена на основе прикладного гранта ИТСС 14-7 "Разработка и внедрение новых молекулярно-биологических способов детекции и оценка экспрессии химерного онкогена BCR/ABL при остром лимфобластном лейкозе и хроническом миелолейкозе", 2009-2011 гг НИИ Гематологии и переливания крови МЗ РУз.

Цель исследования. Оценка структуры резистентности возбудителей инфекций у больных острыми лейкозами во время фебрильной нейтропении и разработка тактики антибактериальной терапии для включения в лечебные протоколы.

Задачи исследования:

1. Исследовать структуру возбудителей инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами во время фебрильной нейтропении.

2. Изучить чувствительность выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

3. Проанализировать факторы риска развития инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами и изучить структуру инфекционных осложнений в зависимости от варианта острого лейкоза.

4. Оценить эффективность эмпирической антибактериальной терапии, применяемой у больных острыми лейкозами во время фебрильной нейтропении и разработать тактику направленной антибактериальной терапии.

Объект и предмет исследования. 272 больных острыми лейкозами в состоянии фебрильной нейтропении, находившихся на лечении в клиниках НИИ Гематологии и переливания крови, из них у 102 больных проводили бактериологическое исследование крови и анализ мазков из носоглотки, у 140 больных был проведён ретроспективный анализ эффективности эмпирической антибактериальной терапии, у 30 больных проведена сравнительная эффективность комбинаций антибиотиков.

Методы исследования. Клинико-лабораторные, микробиологические, статистические.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В структуре возбудителей инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами преобладают грамположительные бактерии.

2. Выделенные микроорганизмы характеризуются высоким уровнем резистентности к антимикробным препаратам; максимальную активность в отношении грамположительных бактерий проявляют цефалоспорины - цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, в отношении грамотрицательных бактерий - амикацин.

3. В структуре инфекционных осложнений у больных острыми лимфобластными лейкозами преобладает неидентифицированная инфекция, у больных острыми нелимфобластными лейкозами - локализованная инфекция и бактериальный сепсис.

4. На первом этапе эмпирической антибактериальной терапии целесообразно применение комбинации цефалоспорина с аминогликозидом, которая оказалась самым эффективным сочетанием антибиотиков не зависимо от локализации очага инфекции.

Научная новизна работы. Впервые на репрезентативном материале определена этиологическая структура возбудителей бактериальных инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами в Узбекистане, где показано, что среди них преобладают грамположительные микроорганизмы (58,5%). Установлено, что основными возбудителями бактериемий являются Staphylococcus epidermidis (45,8%), инфекций носоглотки - Streptococcus haemolyticus (36%).

Чувствительность выделенных штаммов бактерий к антибиотикам показала максимальную активность цефалоспоринов - цефоперазона, цефоперазона / сульбактама и цефепима против грамположительных и у аминогликозида - амикацина - против грамотрицательных бактерий.

Развитие бактериального сепсиса достоверно чаще регистрируется у больных острыми нелимфобластными лейкозами по сравнению с острыми лимфобластными лейкозами.

Практическая ценность работы. Проведённое исследование позволило разработать оптимальную тактику антимикробной терапии у больных острыми лейкозами, тем самым позволяя более целенаправленно воздействовать на возбудителя инфекции, снизить количество летальных исходов и сократить экономические затраты отделения. На основании полученных результатов внесены изменения в протокол эмпирической антибактериальной терапии при лихорадке в период нейтропении, которые заключаются в назначении на 1-м этапе комбинации цефоперазона/сульбактама или цефепима с амикацином, при инфекции носоглотки - комбинации цефоперазона, цефоперазона/сульбактама с амикацином.

Реализация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы используются в клинической практике у больных острыми лейкозами в состоянии фебрильной нейтропении в НИИ Гематологии и переливания крови.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференциях: "Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии" (Ташкент, 2009), "Современные методы диагностики, лечения заболеваний системы крови и проблемы трансфузиологии" (Ташкент, 2010), "Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии" (Ташкент, 2011); на Ученом совете НИИ Гематологии и переливания крови МЗ РУз (Ташкент, 2012), на научном семинаре при Объединённом специализированном совете Д. 087.09.02 Ташкентской медицинской академии (Ташкент, 2012).

Опубликованность результатов. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 5 журнальных статей, 4 тезиса и 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 148 работ, из которых 98 русскоязычных и 50 англоязычных источников. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 18 таблицами.

инфекционный осложение фебрильный антибактериальный

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Обзор литературы содержит сведения о степени изученности проблемы этиологической структуры возбудителей инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами во время нейтропении. Освещены аспекты антибактериальной терапии, применяемой для лечения инфекций у больных во время фебрильной нейтропении.

Во второй главе описываются материалы и методы исследования. Исследования были проведены в три этапа, где было проанализировано 272 больных. На первом этапе у 102 больных острыми лейкозами была изучена этиологическая структура различных инфекционных осложнений, а также исследована чувствительность бактерий - возбудителей инфекций к основным группам антибактериальных препаратов. На втором этапе у 140 больных острыми лейкозами проводился ретроспективный анализ частоты и структуры инфекционных осложнений, а также проанализирована эффективность эмпирической антибактериальной терапии. На третьем этапе исследования у 30 больных была проведена сравнительная оценка эффективности двух комбинаций антибиотиков: цефалоспорина III поколения (цефоперазона / сульбактама) с аминогликозидом III поколения (амикацином) и цефалоспорина IV поколения (цефепима) также с аминогликозидом III поколения (амикацином). В контрольную группу были включены больные, получавшие цефтриаксон+амикацин.

Бактериологические исследования проводили общепринятыми методами (Ballow A. et al., 1991). Микробиологическое исследование крови из периферической вены осуществлялось на высоте лихорадки и/или при появлении первых признаков инфекции до назначения антибактериальной терапии. Посев осуществляли в одноразовую готовую стандартизированную систему, представляющую собой флакон с двухфазной средой HiCombi (HIMedia, Индия). Посевы инкубировали в течение 10 суток. Параллельно осуществляли посевы крови на среду Сабуро для исключения грибковой инфекции.

Посев из ротовой полости, зева, полости носа осуществляли специально заготовленными стерильными петлями. Исследуемый материал немедленно транспортировали в микробиологическую лабораторию.

Определение чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам осуществляли в соответствии с методическими указаниями (МУК) 4.2.1890-04 "Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам" диско-диффузионным методом с использованием дисков зарубежного производства и среды Мюллер-Хинтона (HIMedia, Индия). Сущность данного метода заключается в использовании дисков, содержащих концетрационный градиент антимикробных препаратов (Митрохин С.Д., 2005).

Статистический анализ результатов проведен с использованием пакета статистических программ "Microsoft Excel 2003" и "OpenEpi 2009, version 2.3". Полученные данные представлены в виде средней арифметической величины "М" и средней ошибки "m": М±m. Рассчитывалось количество изучаемых признаков в группах ("n"). Достоверность различий сопоставляемых совокупностей осуществлялось с использованием t-критерия Стьюдента и показателя соответствия "ч²"; критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.

В третьей главе приводится анализ гемокультур у больных острыми лейкозами. При исследовании гемокультур в 48% случаев фебрильных нейтропений в крови были выявлены возбудители инфекций, в 52% случаев был получен отрицательный результат. При сравнительном анализе по группам, в группе больных острыми нелимфобластными лейкозам в 1,6 раз недостоверно чаще выявлялись возбудители инфекций, относительно больных острыми лимфобластными лейкозами. Полученные различия в двух группах были статистически незначимы, что возможно связано с различным количеством больных, в исследуемых группах (58 и 27 больных) (ч ²=0,9; р=0,2; OR=1,0). При этом полученные результаты статистически значимо отличаются от данных Европейских стран, где процент выявления положительных гемокультур составил 15% (ч ²=67,51; р<0,05) [7,35,99].

При анализе частоты выявления микроорганизмов из крови у больных острыми лейкозами с ИО нами было установлено, что среди выделенных культур число грамположительных микроорганизмов в 1,9 раз незначимо преобладало над грамотрицательными, что достоверно отличается от данных других исследователей [7,35,99]. Наиболее часто из грамположительных микроорганизмов высеивались штаммы семейства Staphylococcus, на долю которых пришлось 95,8% (табл. 1). На первом месте по распространённости стоит Staphylococcus epidermidis, который был выявлен в 45,8% случаев. Реже высеивался Staphylococcus aureus, выявление которого составило 33,3%. Среди грамотрицательных микроорганизмов в 82,3% случаев высеивались палочки семейства Enterobacteriaceae.

Полученные нами данные о разнообразии этиологических агентов бактериемий указывают на необходимость изучения чувствительности выделенных из крови штаммов микроорганизмов к антибиотикам.

Оказалось, что чувствительность выделенных штаммов к пенициллинам достаточно низка и составляет 15% для амоксициллина. В наибольшей степени исследованные культуры сохраняли чувствительность к цефалоспоринам третьего и четвёртого поколений - цефоперазону / сульбактаму и цефепиму (82% и 78% соответственно) и меронему - 90%. Полученные данные натолкнули нас на мысль к более подробному изучению чувствительности микроорганизмов - возбудителей инфекций у больных острыми лейкозами к современным антибактериальным препаратам широкого спектра действия.

Для проведения сравнительного исследования было выбрано 6 антибиотиков: цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефоперазон, цефоперазон / сульбактам), IV поколения (цефепим), в-лактамный антибиотик из группы карбапенемов (меронем) и из группы аминогликозидов (амикацин).

Таблица 1

Видовой состав микроорганизмов, выделенных из крови

Группы микроорганизмов	Виды микроорганизмов	Количество (%) n=41
Грамположительные	Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Enterococcus Streptococcus haemolyticus	11 (45,8%) 8 (33,3%) 4 (16,7%) 1 (4,2%)
ВСЕГО	24 (100%)
Грамотрицательные	Enterobacter spp. Klepsiella pneumoniae Pseudomonas aeroginosa Escherichia coli	14 (82,3%) 1 (5,9%) 1 (5,9%) 1 (5,9%)
ВСЕГО	17 (100%)*

Примечание: * - р>0,05 по сравнению с грамположительными микрорганизмами

Наибольшей активностью к исследуемым штаммам микроорганизмов обладали цефоперазон/сульбактам (71-100%) и цефепим (50-100%), которые проявили активность как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий (табл. 2). Против грамотрицательных бактерий проявил высокую эффективность антибиотик из группы аминогликозидов - амикацин (86%).

Далее был проведён бактериологический мониторинг среди больных, находившихся на лечении в стационаре, и изучена чувствительность к антибиотикам бактерий, выделенных со слизистой носа и зева. Проанализировано 39 посевов у больных острыми лейкозами в состоянии фебрильной нейтропении.

Видовой состав выделенных штаммов микроорганизмов был представлен главным образом грамположительными культурами (85%) (рис. 1).

Таблица 2

Чувствительность к некоторым антибактериальным препаратам бактерий, выделенных из крови у больных острыми лейкозами (%)

Виды микроорганизмов	Число штаммов	Цефтриаксон	Цефоперазон	Цефоперазон / сульбактам	Цефепим	Меронем	Амикацин
Staphylococcus epidermidis	11	73,0	64,0	82,0	73,0	64,0	36,0
Staphylococcus aureus	8	50,0	63,0	87,0	63,0	63,0	25,0
Enterococcus	4	50,0	50,0	75,0	50,0	25,0	75,0
Streptococcus haemolyticus	1	0	100	100	100,0	0	100
Enterobacter spp.	14	50,0	57,0	71,0	64,0	36,0	86,0
Klepsiella pneumoniae	1	100	100	100	100	0	0
Pseudomonas aeroginosa	1	0	0	100	100	0	0
Escherichia coli	1	0	100	100	100	0	0

Среди них в 73% случаев высеивались стрептококки (Streptococcus haemolyticus, Streptococcus viridans и Streptococcus pyogenus), в 27% случаев стафилококки (Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus). Наибольшую антимикробную активность проявили цефалоспорины III поколения - цефоперазон и цефоперазон/сульбактам (табл. 3).

Они проявили 100%-ную эффективность в отношении всех штаммов стрептококков, в отношении стафилококков их эффективность варьировала от 33% до 100%.

Грамотрицательная флора носоглотки была представлена двумя штаммами микроорганизмов - Enterobacter spp. и Escherichia coli. При анализе чувствительности выделенных штаммов бактерий наибольшая чувствительность (100%) была выявлена к амикацину.



Рис. 1. Видовой состав микроорганизмов, выделенных со слизистых оболочек носоглотки.

Таким образом, чувствительность выделенных штаммов бактерий к антибиотикам показала максимальную активность цефалоспоринов - цефоперазона, цефоперазона / сульбактама и цефепима против грамположительных и у аминогликозида - амикацина - против грамотрицательных бактерий.

При анализе бактериальных осложнений, их тяжести и исходов были выявлены некоторые прогностические факторы, которые могли повлиять на частоту развития и тяжесть инфекционных осложнений, а также на их исход.

Наиболее существенными прогностическими факторами были глубина и длительность нейтропении. Глубина нейтропении у больных острыми лейкозами с инфекционными осложнениями соответствовала III степени (содержание нейтрофилов в крови 1,0-0,5х10⁹/л). Однако возникновение 70% случаев бактериального сепсиса зарегистрировано у больных острыми лейкозами в первично-активном периоде и фазе рецидива при снижении нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х10⁹/л (IV степень нейтропении).

Инфекционные эпизоды приходились на первую неделю миелотоксического агранулоцитоза в 90% случаев, однако, при длительности агранулоцитоза более 10 дней в 50% случаев наблюдался повторный вираж лихорадки.

Наряду с этим нами было установлено существенное влияние варианта и фазы острого лейкоза на частоту развития и структуру бактериальных инфекций. Установлено, что наиболее частым вариантом инфекционных осложнений у больных острыми нелимфобластными лейкозами явились локализованные инфекции и бактериальный сепсис, в то время как неидентифицированная инфекция развивались реже.

Таблица 3

Чувствительность к антибиотикам грамположительных бактерий, выделенных со слизистой носоглотки у больных острыми лейкозами (%)

Микроорганизмы	Количество штаммов	Амоксициллин/клавуланат	Цефоперазон	Цефоперазон / сульбактам	Цефтриаксон	Гентамицин	Амикацин	Офлоксацин
Streptococcus haemolyticus	12	100	100	100	50,0	-	50,0	0
Streptococcus viridans	8	50,0	100	100	75,0	63,0	75,0	0
Streptococcus pyogenus	4	75,0	100	100	75,0	100	100	100
Staphylococcus epidermidis	6	100	67,0	33,0	33,0	67,0	67,0	67,0
Staphylococcus aureus	3	0	100	67,0	67,0	0	0	100
Enterobacter spp.	5	0	80,0	100	60,0	0	100	80,0
Escherichia coli	1	0	100	0	0	100	100	0

Развитие локализованной инфекции было выявлено в 1,7 раза недостоверно чаще у больных острыми нелимфобластными лейкозами относительно больных острыми лимфобластными лейкозами. Развитие бактериального сепсиса у больных острыми нелимфобластными лейкозами было зарегистрировано в 2,2 раза достоверно чаще, относительно больных острыми лимфобластными лейкозами (p<0,05). У больных острыми лимфобластными лейкозами наиболее частым вариантом инфекционных осложнений явилась неидентифицированная инфекция, что в 3,8 раза достоверно больше относительно группы больных острыми нелимфобластными лейкозами (ч ²=13,4; p<0,05).

В зависимости от фазы острого лейкоза развитие инфекционного процесса чаще приходилось на фазы первичной атаки и рецидива заболевания, что связано с развитием более длительной и глубокой нейтропении в ходе индукционной или противорецидивной химиотерапии. Развитие тяжёлых инфекций (бактериальный сепсиса и пневмонии) регистрировалось наиболее часто у больных острыми нелимфобластными лейкозами в первично-активный период - 45% и при рецидиве - 43%. У больных острыми лимфобластными лейкозами тяжёлые инфекции чаще также регистрировались в первично-активный период - 38% случаев и при рецидиве - 23%.

Таким образом, были проанализированы основные факторы развития инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами и изучена структура инфекционных осложнений в зависимости от варианта острого лейкоза.

В четвертой главе представлены результаты ретроспективного анализа частоты и структуры инфекций у больных с различными формами острых лейкозов. Количество случаев нейтропении составило 278. На 1 больного в среднем было зарегистрировано примерно 2 случая нейтропении. У 61 больного острыми лимфобластными лейкозами было зарегистрировано 126 эпизодов фебрильных нейтропений, у 79 больных острыми нелимфобластными лейкозами - 152 эпизода. Проведён анализ инфекционных осложнений в группе больных острыми лимфобластными лейкозами, где было установлено, что у больных острыми лимфобластными лейкозами в 1,5 раза достоверно чаще выявлялась неидентифицированная инфекции, относительно больных острыми нелимфобластными лейкозами (р<0,05). По полученным данным можно констатировать, что наиболее частым вариантом локализованной инфекции у больных острыми лимфобластными лейкозами в целом являются орофарингеальные инфекции (65%), реже встречаются инфекции нижних дыхательных путей (15%), кишечные инфекции (11%) и гнойные инфекции кожи и мягких тканей (9%). У больных острыми нелимфобластными лейкозами орофарингеальные инфекции составили 48%, инфекции нижних дыхательных путей - 19%, кишечная инфекция - 18%, гнойная инфекция кожи и мягких тканей встречалась - 15%. При сравнительном анализе выявлено, что у больных острыми лимфобластными лейкозами орофарингеальные инфекции встречались в 1,3 раза достоверно чаще, по сравнению с больными острыми нелимфобластными лейкозами (р<0,05). У больных острыми нелимфобластными лейкозами инфекции нижних дыхательных путей встречались в 1,3 раза чаще, кишечная инфекция - в 1,6 раза чаще, гнойная инфекция кожи и мягких тканей - в 1,7 раз чаще относительно больных острыми лимфобластными лейкозами.

На основе полученных данных о структуре инфекций больных был проведен ретроспективный анализ эмпирической антибактериальной терапии. В 2005-2009 гг. в качестве 1-й линии эмпирической антибактериальной терапии инфекций применяли цефалоспорины I (цефазолин), II (цефуроксим) и III (цефтриаксон, цефоперазон, цефоперазон / сульбактам, цефтазидим) поколений, комбинированные с аминогликозидом III поколения (амикацином). В терапии 2-й линии цефалоспорины I, II, и III поколений заменялись на цефалоспорины III и IV (цефепим) поколений соответственно. Эти препараты также комбинировались с аминогликозидом (амикацином), метронидазолом. При неэффективности применялись фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин), либо гликопептиды (ванкомицин). Терапия 3-й линии была представлена антимикотическими препаратами (флюконозол, амфотерицин В).

Эффективность антибактериальной терапии 1-й линии, которая оценивалась в течение 72 часов от момента введения антибиотика, составила 79%. Неэффективность антибактериальной терапии 1-й линии наблюдалась в 21%, что потребовало использования препаратов 2-й линии. Назначение терапии 2-й линии оказало эффект 21% случаев фебрильных нейтропений.

По полученным результатам можно сделать вывод, что самое эффективное сочетание антибактериальных препаратов во всех случаях развития фебрильных нейтропений было сочетание цефалоспорина с аминогликозидом.

Анализ эффективности отдельных представителей из группы цефалоспоринов, показал, что самым эффективным антибиотиком оказался цефтриаксон, который был эффективен в 64% случаях неидентифицированной инфекции, в 38% случаях орофагингеальной инфекции, в 22% случаев инфекций нижних дыхательных путей, в 50% случаев кишечной инфекции, в 33% случаев гнойной инфекции кожи и мягких тканей.

Таким образом, при ретроспективном исследовании было получено, что наиболее эффективной комбинацией антибактериальной терапии было сочетание цефтриаксона с амикацином. Однако при проведении проспективного исследования с подробным изучением структуры возбудителей инфекционных осложнений и их чувствительности к антибиотикам, было выявлено, что самыми эффективными препаратами оказались цефоперазон/сульбактам, цефепим и амикацин. В связи с этим на 3-м этапе нашего исследования была проанализирована эффективность двух комбинаций антибиотиков: "Цефоперазон/сульбактам+Амикацин", "Цефепим+Амикацин", а в качестве контрольной группы - "Цефтриаксон+Амикацин".

Эффективность комбинации "Цефоперазон/сульбактам+Амикацин" составила 90% (9 из 10 больных). При этом у 55,6% (5 из 9 больных) удалось достичь успеха при применении этой комбинации в качестве терапии первой линии без модификации, а у 44,4% (4 из 9 больных) потребовалась модификация. Так 2 больным была добавлена антимикотическая терапия, 1 больному был дополнительно назначен ванкомицин и 1 больному к лечению добавили метронидазол. Отсутствие эффекта от назначенной комбинации наблюдалось в 10% (1 из 10 больных) случаев.

Успех комбинации "Цефепим+Амикацин" отмечен у 80% (8 из 10 больных). При этом эффективность применяемой комбинации антибиотиков без модификации составила 62,5% (5 из 8 больных), а модификация лечения потребовалась в 37,5% (3 из 8 больных) случаев. Так, 2 больным была добавлена к лечению противогрибковая терапия и 1 больному назначили метронидазол. Отсутствие эффекта наблюдалось в 20% (2 из 10 больных).

Эффективность комбинации "Цефтриаксон+Амикацин" составила 50% (5 из 10 больных). Эффект без модификации лечения был отмечен у 40% (2 из 5) больных. В 60% (3 из 5) случаев потребовалась модификация лечения: в 1 случае был назначен метронидазол и в 2 случаях добавлена противогрибковая терапия. Интересно отметить, что у 1 больного на последующих этапах антибактериальной терапии был достигнут эффект от комбинации "Цефепим+Амикацин" и у 1 больного - от "Цефоперазон/сульбактам+Амикацин".

Средняя продолжительность лечения была достоверно ниже у больных, получавших "Цефоперазон / сульбактам+Амикацин" и "Цефепим + Амикацин", которая составила 9,0±0,6 и 9,1±0,5 дней соответственно, относительно больных, получавших "Цефтриаксон + Амикацин" (12,8±0,6) (р<0,05).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности применения цефоперазона/сульбактама и цефепима в комбинации с амикацином в режиме эмпирической антибактериальной терапии. Назначение данных комбинаций антибактериальных препаратов позволит не только более целенаправленно воздействовать на возбудителя инфекции, тем самым сократив время, используемое для подбора подходящей комбинации антибиотиков, но и снизить количество летальных исходов и сократить экономические затраты отделения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных результатов анализа диагностики инфекционных осложнений с использованием современных методов исследования и научно обоснованного подбора антибиотикотерапии оптимизирована тактика лечения инфекционных осложнений у больных ОЛ. Очевидно, что в настоящее время цефоперазон / сульбактам и цефепим являются антибиотиками выбора для лечения инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами и в комбинации с аминогликозидом (амикацином) может использоваться в качестве терапии 1-й линии.

Выводы:

1. Структура возбудителей инфекций у больных острыми лейкозами характеризуется широким разнообразием микроорганизмов: частота выделения грамположительных бактерий из гемокультур составляет 58,5%, из носоглотки - 85%.

2. Ведущими возбудителями сепсиса при остром лейкозе являются Staphylococcus epidermidis (45,8%), инфекций носоглотки - Streptococcus haemolyticus (36%).

3. Микроорганизмы, выделенные из гемокультур и носоглотки, проявляют высокий уровень резистентности к антимикробным препаратам; максимальная активность в отношении грамположительных бактерий определена у цефалоспоринов - цефоперазона / сульбактама, цефепима, цефоперазона, в отношении грамотрицательных бактерий - у амикацина.

4. Бактериальный сепсис достоверно чаще регистрируется у больных острыми нелимфобластными лейкозами по сравнению с острыми лимфобластными лейкозами.

Практические рекомендации:

1. При лихорадке в период нейтропении необходимо провести посев крови до назначения антибактериальной терапии во флаконы со стандартизированной двухфазной средой.

2. Препаратами выбора при лихорадке в период нейтропении являются цефоперазон / сульбактам или цефепим, которые необходимо назначать в сочетании с амикацином.

3. Препаратами выбора при инфекции носоглотки у больных в период нейтропении являются цефоперазон или цефоперазон / сульбактам в сочетании с амикацином.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каримов Х.Я., Шевченко О.И. Ретроспективный анализ эффективности эмпирической антибактериальной терапии у онкогематологических больных во время нейтропении // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2009. - №3. - С. 14-17.

2. Каримов Х.Я., Шевченко О.И. Антибактериальная терапия инфекций у онкогематологических больных с нейтропенией // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Сб. науч. трудов. - Ташкент, 2009. - С. 35-36.

3. Каримов Х.Я., Шевченко О.И. Анализ эффективности антибактериальной терапии во время нейтропении у больных гемобластозами // Здравоохранение Таджикистана. - Душанбе, 2009. - №3. - С. 129-130.

4. Шевченко О.И. Анализ возбудителей инфекционных осложнений у онкогематологических больных во время фебрильной нейтропении // Современные методы диагностики, лечения заболеваний системы крови и проблемы трансфузиологии: Сб. науч. трудов. - Ташкент, 2010. - С. 88.

5. Каримов Х.Я., Шевченко О.И., Ким О.В. Структура возбудителей бактериемий у больных острыми лейкозами в Узбекистане // Здравоохранение Таджикистана. - Душанбе, 2011. - №4. - С. 78-80.

6. Шевченко О.И. Этиология бактериемий у больных острыми лейкозами в Узбекистане // Здравоохранение Таджикистана. - Душанбе, 2011. - №4. - С. 139.

7. Каримов Х.Я., Шевченко О.И. Диагностика и лечение инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами во время фебрильной нейтропении // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 2011. - №1. - С. 85-90.

8. Шевченко О.И., Ким О.В. Возбудители бактериемий у больных острыми лейкозами в Узбекистане // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Сб. науч. трудов. - Ташкент, 2011. - С.81-82.

9. Шевченко О.И. Структура антибиотикорезистентности возбудителей бактериемий у больных острыми лейкозами в Узбекистане // Врач-аспирант. - Воронеж, 2012. - №2. - С. 37-41.

10. Каримов Х.Я., Ким О.В., Шевченко О.И. Диагностика и лечение инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами: Методические рекомендации. - Ташкент, 2012. - 20 с.

РЕЗЮМЕCИ

Тиббиёт фанлари номзоди даражасига талабгор Шевченко Ольга Игоревнанинг 14.00.29 - Гематология ва ?он ?уйиш ихтисослиги бўйича "Ўткир лейкозли беморларда инфекцион асоратларни даволашни ?амда ташхислашни оптималлаштириш" мавзусидаги диссертациясининг

Таянч сўзлар: нейтропения, ўткир лейкоз, агранулоцитоз, инфекция, антибактериал терапия.

Тад?и?от объектлари: фебрил нейтропения холатидаги ўткир лейкозга чалинган 272 та бемор.

Ишнинг ма?сади: Фебрил нейтропения даврида ўткир лейкоз билан касалланган беморларнинг инфекция ?ўз?атувчиларнинг резистентлик структурасини бахолаш, ?амда даволаш протоколларига киритиш учун антибактериал терапия тактикасини ишлаб чикиш.

Тад?и?от усуллари: Клиник, микробиологик, статистик.

Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: Илк бор репрезентатив материалда Ўзбекистонда ўткир лейкозга чалинган беморларнинг бактериал инфекцион асоратларнинг этиологик структураси ани?ланган, улар орасида граммусбат микроорганизмлар устунлик ?илади (58,5%). Ани?ланганки, бактерияларнинг асосий ?ўз?атувчи Staphylococcus epidermidis (45,8%), ва о?из бурун инфекцияси Streptococcus haemolyticus (36%) хисобланади.

Антибиотикга сезгир бўлган бактерия штаммлари цефалоспоринлар гурухига мансуб бўлган цефаперазонга, цефаперазон/сульбактам ва грамманфий бўлган ?ўз?атувчи цефапимга максимал фаоллиги ани?ланди ва аминогликозид-амикацинларни эса граммусбат бактериялар фаоллиги ани?ланди. Бактериал сепсис ўткир лимфобласт лейкозларга нисбатан, лимфобласт бўлмаган лейкозларда кўп учрайди.

Амалий а?амияти: Ўтказилган тад?и?отлар ўткир лейкоз билан касалланган беморларда оптимал антимикроб терапия тактикасини ишлаб чи?иш, бу ўз навбатида инфекция ?ўз?атувчига ма?садли таъсир этиш, ўлим холатларни камайиши ва бўлимнинг и?тисодий харажатларини камайтириш имконини беради. Олинган натижалар асосида эмпирик антибактериал терапия протоколига ўзгартиришлар киритилди. Нейтропения даврда биринчи этапда цефаперазон/сульбактам ёки цефапим билан амикацин комбинацияси, о?из-бурун инфекциясида эса цефаперазон комбинацияси, цефаперазон/сульбактам амикацин билан бўлган комбинацияси тавсия ?илинди.

Татби? этиш даражаси ва и?тисодий самарадорлиги: Тад?и?от натижалари Гематология ва ?он ?уйиш ИТИнинг клиник амалиётига, ТТА гематология кафедрасида тад?и?от натижаларидан ў?ув жараёнига фойдаланилмо?да.

?ўлланиш сохаси: Гематология.

РЕЗЮМЕ

диссертации Шевченко Ольги Игоревны на тему: "Оптимизация диагностики и лечения инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами", на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.29 - Гематология и переливание крови.

Ключевые слова: нейтропения, острый лейкоз, агранулоцитоз, инфекция, антибактериальная терапия.

Объекты исследования: 272 больных острыми лейкозами в состоянии фебрильной нейтропении.

Цель работы: Оценка структуры резистентности возбудителей инфекций у больных острыми лейкозами во время фебрильной нейтропении и разработка тактики антибактериальной терапии для включения в лечебные протоколы.

Методы исследования: клинико-лабораторные, микробиологические, статистические.

Полученные результаты и их новизна: Впервые на репрезентативном материале определена этиологическая структура возбудителей бактериальных инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами в Узбекистане, где показано, что среди них преобладают грамположительные микроорганизмы (58,5%). Установлено, что основными возбудителями бактериемий являются Staphylococcus epidermidis (45,8%), инфекций носоглотки - Streptococcus haemolyticus (36%).

Чувствительность выделенных штаммов бактерий к антибиотикам показала максимальную активность цефалоспоринов - цефоперазона, цефоперазона / сульбактама и цефепима против грамположительных и у аминогликозида - амикацина - против грамотрицательных бактерий.

Развитие бактериального сепсиса достоверно чаще регистрируется у больных острыми нелимфобластными лейкозами по сравнению с острыми лимфобластными лейкозами.

Практическая значимость: Проведённое исследование позволило разработать оптимальную тактику антимикробной терапии у больных острыми лейкозами, тем самым позволяя более целенаправленно воздействовать на возбудителя инфекции, снизить количество летальных исходов и сократить экономические затраты отделения. На основании полученных результатов внесены изменения в протокол эмпирической антибактериальной терапии при лихорадке в период нейтропении, которые заключаются в назначении на 1-м этапе комбинации цефоперазона / сульбактама или цефепима с амикацином, при инфекции носоглотки - комбинации цефоперазона, цефоперазона/сульбактама с амикацином.

Степень внедрения и экономическая эффективность: результаты исследований внедрены в клиническую практику НИИ Гематологии и переливания крови, материалы используются в ТМА на кафедре гематологии в учебном процессе.

Область применения: гематология.

RESUME

Thesis of Shevchenko Olga Igorevna on the scientific degree competition of the doctor of the philosophy in medicine on specialty 14.00.29 - Hematology and blood transfusion, subject: "The optimization of diagnostics and treatment of infections in patients with acute leukemias".

Key words: neutropenia, acute leukemia, agranulocitosis, infection, antibacterial therapy.

Subject of research: 272 patients with acute leukemias in febrile neutronenia.

Purpose of work: to research of infections agents resistance structure in acute leukemia patients with febrile neutropenia and implementation of antibacterial therapy for the treatment chart.

Methods of research: Clinical, microbiological, statistics.

The results obtained and their novelty: Etiological structure of bacterial infectional agents in acute leukemia patients in Uzbekistan has been determined first in representative material. The basic agent of bacteriemia Staphylococcus epidermidis (45,8%) was presented, the main agent of nasopharyngeal infection Streptococcus haemolyticus (36%) was presented in this research. Maximal efficiency of cephalosporin group - cephaperazone/sulbactam and cephepime in gram-positive and aminoglycoside group - amikacyn in gram-negative infections was proved in studies of bacterial sensitivity to antibiotic treatment. Bacterial sepsis development is registered in reliable more frequently in acute nonlymphoblastic leukosis patients as compared with lymphoblastic leucosis patients.

Practical value: Studies, performing here, permit of work out optimal scheme of antibacterial therapy in acute leucosis patients, so - to perform more delicate agents, to decrease fatal outcomes and finally - to reduce hospital expenses. For the reason of these results changes in antibacterial therapy chart were performed. The combination of cephaperazone/sulbactam or cephepime and amikacyn was prescribed for febrile neutropenic patients in the first step of therapy and combination of cephaperazone, cephaperazone/sulbactam and amikacyn was prescribed in nasopharyngeal infections.

Degree of embed and economic effectively: the results of this study were introduced into the clinic practice Institute of Hematology blоod transfusion, materials used in the learning process in the Hematology Department of the Medical Academy of advanced studies.

Field of application: Hematology.

Размещено на Allbest.ru