Профилактика реализации хронического ДВС-синдрома у женщин с тяжёлой преэклампсией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Магистерская диссертация

на соискание академической степени магистра

Профилактика реализации хронического двс-синдрома у женщин с тяжёлой преэклампсией

5А 51 01 01 - Акушерство и гинекология

Караманян Артур Араратович

Научный руководитель:

д.м.н., профессор

Каримов А. Х.

Ташкент 2014



АННОТАЦИЯ

на магистерскую диссертацию Караманян Артура Араратовича

на тему: «Профилактика реализации хронического ДВС-синдрома у женщин с тяжёлой преэклампсией» кафедры Акушерства и гинекологии ВОП ТМА

Актуальность работы. Тяжёлая преэклампсия является тяжелейшим осложнением беременности и занимает лидирующую позицию среди всех причин материнской и перинатальной смертности. Частота тяжёлой преэклампсии в популяции колеблется от 7 до 22% (Кулаков В.И., 2005). Материнская смертность от кровотечений и геморрагического шока, часто развивающихся вследствие кровотечения на фоне тяжёлой преэкламспсии с нарушением свертывания крови, занимает одно из лидирующих мест и не имеет тенденции к снижению.

Цель работы: на основании клинико-биохимических исследований провести антенатальную профилактику хроническогоДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии.

Задачи исследования:

1. Изучить преморбидный фон и течение беременности у женщин с тяжелой преэклампсией.

2. Изучить показатели хронического ДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии во время беременности, родах и послеродовом периоде.

3. Изучить эффективность терапии препаратом транексамовой кислоты с целью профилактики реализации хронического ДВС-синдрома у беременных с тяжёлой преэклампсией.

Объект исследования: 60 беременных, которые были разделены на 3 группы: преэклампсия преморбидный беременность транексамовый

1 группа - 20 беременных с традиционным лечением тяжёлой преэклампсии.

2 группа - 20 беременных - с традиционным лечением тяжёлой преэклампсии и добавлением к терапии транексамовой кислотой.

3 группа - 20 беременных с физиологическим течением беременности (контрольная группа).

Методы исследования: общеклинические, лабораторные методы, гемостазиограмма, время свёртывания крови, офтальмоскопия, статистические методы.

Научная новизна: на основании полученных результатов клинико-биохимических исследований у беременных с тяжёлой преэклампсией проведена профилактика реализации хронического ДВС-синдрома путём применения антифибринолитического препарата - транексамовой кислоты.

Практическая значимость: проведение антенатальной профилактики реализации хронического ДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии способствует снижению акушерских кровотечений, материнской, перинатальной заболеваемости и смертности.

Результаты исследования. У беременных с тяжелой преэклампсией в системе гемостаза выявляется достоверное снижение количества тромбоцитов крови (на 40%), повышение АЧТВ (на 40%), повышение уровня ПДФ (на 30%). Эуглобулиновый фибринолиз у беременных c тяжёлой преэклампсией превышал показатели нормы более чем на 30%. Ортофенантролиновый тест был выше в 3 раза, а также отмечается тенденция к гиперкоагуляции, о чём свидетельствуют ускоренное время начала и конца свёртывания (почти в 2 раза) по отношению к контролю, что указывает на наличие хронического ДВС-синдрома.

После применения транексамовой кислоты у женщин с тяжёлой преэклампсией показатели гемостаза стали наиболее близки к показателям женщин с физиологическим течением беременности: уровень тромбоцитов повысился в 1,3 раза по сравнению с показателями до родов, произошло достоверное снижение показателей уровня ПДФ, ПТИ, АЧТВ, эуглобулинового фибринолиза и ортофенантролинового , что даёт основание утверждать о положительном влиянии транексамовой кислоты на гемостазиологическое звено, о чем свидетельствует снижение частоты гипотонии матки на 50% и предупреждение развития коагулопатического кровотечения.

Научный руководитель

д.м.н., профессор Каримов А.Х.



Оглавление

Список принятых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Система гемостаза при физиологической беременности, при беременности осложнённой тяжёлой преэклампсей

1.1 Состояние системы гемостаза у беременных с физиологическим течением беременности

1.2 Коагуляционное звено у беременных с тяжелой преэклампсией и хроническим ДВС-синдромом

1.3 Профилактика ДВС-синдрома у беременных с тяжёлой преэклампсией

1.4 Применение транексамовой кислоты с целью профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика материала исследования

2.2 Методы исследования системы гемостаза

2.2.1 Общеклинические методы

2.2.2 Исследование тромбоцитарного звена системы гемостаза

2.2.3 Исследование прокоагулянтного звена системы гемостаза

2.2.4 Исследование фибринолитического звена системы гемостаза

2.3 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Клиническая характеристика беременных с тяжелой преэклампсией

3.2 Некоторые показатели гемостазиологического звена у женщин с тяжелой преэклампсией

3.3 Роды и послеродовой период. Осложнения родов

3.4 Новорожденные - основные параметры и состояние

Заключение

Список использованной литературы



ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия - это полисистемный синдром, который обычно проявляется повышением АД и протеинурией. Диагноз преэклампсии ставится в 5,8% случаев первобеременных женщин, но всего лишь в 0,4% у женщин со второй беременностью [44]. С гипертензивными нарушениями беременности связано 20-33%, а по некоторым данным до 40% случаев материнской смертности. Уровень перинатальной смертности, связанной с преэклампсией - 13-30% [76].

Преэклампсия характеризуется отсутствием или неполным проникновением трофобласта в спиральные артерии, что приводит к снижению их просвета и последующему развитию плацентарной ишемии. Измененная плацента может провоцировать образование одного или нескольких факторов, разрушающих сосудистые клетки, вызывая дисфункцию многих систем организма.

Тяжёлая преэклампсия сопряжена с высоким риском развития осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода. Со стороны матери: отслойка плаценты, кровоизлияние в мозг, острая почечная недостаточность, сердечная недостаточность, ДВС-синдром, печеночная недостаточность, недостаточность надпочечников, эклампсия. Со стороны плода: задержка развития плода, гибель плода, заболевания и смерть новорожденных.

Преэклампсия - это довольно кратковременное ухудшение состояния пациентки, отражающее временный переход хронического ДВС-синдрома в неустойчивую подострую субкомпенсированную фазу. Она может быстро прогрессировать и перейти в приступ эклампсии, а далее в постэклампсическую кому или геморрагический синдром либо вновь перейти в хроническую стадию ДВС-синдрома [20].

ДВС-синдром является обязательным компонентом тяжелой преэклампсии и эклампсии. Известно, что в основе развития ДВС-синдрома лежит рассеянное свертывание крови в сосудах мелкого калибра, что вызывает блокаду микроциркуляции, хроническую гипоксию, ацидоз и нарушение функции жизненно важных органов. При тяжёлой преэклампсиинарушается прежде всего сосудисто-тромбоцитарное звено, происходит активация тромбоцитарной агрегации, имеют место тяжелые поражения эндотелия сосудистой стенки и, таким образом, неизменно развивается тромбогеморрагический синдром [45].

Несмотря на многочисленность проведенных научных исследований в области гипертензивных нарушений при беременности многие вопросы остаются до конца нерешёнными. Так, например, проводимая терапия ДВС-синдрома по ВОЗ дипиридамолом (курантилом) в антенатальном периоде не всегда имеет должный эффект как со стороны матери, так и со стороны новорожденного, имея при этом зачастую значительные осложнения в течение родов и периода новорожденности. Поэтому изыскание новых методов профилактики ДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии является актуальным и поможет снизить процент акушерских и перинатальных осложнений [37].

Цель исследования. На основании клинико-биохимических исследований провести антенатальную профилактику хроническогоДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии.

Задачи исследования:

1. Изучить преморбидный фон и течение беременности у женщин с тяжелой преэклампсией.

2. Изучить показатели хронического ДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии во время беременности, родах и послеродовом периоде.

3. Изучить эффективность терапии препаратом транексамовой кислоты с целью профилактики реализации хронического ДВС-синдрома у беременных с тяжёлой преэклампсией.

Материалы и методы исследования.

60 беременных:

1 группа - 20 беременных с традиционным лечением тяжёлой преэклампсии.

2 группа - 20 беременных - с традиционным лечением тяжёлой преэклампсии и добавлением к терапии транексамовой кислотой.

3 группа - 20 беременных с физиологическим течением беременности (контрольная группа).

Методы исследования:

- Общеклинические: сбор анамнеза, осмотр

Лабораторные методы: общий анализ крови, общий анализ мочи, суточная протеинурия, биохимический анализ крови

- Гемостазиограмма (АЧТВ, ПТИ, ПДФ, фибриноген, эуглобулиновый фибринолиз, ортофенантролиновый тест) и время свёртывания крови

- Офтальмоскопия

- Статистические методы

Научная новизна: на основании полученных результатов клинико-биохимических исследований у беременных с тяжёлой преэклампсией проведена профилактика реализации хронического ДВС-синдрома путём применения антифибринолитического препарата - транексамовой кислоты.

Практическая значимость: проведение антенатальной профилактики реализации хронического ДВС-синдрома при тяжёлой преэклампсии способствует снижению акушерских кровотечений, материнской, перинатальной заболеваемости и смертности.

Публикации: по материалам и результатам исследования опубликованы 1 статья и 2 тезиса. Результаты доложены на ежеквартальных собраниях кафедры Акушерства и гинекологии ВОП (2011 - 2014гг.).



ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Состояние системы гемостаза у беременных с физиологическим течением беременности

Во время беременности происходят адаптационные изменения в системе гемостаза. С одной стороны, создаются необходимые условия для быстрой остановки кровотечения из сосудов плацентарной площадки, с другой - возникают такие реологические условия в межворсинчатом пространстве, которые необходимы для нормального функционирования фетоплацентарного комплекса [7,14].

Во время беременности происходит ряд сложных адаптационных процессов в различных системах, направленных на поддержание гомеостаза в новых изменившихся условиях. Для системы гемостаза такой адаптационной реакцией является повышение коагуляционного потенциала главным образом за счет увеличения концентраций факторов свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов. По данным ряда авторов концентрация фибриногена в плазме повышается с 12 недель беременности и достигает пика (4-6 г/л) в конце беременности [36].

Кроме того, постепенно увеличивается активность факторов [VIII, IX, X, XI, XII], составляющих внутренний путь свертывания крови, а также факторов внешнего пути [II, V, VII, X], вызывающих повышение протромбиновог индекса (ПТИ). В. Н.Серов и А. Д. Макацария (2001) указывают на то, что агрегационная активность тромбоцитов практически не меняется, а адгезивность тромбоцитов незначительно возрастает. Макацария А.Д. и соавт. отмечают умеренное повышение агрегационных свойств тромбоцитов.

По мнению исследователей, это является важной физиологической реакцией, необходимой для поддержания функционирования фетоплацентарного комплекса и надежной остановки кровотечения после отделения плаценты [48].

Известно, что активация тромбоцитарного звена гемостаза у здоровых беременных носит приспособительный характер и направлена на адаптацию системы гемокоагуляции к возрастающим нагрузкам во время беременности и родов, что исключает возникновение тяжелых коагуляционных дефектов во время отделения плаценты [52].

При изучении системы гемостаза некоторые исследователи выделяют группу беременных, у которых отсутствуют адаптационные изменения, характерные для доношенной беременности. У этих пациенток отмечается изокоагуляция в плазменном звене системы гемостаза, нехарактерная для доношенной беременности. Аналогичные параметры гемостаза выявляют при преждевременных родах, что связывают с незавершенностью адаптационных изменений при недоношенной беременности [47].

Изучение промежуточных изменений системы гемостаза в период между началом срыва адаптационных механизмов гемостаза и реализацией тромботических и геморрагических осложнений может способствовать разработке ранних методов диагностики и профилактики этих процессов [27].

Результаты корректно спланированных исследований свидетельствуют, что в 1 триместре беременности существенных изменений общеоценочных тестов, агрегационно-адгезивных свойств не происходит [3].

По полученным данным, большинство параметров свертывания крови и тромбоцитарной активности отражали высокий коагулянтный потенциал без признаков активации тромбинемии и фибринообразования.

Физиологическая роль АТ-III как ингибитора свертывания в 1 триместре характеризовалась прямой корреляционной зависимостью его активации и концентрации. Фибринолитическая активность и активность ингибиторов фибринолиза и ингибитора активатора плазминогена в 1 триместре существенно не отличались от аналогичных показателей у небеременных женщин. Авторами получены нормативные параметры адгезивных свойств тромбоцитов, которые можно использовать в практической работе для раннего выявления нарушений свертывания, связанных с возможными акушерскими осложнениями в 1 триместре. Известно, что в патогенезе таких состояний как неразвивающаяся беременность, самопроизвольный аборт и др. нарушения коагуляции играют важную роль. Следует учитывать критические значения колебаний отдельных показателей состояния гемостаза, характеризующих тенденции активации свертывания крови по типу ДВС-синдрома или геморрагических диатезов у больных с врожденными и приобретенными дефектами [10].

Результаты многочисленных исследований показали, что во II триместре беременности изменения коагуляционной и агрегационной активности были ранними и наиболее стойкими проявлениями адаптивных изменений гемостаза (относительно данных вне беременности) [21].

Большинство параметров плазменного гемостаза, характеризующих суммарную активность факторов свертывания крови, АЧТВ, АВР, ПТИ и концентрации фибриногена остаются в 1 и 2 триместрах в пределах гемостатической нормы. В пользу относительного преобладания коагуляционного потенциала крови свидетельствует умеренное снижение антитромбиновой активности во 2 триместре беременности при нормальной концентрации данного показателя в крови. Об ускоренном обороте прокоагулянтов в организме в этот период свидетельствует незначительное увеличение содержания неактивного комплекса ТАТ и активации внутрисосудистого фибринообразования не наблюдается [39].

Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что наиболее выраженные адаптивные изменения в системе гемостаза происходят в 3 триместре беременности. Наряду с максимальным увеличением активности тромбоцитов наблюдается увеличение суммарной активности факторов свертывания крови по данным АВР, АЧТВ и ПТИ [58].

Авторы отмечают, что сбалансированность коагуляционных и ингибиторных механизмов системы гемостаза в 3 триместре беременности проявляется отсутствием патологической активации свертывания крови, несмотря на ускоренный обмен АТ-III и фибриногена. Количество тромбоцитов на протяжении всей беременности остается одинаковым. Агрегационные свойства в III триместре увеличиваются в 3,3 раза за счет усиления максимальной агрегации Т_МА и ускорения реакции тромбоцитов на воздействие экзогенных индукторов агрегации. Фибринолитическая активность в 3 триместре снижается за счет максимального увеличения содержания ингибитора активатора плазминогена, при этом фибринолитический потенциал сосудистой стенки остается достаточно высоким. В целом этапное увеличение агрегационных и коагуляционных параметров свертывания крови у беременных к 3 триместру достигает максимальных величин, но не сопровождается активацией внутрисосудистого свертывания крови. Это в основном обусловлено достаточной активностью естественных ингибиторов коагуляции, предотвращающих прогрессирование тромбообразования и потребления основных компонентов свертывания [54].

При неосложненных родах и в раннем послеродовом периоде достигнутый ранее высокий гемостатический потенциал крови обеспечивает сохранность параметров гемостаза на адекватном уровне, включая реакцию на кровопотерю. Данное явление имеет важное значение для объективной оценки срыва компенсации гемостаза, связанной с кровотечением в родах. Можно предположить два основных механизма свертывания, а именно отсутствие адаптации системы гемостаза при врожденных, наследственно обусловленных заболеваниях и преждевременных родах и срыв компенсации гемостаза при острых и подострых формах ДВС-синдрома с развитием коагулопатии потребления. Таким образом, при физиологически протекающей беременности колебания показателей свертывания крови не выходят за критические пределы допустимых колебаний [50].

Одним из механизмов срыва компенсации гемостаза в родах является развитие острых и подострых форм ДВС-синдрома (отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, шоковые состояния) при этом развивается выраженный дефицит большинства компонентов свертывания крови [37].

Такие осложнения беременности, как синдром потери плода, гипертензивные нарушения, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдром задержки развития плода (СЗРП), могут быть связаны с генетическими и комбинированными формами тромбофилии [33]. Патогенез многих акушерских осложнений связан с нарушением процессов имплантации бластоцисты и плацентации [34]. Развитие и функционирование плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально-гемастазиологичесих взаимодействий, который нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания крови. Тромбофилия усиливает протромбические механизмы. В условиях гипефибринолиза происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования, что может привести к дефектам имплантации бластоцисты и нарушениям инвазии трофобласта. Неполноценная инвазия трофобласта в спиральные артерии ведет к нарушению плацентарной перфузии. [1,51].

В литературе нет единого мнения относительно состояния фибринолитической системы гемостаза в родах. Одни исследователи полагают, что фибринолитическая активность крови в родах не претерпевают значительных изменений, по мнению других, она не только повышается в родах, но и прогрессивно нарастает в послеродовом периоде. В тоже время имеются данные о снижении в родах антикоагулянтного потенциала крови [12].

При физиологическом течении родов ранний послеродовый период (через 15-20 мин после отделения и выделения последа при средней кровопотере 250 мл) характеризуется дальнейшей активацией системы свертывания крови. При этом имеет место значительное уменьшение АЧТВ со снижением уровня фибриногена, что обусловлено его утилизацией при гемостазе [18]. По мнению Р. Г. Шмакова (2003) увеличение содержания фибриногена и факторов свертывания крови в поздние сроки беременности обуславливает быструю реакцию этих компонентов системы гемостаза в течение родов. Повышенная фибринолитическая активность возвращается к исходному уровню в течение 15-60 мин после отделения и выделения последа. Другие исследователи считают, что для первого и второго периодов характерно подавление фибринолитической активности крови, а ее достоверное повышение происходит через 24 ч после родов [6].

В литературе имеются противоречивые данные относительно сроков нормализации показателей системы гемостаза в послеродовом периоде. Одни авторы обнаружили, что показатели свертывающей системы крови нормализуются к концу первых суток послеродового периода, другие к 6-7-м суткам. Имеются и данные о полной нормализации показателей системы гемостаза только к 3-4 неделе послеродового периода. По мнению ряда исследователей, физиологические изменения в системе гемостаза в конце беременности, в родах и послеродовом периоде можно рассматривать как преморбидный фон для возникновения тромботических и геморрагических осложнений [8].

Таким образом, физиологическая адаптация системы гемостаза является уникальной особенностью беременности. Этапность физиологических изменений заключается в усилении гиперактивности системы гемостаза по мере прогрессирования беременности, а затем в обратном развитии в послеродовом периоде без признаков коагулопатии потребления. Ранние проявления циркуляторной адаптации у беременных с неосложненным течением беременности состоят в увеличении агрегационной и коагуляционной активности тромбоцитов во II триместре. Дальнейшее прогрессирование гиперактивности тромбоцитов и развитие реальной гиперкоагуляции отмечаются в III триместре беременности и в родах. Естественные антитромбины крови [АТ-III, протеин С] компенсируют гиперактивность системы гемостаза во время беременности, предотвращая срыв адаптивных изменений гемостаза по типу патологического внутрисосудистого свертывания крови [29].

От сохранности физиологических адаптивных изменений в системе гемостаза в определенные периоды беременности зависит риск возникновения осложнений сопровождающихся нарушением свертывания крови [30].

1.2 Коагуляционное звено у беременных с тяжелой преэклампсией и хроническим ДВС-синдромом

Понимание механизмов коагуляционного гомеостаза позволяет рассматривать преэклампсию как проявление тромбофилии, которая истощает изначально спровоцированное при беременности прокоагулянтное звено гомеостаза. Срыв компенсаторных возможностей -- ДВС - можно рассматривать как печальный финал аутоиммунного процесса. При этом тяжесть деструктивных процессов клеточно-паренхиматозных элементов далеко не полностью обусловлена поражающим действием тканевой гипоксии, что молниеносно приводит к явлениям полиорганной недостаточности. Агрегатное состояние биологических коллоидов играет значительную роль в модуляции уровня трофики организма в целом. Регуляторным механизмом обеспечения этого процесса является осуществляемый тромбин-плазминовой системой коагуляционно-регенераторный каскад реакций. Эти реакции функционируют во всех биологических средах организма: цитоплазме клеток, соединительной ткани и крови -- и обеспечивают два по своей сути противоположных процесса -- биокоагуляцию и биорегенерацию [43, 46].

Изменение прокоагулянтов в звене гемостаза, активация тромбоцитарного звена приводят к агрегации тромбоцитов с выделением биологически активных веществ: кининов, простагландинов, катехоламинов и др. Они, в свою очередь, влияют на сосудистую систему.

При замедленном течении крови через разветвления мелких сосудов происходит ее расслоение на плазму и эритроциты, заполняющие разные капилляры. Теряя плазму, эритроциты теряют способность к передвижению и скапливаются в виде медленно циркулирующих, а затем нециркулирующих образований. Происходит стаз, агрегация, а затем и лизис, высвобождается связанный со стромой эритроцитов кровяной тромбопластин. Поступление в кровоток тромбопластина вызывает процесс внутрисосудистого свертывания крови. Выпадающие при этом нити фибрина опутывают глыбки эритроцитов, образуя "сладжи" - комочки, оседающие в капиллярах и еще больше нарушающие однородность структуры крови. Важную роль в развитии "сладж"-феномена играют два взаимосвязанных явления - снижение кровотока и увеличение вязкости крови. Происходит нарушение кровоснабжения тканей и органов [42].

В ответ на активацию системы коагуляции включаются защитные механизмы - фибринолитическая система и клетки ретикулоэндотелиальной системы.

На фоне ДВС крови вследствие повышенного потребления прокоагулянтов и усиления фибринолиза развивается повышенная кровоточивость.

Основными причинами развития ДВС-синдрома в акушерстве являются: эмболия околоплодными водами; шок (геморрагический, анафилактический, септический); отслойка плаценты; преэклампсия тяжелой степени; эклампсия; сепсис; септический аборт; синдром массивной гемотрасфузии; трансфузия несовместимой крови; внутриутробная гибель плода; внематочная беременность; операция кесарево сечение; экстрагенитальные заболевания беременной (пороки сердца, злокачественные новообразования, сахарный диабет, тяжелые заболевания почек и печенки). [25,38,63].

ДВС-синдром является обязательным компонентом тяжелой преэклампсии, и других критических состояний. Известно, что в основе развития ДВС-синдрома лежит рассеянное свертывание крови в сосудах мелкого калибра, что вызывает блокаду микроциркуляции, хроническую гипоксию, ацидоз и нарушение функции жизненно важных органов. При прогрессирующей и тяжелой преэклампсии нарушается прежде всего сосудисто-тромбоцитарное звено, происходит активация тромбоцитарной агрегации, имеют место тяжелые поражения эндотелия сосудистой стенки и, таким образом, неизменно развивается тромбогеморрагический синдром [64].

Ухудшение состояния пациентки, наблюдаемое при преэклампсии, свидетельствует об истощении противосвертывающих механизмов (антитромбина III, плазминогена), которые расходуются на инактивацию тромбина и ряда активированных прокоагулянтных факторов [75].

Успехи в области молекулярной генетики, биологии последних десятилетий позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям и тромбозам. Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнений беременности, как невынашивание беременности, синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, синдром задержки развития плода, преэклампсия, ДВС- синдром, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [23,60].

По данным Путиловой Н.В. (2011) наиболее частой причиной нарушений в системе гемостаза является антифосфолипидный синдром (в 35-42% случаев), приводящий не только к таким акушерским осложнениям, как привычное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, преэклампсия, но и к рецидивирующим тромбозам различной локализации.

Ляхно И.В. (2012) рассмотрены патогенетические особенности нарушений системы гемостаза у беременных с преэклампсией. На основании анализа данных многочисленных исследований автор сообщает, что значительную роль в развитии коагулопатий при акушерских кровотечениях играет дисбаланс в тромбинплазминовой системе. Автор выделяет следующие причины ДВС: коагулопатия потребления за счет истощения и блокировки факторов коагуляционного каскада; коагулопатия разведения; накопление патологических антикоагулянтов -- продуктов деградации фибрин-фибриногена; тромбоцитопения с тромбоцитопатией; повреждение эндотелия с угнетением синтеза простациклина; увеличение проницаемости микроциркуляторного русла и накопление медиаторов синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [19].

Исследователем, заявившем об огромной роли синдрома ДВС в акушерской практике, был американский ученый Donald G. McKay. Целью исследования, проведенного McKay, являлось доказательство того, что в основе нарушений, приводящих к развитию осложнений беременности, лежит внутрисосудистое свертывание, отложение фибриновых депозитов, что, по мнению автора, вызвано механизмом, аналогичным феномену Санарели-Шварцмана. К результатам данного исследования некоторые ученые вначале отнеслись скептически (Schneider). Однако со временем, после более детального и пристального изучения выводов, сформулированных McKay, предложенные им концепции были признаны основополагающими в развитии учения о ДВС-синдроме в акушерстве.

Большой вклад в развитие учения о ДВС-синдроме внес американский ученый Robert M. Hardaway. Он описал клинические проявления ДВС, среди которых выделил следующие: тенденция к кровоточивости, снижение количества факторов свертывания из-за массивного их потребления, эндогенная активация фибринолизина, артериальная гипотензия. Автор отметил, что ДВС играет важную роль в развитии шоковых состояний.

В начале 50-х годов ДВС-синдром стал рассматриваться как общебиологическая проблема. Большой вклад в развитие учения о ДВС-синдроме внесла М.С. Мачабелли, впервые раскрывшая важнейшие молекулярные механизмы и связи, обратившая внимание на их причинно-следственный характер и объединившая все эти явления в отдельный синдром, который она назвала тромбогеморрагическим. Она также указала на общепатологическую значимость ДВС-синдрома, как своеобразной неспецифической болезни и обосновала стадийность течения данного синдрома.

За последнее время произошло открытие других синдромов (антифосфолипидный синдром, различные варианты генетических тромбофилий: мутация фактора V Leiden, дефицит AT III, дефицит протеина С, мутация протромбина и пр.), кроме того, успехи в области биологии и медицины позволили совершенствовать представление о патогенезе ДВС [61, 77].

Учитывая многообразие различных механизмов, протекающих у пациентов с ДВС, единое определение синдрома в течение многих лет оставалось предметом дискуссий и споров. Недавно определение было предложено Международным обществом тромбоза и гемостаза. В этом определении центральная роль в патогенезе ДВС отводится эндотелиальным клеткам, клеткам крови и коагуляционным белкам плазмы. Определение звучит следующим образом: «ДВС -- приобретенный синдром, характеризующийся внутрисосудистой активацией коагуляции без специфической локализации и возникающий из-за различных причин. Он может развиться вследствие повреждения микрососудистого русла; при тяжелом повреждении ДВС может вызвать полиорганную дисфункцию» [14].

Развитие преэклампсии, при которой имеет место возникновение хронических форм ДВС-синдрома, в 75% случаев происходит на фоне тромбофилии, особенно генетически детерминированной, а также на фоне приобретенных дефектов гемостаза (АФС) [80]. При ПОНРП, сопровождающейся, как правило, острым ДВС, наличие генетических дефектов гемостаза отмечается в 80-90% случаев. Таким образом, если помимо традиционных триггеров ДВС в акушерстве (попадание в кровоток тканевого тромбопластина, околоплодных вод, продуктов распада тканей, повреждение эндотелия в результате циркуляции иммунных комплексов, бактериальных и вирусных инфекций и пр.) имеет место генетически обусловленная или приобретенная (АФС) тромбофилия, прогноз намного ухудшается, риск реализации нарушений гемостаза в виде тромбогеморрагических осложнений близок к 100% [28].

Разными авторами предложены различные классификации стадий в течении ДВС-синдрома, хотя в клинической практике синдром ДВС не всегда проявляется в такой четкой форме. М.С.Мачабели выделяет 4 стадии, Федорова З.Д. и др. (1979), Барышев Б.А. (1981) также выделяют 4 стадии.

Стадии (фазы) ДВС-синдрома:

I стадия -- гиперкоагуляция;

II стадия -- коагулопатия потребления;

III стадия -- гипокоагуляция.

ДВС-синдром классифицируется не только по стадийности развития, но и по скорости развития геморрагических проявлений. Различают следующие формы ДВС-синдрома: хроническая, молниеносная, острая и подострая.

При активации гиперкоагуляции по внешнему пути свёртывания наблюдается быстрое развитие клинических симптомов, возникают особо тяжёлые формы ДВС-синдрома (молниеносная, острая). Активация по внутреннему пути отличается растянутой по времени клинической картиной (хронический ДВС-синдром).

Молниеносная форма чаще всего встречается при такой акушерской патологии, как ТЭЛА, эмболия околоплодными водами, тромбоз брыжеечной артерии.

Острая форма развивается при эмболии околоплодными водами, ПОНРП, разрыве матки, хориоамнионите в родах, шоке любого происхождения, массивной кровопотере и стремительных травматичных родах. К острой форме ДВС-синдрома следует отнести и эклампсию (судорожную и бессудорожную).

Подострая форма, чаще характерная для преэклампсии, непродолжительная (несколько часов или минут). Она, либо переходит в хроническую, либо реализуется в острую форму. Для подострой формы ДВС-синдрома характерно наличие высокой АГ (180/120 мм рт.ст. и выше), олигурии или анурии, геморрагий (петехии), неврологических проявлений (головная боль, нарушение зрения, боли в эпигастральной области) и болей в правом подреберье в результате напряжения капсулы печени.

Надо сказать, что в эту классическую схему развития синдрома ДВС жизнь вносит свои коррективы и наблюдается множество клинических и лабораторных вариантов синдрома, протекающего индивидуально у каждой больной. Течение синдрома зависит от характера акушерской патологии, вызвавшей кровотечение, сопутствующих соматических заболеваний, особенностей течения беременности и др.

Клинические проявления ДВС-синдрома:

-тромботические явления;

- геморрагический синдром;

- микроциркуляторные нарушения;

- анемия;

- нестабильная гемодинамика;

- шок и формирование шоковых органов.

Менее четко очерчен хронический ДВС-синдром, при котором длительная волнообразнотекущая фибринация протекает с персистирующей тромбинемией, выраженной дисфункцией органов-мишеней при минимальной и зачастую моноорганной геморрагической симптоматикой, но одновременным возникновением тромбозов магистральных вен. Частота ДВС-синдрома при различных видах патологии неодинакова, но он всегда возникает при всех критических и терминальных состояниях [32].

Основные механизмы патогенеза ДВС-синдрома:

- Повреждение тканей. Поступление прокоагулянтов (тканевой фактор) в системный кровоток запускают каскад реакций системы свёртывания крови, прежде всего благодаря активации VII фактора. Происходит образование активного тромбопластина (самая продолжительная фаза гемостаза) при участии плазменных (XII, XI, IX, VIII, X, IV, V) и тромбоцитарных факторов.

- Повреждение эндотелия. Приводит к обнажению коллагена и субэндотелиальной зоны, активации факторов свёртывания контактной фазы и тромбоцитов. Это ведёт к избыточному переходу протромбина в тромбин при действии активного тромбопластина и участии ионов кальция (фактор IV).

- Поражение тромбоцитов и макрофагов. Непосредственная стимуляция тромбоцитов приводит к образованию внутрисосудистых тромбоцитарных микроагрегатов и фибрин-полимера. Тромбин при участии ионов кальция (фактор IV) и фактора тромбоцитов переводит фибриноген в фибрин-мономер. В свою очередь, фибрин-мономер при действии VIII фактора плазмы и тромбоцитарного фактора II превращается в нерастворимые нити фибрина-полимера [49].

Активация системы свёртывания крови любого происхождения приводит к чрезмерному образованию тромбина и плазмина, действие которых обусловливает проявления ДВС-синдрома.

У беременных с преэклампсией отмечается нарушение как сосудистого, так и тромбоцитарного звена гемостаза. Исключительная степень тяжести преэклампсии сопровождается развитием HELLP-синдрома. При этом варианте осложнений преэклампсии развивается значительная тромбоцитопения с практически полной утратой кровью способности к образованию тромбов. Понимание расстройств гемостаза на фоне преэклампсии как коагулопатии потребления, вызванной «гуморальным протеазным взрывом» (по З.С. Баркагану), позволило внедрить профилактическое и лечебное использование препаратов низкомолекулярных гепаринов, малых доз ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов протеаз в акушерские протоколы. Тем не менее, предотвращение острого фибринолиза с помощью указанных средств не повышает гемостатический потенциал крови. Избыточная кровопотеря в родах приводит к шокогенным реакциям, усугубляющим коагулопатию. Осуществление гемостаза в острой ситуации требует применения дорогостоящих медикаментов (рекомбинантный фактор VII), может приводить к расширению объема оперативного вмешательства при абдоминальном родоразрешении. Указанные особенности диктуют необходимость поиска новых лечебных подходов для уменьшения кровопотери при кесаревом сечении у женщин с преэклампсией [5,25].

При изучении гемостазиологических взаимосвязей в патогенезе гестационных осложнений установлено, что в основе дезадаптации плацентарного кровообращения лежит развитие генерализованной микроангиопатии и тромбофилии вследствие сердечно-сосудистых, инфекционно-септических, иммунных, метаболических и генетических факторов. Несмотря на многочисленные исследования сегодня остаются неизвестными значимость многих факторов риска и механизмы регуляции патогенеза преэклампсии, СЗРП, ПОНРП, антенатальной гибели плода, преждевременных родов [40,41].

Исследователи из Канады [82,83], рассматривая проблему развития ДВС синдрома у беременных с преэклампсией, предлагают проводить лечебные мероприятия в зависимости от тяжести нарушений в коагуляционной системе и фибринолитической реакция. В своей статье авторы пишут, как ассоциированный с беременностью ДВC может быть диагностирован быстро и какое лечение должно осуществляться в стратегическом плане. При тяжелых случаях развития ДВС синдрома с осложнениями они считают, что удаление плаценты является стержнем к лечению в большинстве случаев, т.к. сам ДВС-синдром может иметь патологические последствия, клинически ухудшая состояние беременной. Также рассматриваются последние события в понимании гемостатических механизмов в плаценте, а также новые терапевтические методы [53].

Исследователи из Сербии Keziж A, Spariж R, Stojimiroviж B., в своей статье, рассматривая проблему ДВС-синдрома при беременности с преэклампсией, выделяют основной момент в развитии патологии в коагуляционной системе - это генерализованное нарушение эндотелия, полиорганная дисфункция, приводящая к гематологическим, почечным нарушениям, нарушением функции печени и центральной нервной системы. Авторы описывают случай из практики. У беременной женщины с плохо регулируемой гипертонией, во время беременности развилась преэклампсия, осложнение сопровождалось отслойкой плаценты ДВС с полиорганной дисфункцией. Беременная в ходе хирургического лечения впала в кому, развился острый респираторный дистресс-синдром и почечная недостаточность. В ходе оперативного лечения восстановление функций всех органов было достигнуто, за исключением функции почек, требующих хронического гемодиализа [69].

Патологический процесс при эклампсии начинается с вазоспазма, который ведет к нарушению микроциркуляции и гипоперфузии с развитием дистрофических изменений в жизненно важных органах. В организме беременной женщины происходят генерализованный спазм сосудов, нарушение проницаемости капилляров, выход жидкости и белков в ткани, снижение онкотического давления и объема циркулирующей плазмы, что приводит к развитию отеков, протеинурии и гипертензии [31,52].

Охапкин М.Б. и др. (2011), при анализе историй родов 113 пациенток с тяжелым гестозом, установили, что основными ошибками при лечении преэклампсии и эклампсии были недооценка состояния и отсутствие учета симптомов преэклампсии (19--36%), недостаточная и неадекватная противосудорожная терапия (13--85%), полипрагмазия (56%), большие объемы вводимой жидкости, с преобладанием коллоидов (25,4%), неадекватное обезболивание в родах (82,7%), неадекватная терапия в послеродовом периоде (12--87%). Снижение частоты эклампсии и её осложнений определяется своевременной диагностикой и лечением состояний, предшествующих ее развитию. Чрезвычайно важным является соблюдение разработанных протоколов ведения пациенток с тяжелой преэклампсией [35].

Продолжительность клинических проявлений ДВС-синдрома может быть более 7-9 ч. Изменения в системе гемокоагуляции, определяемые с помощью лабораторных методов, сохраняются дольше, чем клинические. Поэтому лабораторная диагностика ДВС-синдрома имеет первостепенное значение, именно она позволяет более точно установить степень и форму синдрома, а также выбрать правильное лечение [71].

1.3 Профилактика ДВС-синдрома у беременных с тяжёлой преэклампсией

Поиск наиболее эффективных методов ведения пациенток с ДВС-синдромом и преэклампсией имеет большое практическое значение в снижении частоты и степени тяжести важнейших гестационных осложнений, перинатальной и материнской заболеваемости и смертности [74,78].

Достижения в области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности. [24,79].

Основные принципы профилактики и терапии преэклампсии:

1) наиболее эффективной терапией является её профилактика и лечение на самых ранних этапах;

2) учитывая ведущую роль эндотелиальных нарушений в патогенезе преэклампсии, патогенетически оправдано раннее использование антитромботических препаратов -- антиагрегантов и антикоагулянтов, при этом предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам;

3) оправдано применение антиоксидантов (токоферол и его аналоги, аскорбиновая кислота) в целях профилактики и лечения легкой преэклампсии, в особенности в условиях их дефицита;

4) при тяжёлой преэклампсии применение антиоксидантов не оправдано;

5) заместительная терапия концентратом AT III является успешной у беременных с гипертензией и СЗРП. AT III улучшает плацентарный кровоток через повышение антикоагулянтной активности в ворсинах хориона. [13,14].

Огромная роль в профилактике ДВС отводится выделению групп риска, что позволяет проводить мероприятия, снижающие частоту возникновения коагулопатических кровотечений и тромбозов и уменьшающие тяжесть их последствий. На современном этапе основными задачами клинико-лабораторной диагностики ДВС-синдрома должны являться прогнозирование возможных срывов адаптивных механизмов системы гемостаза и прогнозирование осложнений, связанных с развитием и прогрессированием ДВС. Несомненно, важной представляется необходимость учитывать наличие преморбидного фона для развития патологической активации тромбиногенеза: доклинических нарушений адаптивных механизмов системы гемостаза во время беременности и скрытых врожденных дефектов тромбофилической направленности. В связи с этим на современном этапе организации работы медицинских учреждений следует отметить огромную необходимость создания лабораторий, позволяющих проводить весь спектр исследований системы гемостаза [22,38,81].

1.4 Применение транексамовой кислоты с целью профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении

Транексамовая кислота (транс-4-аминометил-циклогексан карбоновая кислота) специфически ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с активацией фибринолиза [68,72,84].

Зайнулина М.С. и соавт., (2011) сообщают о результатах проведенного клинико-лабораторного, эхографического и молекулярно-генетического обследования 40 женщин с ТП и 50 женщин с физиологическим течением беременности. У всех беременных с ТП была выявлена наследственная тромбофилия, причем мультигенные мутации были отмечены в 86,8% случаев. У 89% обследованных с ТП отмечалась активация внутрисосудистого свертывания крови, а также патологическая плазминемия, свидетельствующие об активации фибринолитической системы. В связи с этим, у беременных с ТП развитие геморрагического шока и ДВС-синдрома может произойти при кровопотере, незначительно превышающей физиологическую. Введение транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с ТП позволило достоверно снизить интраоперационную кровопотерю и предотвратить коагулопатическое кровотечение. В связи с этим, авторы рекомендуют: беременным с преэклампсией, наследственной тромбофилией высокого и умеренного риска, а также при выявлении в крови повышения уровня плазмин-а2-антиплазминового комплекса >200 нг/мл, Д-димера >700 нг/мл и фибронектина >120 мкг/мл показано проведение профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении внутривенным введением транексамовой кислоты в дозе 10 мг/кг в момент разреза на передней брюшной стенке с оценкой состояния системы гемостаза после родоразрешения [2,4,13].

Среди причин кровотечений до родов и в родах у женщин с преэклампсией ведущей причиной является ПОНРП. Ее клинические проявления общеизвестны: гипертонус матки, локальная болезненность при пальпации в случае расположения плаценты по передней стенке матки, кровянистые выделения из половых путей различной интенсивности и признаки дистресса (страдания вплоть до антенатальной гибели) плода. В этой ситуации быстрота транспортировки в акушерский стационар и профилактика развития шокогенных реакций матери в комплексе лечебных мероприятий играют определяющую роль. Уменьшение дооперационной кровопотери обеспечивает применение препаратов транексамовой кислоты [15,17,57].

На этапе стационара при подтверждении диагноза прибегают к экстренному абдоминальному родоразрешению. Также не исключена возможность кровотечения на фоне предлежания плаценты. Повторяющиеся эпизоды кровянистых выделений приводят к повышенной нагрузке на систему регуляции агрегантного состояния крови. На фоне гестационного срока менее 34 недель, объема кровопотери до 250 мл и удовлетворительного состояния плода показано пролонгирование беременности. Поэтому своевременное начало использования транексамовой кислоты позволяет продлить беременность до срока лучшей функциональной зрелости плода [24,26,49].

Транексамовая кислота (ТК) (препараты транексам, трексамин, тремин, тренакса, трансамча) обладает мощным антифибринолитическим эффектом. ТК, благодаря специфическому ингибированию активации плазминогена и его превращения в плазмин, оказывает местное и системное гемостатическое действие. Помимо этого, за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, ТК является противовоспалительным средством. Последнее важно с позиций повышения уровня ССВО в родах через естественные родовые пути или абдоминальным путем. ТК превосходит по биологической активности и гемостатическому эффекту эпсилон-аминокапроновую кислоту в 10-20 раз. Это связано с более устойчивой и прочной молекулярной структурой ТК по сравнению с эпсилон-аминокапроновой кислотой. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч. Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется до 17 ч, а в плазме -- до 7-8 ч. С профилактической целью возможно назначение по 0,25-0,50 г до 3 раз в сутки на протяжении 5-7 дней. Этот режим может быть использован для профилактики кровотечения в комплексе подготовки к родоразрешению женщин с преэклампсией [8,55,56]. Особенностью ТК, в отличие от других гемостатических средств, является низкий риск тромботических осложнений. Опыт ее использования у беременных не выявил повышения риска тромбозов [16,57].

Известно, что применение ТК перед кардиохирургическими вмешательствами уменьшает объем кровопотери, снижает необходимость в гемотрансфузии и количество послеоперационных осложнений без увеличения риска тромбозов. У гинекологических пациенток с маточными кровотечениями доказано отсутствие тромбогенного эффекта ТК, несмотря на наличие у них такого значимого фактора возникновения тромбозов, как анемия. В акушерской практике ТК используется в комплексе лечения беременных с начавшимся абортом, что позволяет повысить эффективность терапии. В экстренной ситуации ТК назначают внутривенно медленно в дозе 10 мг/кг массы тела (1-2 ампулы по 100 мг транексамовой кислоты в 1 мл) на изотоническом растворе натрия хлорида [7,62,65,66].

Таким образом, проведенный анализ доступных литературных источников показал, что при тяжёлой преэклампсии нарушается прежде всего сосудисто-тромбоцитарное звено, происходит активация тромбоцитарной агрегации, имеют место тяжелые поражения эндотелия сосудистой стенки и, таким образом, неизменно развивается тромбогеморрагический синдром. Ухудшение состояния пациентки, наблюдаемое при преэклампсии, свидетельствует об истощении противосвертывающих механизмов (антитромбина III, плазминогена), которые расходуются на инактивацию тромбина и ряда активированных прокоагулянтных факторов. Исследователи и ученые находятся в поиске новых подходов к проблеме патогенеза, клиники, диагностики лечения и профилактики кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах, к механизму развития геморрагического шока и ДВС синдрома, к диагностике характера свертывающей системы крови и степени ее адаптации к беременности и, особенно к беременности, осложненной тяжелой преэклампсией [9,11,16,59].

Транексамовая кислота наряду со свежезамороженной плазмой, является основным компонентом инфузионно-трансфузионной терапии при коагулопатических кровотечениях в акушерстве [67,70].



ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика материала исследования

Для выявления особенностей течения беременности и родов у беременных с тяжелой преэклампсией, для определения наиболее значимых факторов риска развития кровотечения в родах, нами проведено обследование 60 беременных, поступивших в родильный комплекс II-й клиники ТМА.

Исходя из цели исследования: провести профилактику реализации хронического ДВС-синдрома у беременных с тяжёлой преэклампсией и поставленных задач, нами было сформировано 3 группы.

1 группа - 20 беременных с тяжёлой преэклампсией и хроническим ДВС синдромом, получавших традиционное лечение.

2 группа - 20 беременных с тяжелой преэклампсией - традиционное лечение с включением в терапию транексамовой кислоты.

3 группа - 20 беременных с физиологическим течением беременности (контрольная группа).

Беременные были распределены по возрасту и паритету (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Распределение беременных по возрасту и паритету

Возраст/паритет	1 группа, n=20	2 группа, n=20	3 группа, n=20 (контрольная)
Возраст, лет	20,2±1,6	21,1±1,7	24,7±3,1
Паритет*	12/8	13/7	5/15

*- в числителе количество первородящих женщин, в знаменателе - повторнородящих, в абсолютных значениях.

Как видно из табл. 2.1. среди наблюдаемых беременных женщин в 1-й группе было 12 (60%) первородящих и 8 (40%) женщин, у которых были вторые и более роды. Во 2-й группе было 13 (65%) первородящих и 7(35%) женщин, у которых были вторые и более роды.

При изучении субъективных ощущений, беременные с тяжелой преэклампсией предъявляли жалобы на: головные боли у 8 (40%) в 1-й группе и 12 (60%) во 2-й, отеки нижних конечностей у 9 (45%) в 1-й и 11 (55%) во второй группе, депрессивное состояние у 2 (10%) в первой группе и 3 (15%) во 2-й, нарушение сна у 4 (20%) в 1-й и 7 (35%) во второй.

Что касается клинических проявлений, характеризующих 20 беременных контрольной группы с нормальным течением беременности, то при равных условиях (возраст, паритет и сроки беременности), жалобы не предъявлялись.