Циклоферон: механизм действия и применение в клинике

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лаборатория сравнительной сомнологии и нейроэндокринологии (зав. лаб. - д.м.н. Г.А. Оганесян) Учреждение Российской академии наук Институт эволюционной физиологии и биохимии им. Сеченова РАН

Циклоферон: механизм действия и применение в клинике

Бажанова Е.Д.

Резюме

В настоящее время все более широкое применение в клинике находят не только интерфероны, но и интерфероногены. Распространение их обусловлено высокой противовирусной и иммуномодулирующей активностью, отсутствием серьезных побочных эффектов, в связи с чем при необходимости их можно назначать длительными курсами. Одним из наиболее часто используемых индукторов является циклоферон. Его разнообразные эффекты на биохимические каскады клетки (в том числе индукция интерферона-альфа и бета, ингибирование проапоптозных факторов - фактора некроза опухолей, интерлейкина 1-бета) позволяют предположить, что циклоферон принимает активное участие в регуляции апоптоза, одного из важнейших процессов жизнедеятельности клетки, что открывает новые перспективы его терапевтического использования.

Ключевые слова: иммуномодулятор, индукторы интерферонов, циклоферон.

Abstract

Currently, more and more application in the clinic are not only interferons, but inducers of endogenous inteferons. Their distribution due to the high antiviral and immunomodulatory activity, the absence of serious side effects, and therefore if necessary they can prescribe long courses. One of the most frequently used inducers is cycloferon. Its diverse effects on biochemical cascades cells (including induction of interferon-alpha and beta, inhibition proapoptotic factors - tumor necrosis factor, interleukine 1-beta) suggest that cycloferon also takes an active part in the regulation of apoptosis, one of the most important processes of cell activity that opens up new prospects for its therapeutic use.

Введение

Как известно, цитокины - низкомолекулярные гормоноподобные пептидные молекулы, основной их функцией является регуляция межклеточных и межсистемных взаимодействий. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране [10]. Цитокины управляют развитием и гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за системой гемопоэза, принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, артериальное давление. Кроме того, они участвуют в регуляции выживаемости клеток, клеточного роста, дифференциации, функциональной активности и апоптоза. В группу цитокинов входят интерлейкины, лимфокины, монокины, хемокины, ростовые факторы, колониестимулирующие факторы, интерфероны.

Интерфероны обладают антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. В настоящее время наиболее изучены интерферон-альфа, -бета и -гамма. Первые два относят к интерферонам 1 типа, они продуцируются при всех вирусных инфекциях как первый этап «ранней цитокиновой реакции» на вирусное инфицирование. В результате в месте вирусной инфекции происходит внутриклеточная ингибиция репродукции вирусов и элиминация зараженных вирусами измененных клеток. Однако в клинике не всегда возможно применение экзогенных интерферонов, в связи с чем для профилактики и лечения вирусных инфекций была предложена индукция собственного интерферона. Стимулирующее влияние на образование эндогенных интерферонов оказывает целый ряд вводимых в организм экзогенных соединений.

Определение индукторов интерферонов

В настоящее время, помимо интерферонов, в клинической практике активно применяются индукторы интерферонов, как уже изученные, так и вновь открытые [58-60, 65]. Индукторы интерферонов - вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме продукцию интерферона. Индукторы интерферонов были известны давно, наряду с рекомбинантным интерфероном, однако первые варианты индукторов имели много побочных действий, и в связи с этим не получили широкого распространения в клинике. После того как были обнаружены серьезные побочные эффекты интерферонов (неблагоприятное воздействие интерферонов на нервную, эндокринную и другие системы организма [44, 53, 61]), с одной стороны, и достоинства индукторов с другой, интерес к ним заметно вырос.

Основные преимущества индукторы интерферонов:

не обладают антигенностью (как известно, при длительном применении рекомбинантных интерферонов формируются антиинтерфероновые антитела, что значительно снижает терапевтический эффект);

синтез интерферона при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при передозировках интерфероном;

однократное введение индукторов приводит к длительной продукции интерферонов в терапевтических дозах, тогда как для достижении подобных концентраций при использовании экзогенных интерферонов требуется многократное их введение, поскольку срок полужизни этих препаратов очень невелик и измеряется минутами. Это значительно удорожает интерферонотерапию, особенно при многомесячном использовании препаратов (онкологические заболевания, вирусные гепатиты и др.);

некоторые индукторы интерферонов обладают уникальной способностью «включать» синтез интерферонов в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонов;

хорошая растворимость индукторов в биологических жидкостях и высокая биодоступность [4].

Препараты индукторов интерферонов

Синтетические индукторы интерферонов могут быть как низко- (0,2-1 kb), так и высокомолекулярными (1,5-8kb). Наиболее мощными индукторами интерферонов являются двунитевые РНК разных типов (например, dsRNA фагового и дрожжевого происхождения, ДНК и РНК вирусов, синтетические dsRNA, бактерии, эндотоксины). Так, Poly I-C (polyinosic-polycytidylic acid) - синтетический аналог dsRNA, который применяется в основном при вирусной инфекции. Poly I-C стимулирует синтез интерферонов I (a,--b) и II типа (g)--[45, 52, 54-57, 64]. Кроме того, данный иммуномодулятор защищает внутренние стенки сосудов от различных повреждений [43].

Кроме того, широко используется низкомолекулярный синтетический индуктор интерферонов - амиксин (тилорон), стимулирующий образование в организме интерферонов I и II типа [32, 40]. Основными продуцентами интерферонов в ответ на введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 ч. Тилорон индуцирует синтез интерферонов в лейкоцитах человека, стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения T-супрессоров и T-хелперов. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов (в т.ч. цитомегаловирусов). Применение лавомакса (действующее вещество тилорон) приводит к активации локального (секреторного IgA) и системных (интерфероны альфа и гамма в плазме крови) факторов в анти-инфекционной защите пациентов пациентов [11].

Лекарственное средство имиквимод, применяемое как за рубежом, так и в России, оказывает стимулирующее и нормализующее действие на иммунную систему. Также имиквимод активно способствует процессам регенерации кожных покровов при актиническом (старческом) кератозе и других кожных заболеваниях [46]. Обладая иммуномодулирующим эффектом, имиквимод индуцирует синтез интерферона и фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor-alpha, TNF-a) TNF-a [42, 62, 64]. Таким образом, возможно применение его при различных заболеваниях, связанных с новообразованиями (саркома Капоши) [50], (инфантильная гемангиома) [51].

Наиболее широкое применение в клинике в настоящее время получил циклоферон - отечественный синтетический низкомолекулярный препарат, стимулирующий синтез интерферона-альфа и бета [32]. Помимо иммуномодулирующей, он обладает противовирусной и противовоспалительной активностью. Циклоферон представляет собой соль акридонуксусной кислоты (N-метил-глюкаминовая соль). Как известно, акридонуксусная кислота была получена в 1923 году, противовирусная активность впервые показана в 1972 году. Позже была установлена противовирусная активность в отношении широкого спектра вирусов, обусловленная индукцией высоких титров эндогенных интерферонов.

Принципы действия индукторов интерферонов

Циклоферон действует в первую очередь на иммунокомпетентные клетки [47]. В течение 3 суток в тканях, содержащих лимфоидные элементы, сохраняется высокий уровень интерферона. После стимуляции циклофероном интерферон в организме синтезируется макрофагами, В-лимфоцитами, нейтрофилами [17]. Все индукторы интерферонов вызывают его образование в печени; в ответ на индукцию амиксином, циклофероном, ларифаном интерферон синтезируется и в мозговой ткани [4].

Под влиянием солей акридонуксусной кислоты только иммунокомпетентные клетки (моноциты, лимфоциты, макрофаги, купферовские клетки печени) способны индуцировать интерферон. Кроме того, акридонуксусная кислота вызывает дозозависимое специфическое ингибирование ключевого внутриклеточного фермента цАМФ - фосфодиэстеразы, что приводит к снижению в клетке цАМФ, и, соответственно, повышает чувствительность клетки к антигенному и митогенному воздействию [9].

Иммуномодулирующая функция индукторов интерферонов

Индукторы интерферонов часто применяются как корректоры нарушений иммунного статуса, например, при различных иммунодефицитных состояниях, аллергиях ит.д. Нарушение иммунологических функций может быть связано с генетическим или приобретенным дефектом. Как известно, иммунодефициты - это нарушения иммунологической реактивности, обусловленные выпадением одного или нескольких компонентов иммунного аппарата или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов. Другие случаи нарушения иммунитета связаны с малигнизацией иммунокомпетентных клеток и с их неконтролируемой пролиферацией, чрезмерным накоплением их продуктов. Иммунодефициты подразделяются на врожденные (генетически детерминированные) и приобретенные в течение жизни индивидуума как следствие инфекций либо других повреждающих и неблагоприятных воздействий. Также различают первичные иммунодефициты, при которых именно иммунологический дефект является причиной заболевания, и вторичные иммунодефициты, когда иммунологический дефект является результатом других заболеваний или лечебных воздействий. Аллергические заболевания часто являются последствием нарушения иммунитета [38].

В настоящее время растет число пациентов с диагнозом вторичный иммунодефицит. При этом чаще всего регистрируется выраженные расстройства интерферонового статуса. Отмечено, что использование экзогенных интерферонов малоэффективно в подобных случаях, тогда как применение индукторов интерферонов оказывает выраженное терапевтическое действие.

Как известно, в основе развития вторичного иммунодефицита лежат основные патологические механизмы изменений: гибель клеток (некроз, апоптоз); функциональная клеточная блокада (путем блокады рецепторов и механизмов передачи сигналов); дисбаланс клеточных субпопуляций - хелперов Th1/Th2, супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, хелперов/эффекторов и др. [41].

Существует множество работ по применению циклоферона как иммуномодулятора, наличие которых позволило включить циклоферон в обязательный стандарт лечения при состояниях, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита [39]. Циклоферон обладает прямыми и опосредованными иммунотропными свойствами. Введение циклоферона при вторичных иммунодефицитах приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов: повышается относительное и абсолютное число исходно сниженных общих Т-лимфоцитов (СD3+), Т-хелперов (СD4+), иммунорегуляторного индекса и естественных киллеров (СD16+); снижение СD8+ и СD72+ - лимфоцитов. Кроме того, происходит повышение уровня иммуноглобулина А (IgA) при одновременном снижении уровня иммуноглобулина Е (IgE). Усиливается синтез функционально полноценных антител, спонтанная ингибиция провоспалительных цитокинов, соответственно, нормализуется стимулированный иммунный ответ [2]. Циклоферон увеличивает провоспалительный потенциал нейтрофилов периферической крови, а также фагоцитирующие клетки за счет генерации активных форм кислорода, обеспечивая бактерицидность клеток [17].

Интересно, что применение циклоферона у детей при лечении бронхиальной астмы приводит к повышению способности лейкоцитов периферической крови к синтезу интерферона-альфа и гамма у пациентов с исходно низким интерфероновым ответом, однако мало влияет на способность синтезировать эти типы интерферонов у детей с исходно нормальным ответом [17].

Противовирусное действие индукторов интерферонов

Известно, что интерфероны оказывают противовирусное действие и могут обладать антибактериальным эффектом. Так, рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания золотистого стафилокока, хламидий, токосоплазм, кандид [8]. Индукторы интерферонов обладают подобными свойствами.

Циклоферон оказывает непосредственное противовирусное действие, а также опосредованное через ингибирование функций основных ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов, или ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ зависимым транспортным белком путем специфического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин [9].

Акридонуксусная кислота индуцирует выработку эндогенного раннего интерферона-альфа, который составляет первую «линию обороны» против вирусов, действующую еще до того, как иммунные механизмы оказываются полностью мобилизованными. Применение циклоферона на фоне базисной терапии приводит к достоверному приросту уровня интерферона-альфа и бета, в меньшей степени - интерферона-гамма. Кроме того, восстанавливается способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона и увеличивается абсолютное содержание лейкоцитов периферической крови по сравнению с исходными показаниями [7].

Противовирусная активность циклоферона наиболее изучена на модели вируса простого герпеса 1 типа на культуре клеток Vero [48]. Известно, что циклоферон подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мРНК и трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация группы генов, локализованных в 21 хромосоме у человека. Этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона. К этим белкам относят фермент А-синтетазу, которая осуществляет расщепление мРНК путем подавления удлинения полипептидных цепей. Также под действием данного фермента продуцируются олигомеры адениловой кислоты, которые блокируют синтез вирусных белков, что приводит к нарушению трансляции с вирусной РНК. Но существует вирусы, которые могут противостоять действию интерферона, блокируя или снижая синтез индуцированных интерфероном белков [48].

Влияние циклоферона на индукцию цитокинов и цитокиновых мРНК

индуктор интерферон циклоферон цитокин

Природные и синтетические индукторы интерферонов, в том числе циклоферон, способны индуцировать продукцию других цитокинов: TNF-a, интерлейкинов (interleukines, IL: IL-1, 6, 8, 10), колониестимулирующих факторов [40]. Известно, что воспалительные цитокины IL-1b, TNF-a, интерферон-гамма in vivo стимулируют продукцию оксида азота (NO) в глиальных клетках. В свою очередь, увеличение экспрессии NO приводит к запуску механизма апоптоза [49, 63]. В настоящее время практически нет работ, посвященных исследованию участия циклоферона в регуляции программированной клеточной гибели. Отдельные авторы сообщают об отсутствии прямого влияния циклоферона на экспрессию генов апоптоза (Fas-Ag, Bcl-2) [32].

В других исследованиях показано, что циклоферон оказывает дозозависимое ингибирующее действие на спонтанную продукцию IL-1b и TNF-a, а также на синтез IL-8, индуцированный инкубацией клеток с фитогемаглютинином. Циклоферон индуцирует продукцию мононуклеарами противовоспалительного цитокина IL-10, который ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов. Выявленное ингибирующее действие циклоферона на продукцию провоспалительных цитокинов открывает новые перспективы его применения в качестве противовоспалительного средства. Предполагается, что данный препарат является индуктором смешанного Th1 и Th-2 типа иммунного ответа. Интерферон-альфа и его индукторы, в частности циклоферон, усиливают дифференцировку клеток в направлении клеточного Th1- типа иммунного ответа. Так, в экспериментах циклоферон индуцирует в линии клеток К562 иммунного происхождения синтез мРНК интерферона-гамма и IL-2. Однако циклоферон способен индуцировать и провоспалительные цитокины IL-1 и IL-6 (представители гуморального Th-2 типа иммунитета) [2]. Отмечено, что циклоферон не способен индуцировать мРНК цитокинов в линиях клеток неиммунного происхождения (MG-63), что свидетельствует о высокой тропности циклоферона к клеткам иммунной системы [17].

Применение циклоферона в клинической практике

В настоящее время циклоферон является одним из самых широко распространенных иммуномодуляторов. Показано его назначение при различных инфекционных заболеваниях, в первую очередь вирусных [18]. Так, назначение циклоферона больным бруцеллезом приводит к значительному улучшению качества жизни и психофункционального статуса пациентов, снижает интоксикацию и воспаление [13, 27, 28]. Применение данного иммуномодулятора при клещевом энцефалите повышает уровень интерферона-гамма и снижает клинические манифестные симптомы [16]. Чаще всего циклоферон используют в составе комбинированной терапии, поскольку циклоферон хорошо сочетается с другими лекарственными средствами (антибактериальными, противовирусными, противоопухолевыми и т.д.). Обоснованно применение циклоферона в комплексной терапии при хронических заболеваниях, таких как вирусных гепатит, туберкулез [5, 6, 37]. Так, при хроническом гепатите С и В циклоферон оказывает противовирусный и иммуномодулирующий эффект [22-24, 34]. Комбинация циклоферона с интерфероном-альфа генерирует Тh-1 клеточный иммунный ответ, улучшает качество жизни пациентов [19, 23, 35]. Циклоферон является препаратом выбора при хроническом гепатите С, осложненном наркоманией [24].

Показано использование циклоферона при острых респираторных заболеваниях и гриппе [33]. Введение циклоферона приводит к уменьшению интоксикации и катаральных симптомов, быстрой нормализации температуры тела без использования антибактериальных препаратов [25]. Кроме того, циклоферон может оказывать и профилактическое действие (цитопротекторный эффект) при вирусных респираторных болезнях [20].

В настоящее время циклоферон активно используется в урологии и гинекологии при лечении вирусных заболеваний и скрытых инфекций (хламидиоз и т.д.) [3, 12, 15, 40]. Показано также его применение в сочетании с другими лекарственными средствами при дисбактериозе, кишечных инфекциях, гнойных заболеваниях [26, 36].

Циклоферон используется также наружно в дерматологии и стоматологии. В лечении больных поверхностным и глубоким кожным васкулитом он применяется в составе комплексной терапии для активации гуморального и клеточного иммунитета. Введение циклоферона приводит к выраженному иммуномодуляторному эффекту, снижению времени госпитализации, удлинению периода ремиссии [14]. В стоматологии циклоферон назначают чаще всего при терапии пародонтитов, особенно у больных хроническими инфекционными заболеваниями (хронический гепатит, бруцеллез) [29] или при иммунодефицитных состояниях [21]. Отмечается, что при этом снижается интенсивность воспаления, значительно ускоряется процесс выздоровления [29, 30].

Помимо инфекционных заболеваний, циклоферон используется как иммуномодулятор при иммунодефицитных состояниях [5, 6]. Показано, что применение данного индуктора интерферонов при ВИЧ-инфицировании приводит к нормализации параметров липидной пероксидации, антиоксидантного статуса крови, снижению инфекционной заболеваемости (сопутствующие вирусные и бактериальные инфекции), уменьшение локальных очагов воспаления путем снижения активности TNF-a и IL-1b [31].

Нужно отметить низкое количество побочных эффектов циклоферона, в качестве которых указывают редко возникающие аллергические реакции. Более того, применение циклоферона минимизирует побочные действия лекарств при использовании его в составе комплексной терапии. Так, терапия хронического гепатита В циклофероном снижает частоту и выраженность побочных эффектов ламивудина [22]. Введение циклоферона с интерфероном-альфа минимизирует побочные эффекты интерферонов и химиотерапии [1].

Таким образом, циклоферон является активным иммуномодулятором, широко применяющимся в клинической практике. Согласно литературным данным, он обладает выраженным иммунокорригирующим, противовирусным и противовоспалительным действием. Его разнообразные эффекты на биохимические каскады клетки (в том числе индукция интерферона-альфа, ингибирование проапоптозных факторов - TNF-a, IL-1b) позволяют предположить, что циклоферон принимает также активное участие в регуляции апоптоза, одного из важнейших процессов жизнедеятельности клетки, что открывает новые перспективы его терапевтического использования.

Литература

1. Л.Г. Горячева, М.Г. Романцов, С.Г. Агаева и др., Антибиотики и химиотерапия, N 5-6, 50-57 (2010).

2. Н.А. Дидковский, А.Н. Наровлянский, А.Л. Коваленко и др. Циклоферон в клинической практике, Санкт-Петербург., (2000), 20.

3. И.И. Долгушин, О.А. Гизингер, Л.Ф. Телешева, Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, N 4, 105-109 (2006).

4. Ф.И. Ершов, А.С. Новохватский, Интерферон и его индукторы, Медицина, Москва (1996).

5. А.К. Иванов, А.М. Пантелеев, Д.С. Суханов и др., Клиническая медицина, N 5, 49-52 (2010а).

6. А.К. Иванов, Т.В. Сологуб, А.М. Пантелеев и др., Экспериментальная и клиническая фармакология, N 7, 32-35 (2010б).

7. В.А. Исаков, Г.С. Архипов и др., Циклоферон в клинической практике, Санкт-Петербург, (2000), 246.

8. Е.С. Кешишян, Т.Б. Касохов, Рос. Вест. перинатологии и педиатрии, №2, 15-18 (1993).

9. А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева, Циклоферон в клинической практике, Санкт-Петербург, (2000), 17-19.

10. Я. Кольман, К.-Г. Рем, Наглядная биохимия, Мир, Москва (2004).

11. Н.В. Кунгуров, Н.М. Герасимова, Н.И. Скидан и др., Урология, N 5, 46-52 (2010).

12. Л.Д. Кунцевич, В.Д. Комарова, Т.В. Копытова и др., Урология, N 6,.58-62 (2010).

13. Е.П. Ляпина, Л.А. Соболева, А.А. Шульдяков и др., Клиническая медицина, N 3, 54-58 (2010).

14. Л.А. Новикова, О.Б. Демьянова, Экспериментальная и клиническая фармакология, N 1, 39-44 (2011).

15. С.Б. Орехова, О.К. Ботвиньев, М.Г. Романцов, Антибиотики и химиотерапия, N 5-6, 48-53, (2009).

16. Т.В. Попонникова, Т.Н. Вахрамеева, Т.Ю. Бедарева, Г.Ю. Галиева, Ж. неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова, N 5, 9-12 (2010).

17. М.Г. Романцов, Применение циклоферона в педиатрической практике. Методическое пособие, Санкт-Петербург, (2000), 100.

18. М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов, А.Л. Коваленко, Антибиотики и химиотерапия, N 3-4, 36-45 (2008а).

19. М.Г. Романцов, С.Н. Коваленко, Т.В. Сологуб и др., Антибиотики и химиотерапия, N 3-4, 18-22 (2008б).

20. М.Г. Романцов, Е.П. Cелькова, М.В. Гаращенко и др., Антибиотики и химиотерапия, N 9-10, 37-41 (2009а).

21. М.Г. Романцов, М.А. Ковалевский, А.И. Яременко и др., Антибиотики и химиотерапия, N 3-4, 52-57 (2009б).

22. М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, А.А. Шульдяков и др., Экспериментальная и клиническая фармакология, N 11, 30-33 (201

23. 0а).

24. М.Г. Романцов, Н.В. Кремень, Т.В. Сологуб, Экспериментальная и клиническая фармакология, N 4, 14-17 (2010б).

25. М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, Л.Г. Горячева и др., Антибиотики и химиотерапия, N 3-4, 45-55 (2010в).

26. М.Г. Романцов, С.В. Голофеевский, Антибиотики и химиотерапия, N 1-2, 30-35 (2010г).

27. М.Г. Романцов, О.В. Тихомирова, Антибиотики и химиотерапия, N 5-6, 41-49 (2010д).

28. А.Н. Смагина, Ю.Н. Линькова, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина, Антибиотики и химиотерапия, N 7-8, 42-45 (2010).

29. А. Н. Смагина, А. А. Шульдяков, Экспериментальная и клиническая фармакология, N 2, 39-43 (2011).

30. Л.А. Соболева, P.P. Сякин, Е.Н. Блинникова и др., Стоматология, N 3, 20-22 (2010а).

31. Л.А. Соболева, А.А. Шульдяков, А.О. Осеева, Е.А. Александрова, Стоматология, N 6, 28-30 (2010б).

32. Л.А. Соболева, А.О. Осеева, А.А. Шульдяков, Н.В. Булкина, Стоматология, N 2, 26-28 (2010в).

33. Т.М. Соколова, Л.В. Урываев, Э.Б. Тазулахова и др., Вопр. вирусологии, N 2, 32-36 (2005).

34. Т.В. Сологуб, А.А. Шульдяков, М.Г. Романцов и др., Антибиотики и химиотерапия, N 7-8, 30-36 (2009).

35. Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, А.А. Шульдяков и др., Терапевтический архив, N 10, 78-81 (2010а).

36. Т.В. Сологуб, А.А. Шульдяков, Л.Г. Горячева и др., Антибиотики и химиотерапия, N 9-10, 37-41 (2010б).

37. В.А. Ступин, Н.Е. Гивировская, Н.В. Жидких, Хирургия, N 6, 52-56 (2010).

38. Д.С. Суханов, А.К. Иванов, А.Л. Коваленко и др., Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры, N 6, 34-37, (2009).

39. И.С. Фрейдлин, Дефекты иммунной системы, Полисан, Санкт-Петербург, (1998).

40. Р.М. Хаитов, Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы, Москва (2000).

41. И.А. Шперлинг, А.И. Венгеровский, Н.В. Шперлинг, Экспериментальная и клиническая фармакология, N 8, 39-42 (2010).

42. А.А. Ярилин, Основы иммунологии, Медицина, Москва (1999).

43. C. Aber, R.S.J. Kirsner, Invest. Dermatol., 131(3), 554 (2011).

44. J.E. Cole, T.J. Navin, A.J. Cross et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 108(6), 2372-2377 (2011).

45. R.J. Fontana, Dig. Dis., 18(3), 107-116 (2000).

46. J. Fu, Y. Xiong, Y. Xu et al., Mol. Immunol., 48(4), 415-422 (2011).

47. E. Gуmez-Moyano, A. Crespo-Erchiga, A. Vera Casaсo, A. Sanz Trelles, Actas Dermosifiliogr., 101(10), 898-900 (2010).

48. J. Hardman, A. Goodman Gilmar, L. Limbird, Goodman & Gilman s. The pharmacological basis of therapeutics, McGraw-Hill, New York, (1995), 1906.

49. K. Henco, F.J. Brosius, A. Fujisawa et al., J. Mol. Biol., № 185, 227-260 (1985).

50. S. Hu, PK. Peterson, C.C.Chao, Neurochem., 30(4-5), 427-431 (1997).

51. M.M. Jan, J.W. Laskas, T.D. Griffin, Cutis., 87(1), 34-38 (2011).

52. J. Jia, Y.F. Zhao, Chin. J. Dent. Res., 13(2), 105-108 (2010).

53. C. Loh, E. Pau, N.H. Chang, J.E. Wither, Eur. J. Immunol., 41(2), 527-536 (2011).

54. U.R. Malik, D.F. Makower, S. Wadler, Cancer, 92(6), 1664-1668 (2001).

55. J.B. Marq, S. Hausmann, N. Veillard et al., J. Biol. Chem., 286(8), 6108-6116 (2011).

56. A. Moriwaki, K. Matsumoto, Y. Matsunaga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 404(4), 922-927 (2011).

57. H. Okada, P. Kalinski, R. Ueda et al., J. Clin. Oncol., 29(3), 330-336 (2011).

58. S.R. Patel, J.E. Hendrickson, N.H. Smith et al., Mol. Immunol., 48(6-7), 909-913 (2011).

59. M. Rubenstein, C.M. Hollowell, P. Guinan, In Vivo, 25(1), 61-67 (2011).

60. R. Tada, M. Yoshikawa, F. Ikeda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 404(4), 1105-1110 (2011).

61. T.D. Tran, D.C. Pryde, P. Jones et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 21(8) 2389-2393 (2011).

62. T. Vial, G. Choquet-Kastylevsky, C. Liautard, J. Descotes, Toxicology. 142(3), 161-172 (2000).

63. T. Voza, C. Kebaier, J.P. Vanderberg, Malar J. 9, 362 (2010).

64. T. Wakita, F. Shintani, G. Yagi, M. Asai, Brain Res. 905(1-2),12-20 (2001).

65. H. Yoshida, M. Nishikawa, T. Kiyota et al., Eur. J. Immunol. 41(2), 425-436 (2011).

66. S. Zohari, M. Munir, G. Metreveli et al., Virol. J. 7(1), 376 (2010).

Размещено на Allbest.ru