Функциональное состояние эндотелия у больных с артериальной гипертонией, проживающих в высокогорье

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В ВЫСОКОГОРЬЕ

Бесланеев И.А.,

Курданова М.Х.

Батырбекова Л.М.,

Курданов Х.А.

Дисфункция эндотелия (ДЭ) основным фактором патогенеза, течения и прогноза артериальной гипертонии (АГ), основного фактора риска сердечнососудистой патологии. Длительное течение АГ часто осложняется развитием ремоделирования миокарда (РМ), которое сопровождается увеличением массы миокарда, изменением полостей камер сердца, толщины стенок и геометрии желудочков. Основу морфологических изменений РМ составляют несбалансированные процессы апоптоза и пролиферации кардиомиоцитов с диспропорциональным накоплением коллагенов во внеклеточном матриксе [1, 2].

Дисфункция эндотелия тесно связана с типами катаболизма L-аргинина: по окислительному пути (NO - синтазному) с образованием NO и гидролизному (аргиназому) пути с образованием мочевины (М), L-орнитина и полиаминов (Па).

Тип катаболизма L-аргинина влияет на сосудистый тонус в зависимости от активности (NO - синтазного) и/или аргиназного путей катаболизма. Аргиназа может прямо влиять на синтез NO, снижая активность NO- синтаз и косвенно, снижая концентрацию L-аргинина в крови[3].

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что снижение содержания NО в компонентах крови тесно связано с гиперактивацией аргиназы [4]. Увеличение концентрации аргиназы и L- орнитина в кардиомиоцитах и миоцитах артерий приводит к активации орнитнрдекарбоксилазы с накоплением в клеточных субклеточных структурах низкомолекулярных поликатионов - полиаминов (Па): путресцина, спермидина и спермина. Атомы азота Па несут положительный заряд и легко связываются с отрицательно заряженными молекулами ДНК и РНК. Па входят в состав хроматина, участвуют в репликации ДНК, стимулируют транскрипцию, трансляцию и апоптоз. Па активно взаимодействуют с другими биогенными аминами, тесно связаны с факторами роста, экспрессией генов, синтезом компонентов внеклеточного матрикса [4]. Увеличение концентрации мочевины М и Па в эндотелиоцитах, миоцитах и эритроцитах приводит к нарушениям вазодилатации, увеличению проницаемости капилляров, гиперкоагуляции, повреждению клеточных мембран и апоптозу. При значительном накоплении М и Па угнетается активность нейрональной и индуцируемой NO-синтазы в результате их сенсибилизации к эндогенному ингибитору асимметрическому диметиларгинину (ADMA) [5]

В условиях умеренной гипоксии активность аргиназы уменьшается, изменяется синтез и транспорт полиаминов и мочевины, а продукция NO увеличивается за счет адаптационных процессов: нитритредуктазной активности металопротеинов, гемоглобина, эритроцитоза, снижения элиминации NO свободными радикалами и других адаптативных процессов [6, 7].

В связи с этим, нами были изучены концентрации конечных метаболитов L-аргинина и их взаимосвязи с параметрами гемодинамики и морфофункциональной структуры миокарда левого желудочка у больных АГ и здоровых лиц, проживающих в высокогорных районах Приэльбрусья.

Материал и методы. В высокогорных районах Приэльбрусья (2200 - 3400 м. над уровнем моря), обследовано 170 коренных жителей, которые были выделены следующие группы:

1. 40 больных АГ 1 степени, (18 мужчин и 22 женщин, средний возраст 47, 3±3, 4 лет), индекс массы тела (ИМТ) 24, 3±0, 6 кг/м ².

2. 40 больных АГ 2 степени, (23 мужчин и 17 женщин), средний возраст 53, 2±3, 6 года, ИМТ 23, 9±0, 6 кг/м ².

3. 30 больных АГ 3 степени, (14 мужчин и 16 женщин), средний возраст 56, 3±2, 4 лет, ИМТ 22, 8±0, 7 кг/м ².

4. Контрольную группу составили 60 здоровых жителей высокогорья, (29 мужчин и 31 женщин), средний возраст 46, 9±3, 7 лет, ИМТ 23, 6±0, 3 кг/м ².

Обследованные пациенты были сопоставимы по возрасту, полу и индексу массы тела. Все пациенты ознакомлены с методиками исследований, получено информированное согласие для дальнейшего их проведения. Протокол обследования одобрен Комитетом по этике.

Диагноз АГ и степень АД верифицировали на основании данных клинических, инструментальных, лабораторных и биохимических методов исследований. Стратификацию факторов риска и общего риска определяли в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ESH/ ESC) 2013г. [8].

Критерии исключения из исследования: пациенты с симптоматической гипертензией; с метаболическими и эндокринными заболеваниями; с признаками сопутствующих воспалительных заболеваний; с нарушениями ритма и проводимости; с выявленной стенокардией и/или постинфарктным кардиосклерозом в анамнезе; пациенты с ассоциированными клиническими состояниями в анамнезе; пациенты, принимающие лекарственную терапию, влияющую на концентрацию нитритов и нитратов в крови и уровни АД. Для исключения синдрома «белого халата», исследования проводили в обычной одежде.

Методы исследований. Всем пациентам было проведено обще-клиническое, лабораторно - инструментальное и биохимическое обследование. Проводилась компьютерная электрокардиография, эхо-кардиография. Больным АГ дополнительно проводилось ультразвуковое исследование почек, щитовидной железы и осмотр глазного дна.

Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось с помощью компьютерной электрокардиографии «Cardiette», (Италия), эхо-кардиографии «Aloka SSD-500», (Япония). Систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) определялось с помощью автоматических тонометров «AND» и «Omron» (Япония), суточных мониторов АД «Mobil-O-Graph», (Англия). Пульсовое и средне - динамическое артериальное давление (ПАД, АДСр) рассчитывали по общепринятым методам. Эхокардиографию проводили в М, В, М/В - режимах, в сечениях сердца по длинной и короткой оси ЛЖ из стандартных позиций, согласно общепринятым рекомендациям. Определяли конечно-систолический и конечно-диастолический размеры (КДР, см., КСР, см.), объемы (КДО, мл, КСО, мл.) ЛЖ. Ударный объем и ударный индекс ЛЖ (УИ=УО, мл/м²). Удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС=ОПСС, дина*с/см³/м²). Показатели глобальной сократимости: фракцию выброса (ФВ %), относительное сокращение (ОС %). Рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекс массы миокарда (иММ, г/м²) и параметры характеризующие геометрию ЛЖ: относительную толщину стенки (ОТС ЛЖ); функциональный индекс соответствия (ФИС=УИ/иММ, мл/г/м²), где УИ, мл/м² - ударный индекс ЛЖ; индекс напряжения миокарда ЛЖ (АДС/КСО, ед.); объемно-массовое отношение ЛЖ (иКДО/иММ, мл/г/м²); индекс дилатации (КДР/Р, см/м²), где Р - поверхность тела в м². Индексы систолической (ИСс, ед.) и диастолической сферичности ЛЖ (ИСд, ед.) вычисляли как отношение диаметра ЛЖ к его длинной оси: ИСс = КСР/l, ИСд = КДР/l, где КСР - конечно-систолический размер ЛЖ, КДР - конечно-диасистолический размер ЛЖ, l - длинная ось ЛЖ; индекс артериальной жесткости (ИАЖ) - отношение (УИ/ПАД, мл/м²/мм.рт.ст.), где ПАД пульсовое артериальное давление. Конечный систолический и диастолический меридиональный стресс рассчитывали по формулам:

КСМС=0, 334*САД*КСР/ТЗСс*(1+(ТЗСс/ КСР)), г/см²,

КДМС=0, 334*ДАД*КДР/ТЗСд*(1+(ТЗСд/КДР)), г/см²,

где ТЗСс - толщина задней стенки ЛЖ в систолу, ТЗСд - толщина задней стенки ЛЖ в диастолу[9].

Гипертрофию ЛЖ констатировали при иММ>124 г/м² у мужчин и >109 г/м² у женщин. Гипертрофию стенки ЛЖ оценивали по их относительной толщине - ОТС ЛЖ. Согласно рекомендациям Всероссийского Научного общества кардиологов (IV пересмотр) 2010 г., выделяли следующие типы геометрии миокарда ЛЖ:

1. Нормальная геометрия (НГЛЖ), при нормальном иММ и ОТС ЛЖ<0, 42 ед.

2. Концентрическое ремоделирование (КРЛЖ), при нормальном иММ и ОТС ЛЖ >0, 42 ед.

3. Концентрическая гипертрофия (КГЛЖ), при увеличенном иММ и ОТС ЛЖ>0, 42 ед.

4. Эксцентрическая гипертрофия (ЭГЛЖ), при увеличенном иММ и ОТС ЛЖ<0, 42 ед.

Продукцию оксида азота (NO) оценивали по концентрации его стабильных метаболитов: нитритов (NO_2-) и нитратов (NO_3-) в плазме крови и эритроцитах. Концентрацию NO_2- и NO_3-определяли в безбелковых фильтратах плазмы крови и эритроцитах спектрофотометрическим методом (СФ-4-А, Россия) с помощью реактива Грисса по методу Грина. Концентрацию NO₃определяли в безбелковых фильтратах плазмы и эритроцитов, используя бруциновый реактив [10]. Метаболизм L-аргинина по окисному (NO-синтазному) и гидролизному (аргиназному) пути оценивали по концентрации конечных продуктов каждой реакции: стабильных метаболитов NO - NO_2- и NO_3- и М и Па, которые определялись в плазме крови и эритроцитах с помощью спектрофотометрического и колориметрического методов.

Статистический анализ. Исследованные величины представлены в виде среднего значения и ее стандартной средней ошибки (M±m). Для сравнения независимых групп использовали t - критерий Стьюдента и тест Манна-Уитни. Анализ корреляционных связей был проведен стандартным методом математического моделирования с помощью программы «Statistica v. 10.01» в модулях «корреляция» и «множественная регрессия». Значимость факторов оценивали по F - критерию Фишера. Результаты обработаны на ПК и считались статистически значимыми при коэффициенте достоверности р<0, 05.

Результаты и их обсуждение. В завершенном виде, распределение всех больных АГ по типам геометрии ЛЖ, представлено ниже по группам в цифрах и процентах от общего числа наблюдений: 1 гр. - НГЛЖ (n=52/47, 3%); 2 гр. - КРЛЖ (n=37/33, 6%); 3 гр. - КГЛЖ (n=12/10, 9%); 4 гр. - ЭГЛЖ (n=9/8, 2%). Здоровые лица составили контрольную группу - К. гр.

При сопоставимой длительности течения АГ в группах с различными типами геометрии ЛЖ, уровни АДСр были достоверно выше у больных в 2 гр. 3 гр. и 4 гр. (на 20%, 30% и 24%) по сравнению с 1 гр. (Таблица 1).

Таблица 1 - Показатели гемодинамики и морфофункциональной структуры в группах больных с различными типами геометрии миокарда левого желудочка (N=110) и здоровых лиц (M±m)

Примечания: * - различия достоверны между группой здоровых лиц и группами больных АГ с НГЛЖ, КРЛЖ, КГЛЖ и с ЭГЛЖ, р<0, 05 - р<0, 001. # - различия достоверны между группой больных АГ с НГЛЖ и группами больных c КРЛЖ, КГЛЖ и ЭГЛЖ, р<0, 05 - р<0, 01.

Как видно из таблицы, иКДО в К. гр. достоверно не отличался от иКДО у больных в 1 гр. и значительно снижен во 2 гр. (на 44%). Высокие показатели иКДО выявлены у больных в 4 гр. (на 64% и 19%) выше по сравнению с больными во 2 гр. и 3 гр. Ударный индекс (УИ, мл/м²) достоверно снижен у больных во 2 гр. (на 66%) и увеличен в 4 гр. (на 9%) по сравнению с К. гр. Высокие показатели УПСС выявлены у больных во 2 гр. и 3 гр. (на 32% и 39%) выше, чем в к. гр. У больных АГ в 4 гр. УПСС было увеличено (на 5%) по сравнению с 1. гр.

Значения иММ (г/м²) группах больных АГ увеличены в 3 гр. и 4 гр. (на 30% и 32%) по сравнению с больными в 1 гр. Низкие значения объемной нагрузки на миокард (иКДО/иММ, мл/г/м²) выявлены у больных во 2 гр. и 3 гр. (на 65% и 38%) ниже, чем в К. гр. Увеличенное значение иКДО/иММ (на 40 %) выявлено у больных 4 гр. по сравнению с 2 гр. Относительная толщина стенки - (ОТС ЛЖ) увеличена (на 12 - 35%) в 2 гр. и 3 гр. по сравнению с показателями в 1 гр. у больных АГ в 1 гр. и 2 гр. выявлены высокие показатели КСМС (на 18 и 30%) выше, чем в К. гр. У больных АГ с гипертрофией ЛЖ высокие цифры КСМС установлены в 2 гр. и 4 гр. (на 63% и 59%) выше аналогичных показателей в К. гр. Высокие показатели КДМС выявлены у больных в 2 гр. 4 гр. и 3 гр. (на 21%, 65% и 64%) выше, чем в К. гр.

Индексы сферичности достоверно увеличены у больных в 4 гр. (на 11%). У больных в 1 гр. и 2 гр. индексы сферичности ЛЖ достоверно не отличались от показателей в К. гр. Индекс КДР/Р, см/м²снижен во 2 гр. (на 43%) и увеличен у больных в 4 гр. (на 24%). Показатель напряженности миокарда (САД/КСО) увеличен у больных АГ в 1 гр. во 2 гр. и 3 гр. (на 17%, 44% и 35 %) по сравнению с К. гр.

Показатели сократимости - ФВ и ОС, снижены в 3 гр. и 4 гр. больных АГ (на 5% и 10%) по сравнению с к. гр.

Функциональный индекс соответствия (УИ/иММ) снижен во 2 гр. и 3 гр. (в 1, 5 - 1, 8 раза) по сравнению с больными в 1 группе. Индекс артериальной жесткости (УИ/ПАД) увеличен в 1 гр. во 2 гр. 3 гр. и 4 гр. (на 27- 35 %) по сравнению с К. гр.

Концентрация стабильных метаболитов оксида NO, мочевины (М) и полиаминов (Па) представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Показатели концентрации мочевины (М), полиаминов (Па) и оксида азота (NO) в крови в группах больных артериальной гипертонией с различными типами геометрии миокарда левого желудочка и здоровых лиц (M±m)

Примечания: М - мочевина; Па - суммарная концентрация полиаминов; NO - суммарная концентрация нитритов и нитратов в плазме крови и эритроцитах;

Как видно из таблицы, концентрация мочевины в плазме крови увеличена у больных АГ в 2 гр. и 3 гр. (на 18 - 27%) по сравнению с К. гр. Концентрация полиаминов в крови достоверно не отличается в 1 гр. и в К. гр. и увеличена у больных АГ в 2 гр. 3 гр. и 4 гр. (на 18% 36% и 26%). Суммарная концентрация стабильных метаболитов NO в крови незначительно снижена в 1 гр. и достоверно снижена у больных АГ в 2 гр. 3 гр. и 4 гр. (на 49%, 92% и 19%).

При помощи корреляционного анализа и уравнений множественной регрессии выявлены взаимосвязи морфофункциональных параметров миокарда ЛЖ, показателей гемодинамики с концентрацией NO и Па в крови.

Наиболее значимые прямые взаимосвязи выявлены у больных АГ в 2 гр. и 3 гр. между АДСр и ММЛЖ, ОТС ЛЖ, Упсс (r=0, 462 - r=0, 673; p<0, 05); между АДСр и КСМС, КДМС (r=0, 564; r=0, 435; p<0, 05).

Обратные взаимосвязи установлены между АДСр и УИ во 2 гр. и 3 гр. (r=-0, 474; r=-0, 407; p<0, 05). Между концентрацией NO в крови и АДСр выявлены обратные корреляционные связи во всех группах больных АГ (r=-0, 448 - r=-0, 838; p<0, 05).

Между концентрацией NO в крови и иММ, ОТС ЛЖ, УПСС во всех группах больных АГ также выявлены обратные взаимосвязи разной выраженности (r=-0, 452 - r=-0, 669; p<0, 05). Выявлена прямая зависимость между концентрацией Па в крови и иММ (r=0, 439; p<0, 05) и обратная зависимость между концентрацией NO и Па в крови (r=-0, 535; p<0, 05) у больных АГ во 3 гр. и 4 гр. Между индексами сферичности (ИСс, ИСд, ед.) и концентрацией NO в крови выявлены прямые корреляционные связи (r=0, 443; r=0, 478; p<0, 05) в 4 гр., слабовыраженные в других группах больных АГ и в К.гр.

Заключение

артериальный гипертония катаболизм аргинин

Дисфункция эндотелия у больных АГ, жителей высокогорья сопровождается активацией катаболизма L-аргинина по не окисному (аргиназному) типу с увеличением концентрации полиаминов и мочевины в крови на фоне снижения продукции NO.

Изменение катаболизма L-аргинина более выражены в группах больных АГ с концентрической гипертрофией ЛЖ и эксцентрической гипертрофией ЛЖ. В этих группах выявлены обратные корреляционные связи между концентрациями NO и Па в крови и прямые взаимосвязи между индексом ММ, ОТС ЛЖ и концентрацией Па в крови. В группах больных с КРЛЖ, НГЛЖ и у здоровых лиц аналогичные корреляционные связи были слабо выражены или отсутствовали.

Полученные результаты могут свидетельствовать о важной роли аргиназы и метаболитов аргиназного пути катаболизма L - аргинина - полиаминов в процессах ремоделирования миокарда и течение дисфункции эндотелия у больных АГ в условиях высокогорной гипоксии.

Литература

1. Brunner H, Cockcroft JR, Deanfield J. et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: association with cardiovascular risk factors and diseases. / A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23. - P. 233-246.

2. GonzalezA, LopezB, RavassaS et al. Biochemical markers of myocardial remodeling in hypertensive heart diseases // Cardiovasc Res. - 2009.- Vol. 81.- P. 509-518.

3. Intengan HD, Schiffrin EL. Vascular remodeling in hypertension. Roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis // Eu Heart Journal.- 2005.- Vol. 26, No 9.- P. 921- 927.

4. Durante W, Johnson FK, Johnson RA. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function // Clin. Exp. Pharm. Physiology - 2007.- Vol. 34, No 9. - P. 906-911.

5. Morris SM. Arginine metabolism in vascular biology and disease //Vasc. Med.- 2005. - Vol. 10, (Suppl 1). S83-S87.

6. Crawford H, Isbell T. S. et al. Hypoxia, red blood cells and nitrite regulate NO-dependent hypoxic vasodilatation // Blood.- 2006. - Vol. 107, No 2.- P. 566-574.

7. Erzurum S.C., Ghosh S, Janocha A.J. et al. Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007.- Vol, No 45.- P. 17593-17598.

8. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension.- 2013.- Vol. 31, No 7.- P.1281-1357. pp. 1284-1340.

9. Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки // Медицинские новости.- 2008. - №11. - С. 7-13.

10. Tsikas D. Methods of quantitative analysis of the nitric oxide metabolites nitrite and nitrate in human biological liquids // Free Radical Research.- 2005.- Vol. 39, No 8.- P. 797-815.

Размещено на Allbest.ru