Изучение денервационно-реиннервационного процесса и качества жизни при болезни двигательного нейрона

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Изучение денервационно-реиннервационного процесса и качества жизни при болезни двигательного нейрона

14.00.13 - нервные болезни

Сердюк Анна Владимировна

Москва - 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования - ”Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”

Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, профессор Вероника Игоревна Скворцова

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Игорь Алексеевич Завалишин

Доктор медицинских наук, профессор Михаил Юрьевич Мартынов

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования - Московская медицинская академия им. Сеченова И.М.

Защита состоится «_____» __________________ 2006 г. в «______» часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российском государственном медицинском университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1)

Автореферат разослан « _________» __________________ 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность изучения болезни двигательного нейрона (БДН) связана с отсутствием точной информации о механизмах развития дегенерации мотонейронов. Заболеваемость БДН в среднем в мире составляет 0,2 - 2,4 случая на 100 000 населения, а распространенность 0,8 - 7,3 случая на 100 000 населения (Mitsumoto H. et al., 1998). В последнее десятилетие отмечаются тенденции к росту заболеваемости и более злокачественному течению БДН в развитых странах (Dean G.. et al., 1993; Briani C. et al., 1996). В Российской Федерации система оказания медицинской помощи пациентам, страдающим БДН, находится на стадии разработки.

Работы, посвященные изучению денервационно-реиннервационного процесса (ДРП) при БДН с помощью игольчатой ЭМГ малочисленны (А.В. Кевиш, 1983;С. Yuen et al., 1997). Для исследования эффективности лекарственных средств чаще применяются стимуляционные методики - подсчет количества двигательных единиц (M. Bromberg et al., 1993, K. Felice, 1995). Являясь неинвазивными, методы подсчета ДЕ не позволяют, тем не менее, оценить ДРП в более сохранных мышцах, где более выражены процессы компенсации, тогда как с помощью игольчатой ЭМГ можно исследовать любую мышцу с известными нормативными показателями. Игольчатые методики (исследование плотности мышечных волокон и макроЭМГ) не уступают подсчету ДЕ в воспроизводимости повторных результатов (M. Bromberg, 1993, J. Daube, 2000, C. Shipe et al., 2004).

В этой связи представляется важным более детальное изучение особенностей ДРП (зависимость выраженности изменений от близости мышцы к первичному уровню поражения и от клинических характеристик БДН, направленность ДРП и эффективность реиннервации) при БДН.

Возможности терапии БДН до настоящего времени ограничены. Результаты отечественных исследований свидетельствуют о наличии общеукрепляющего эффекта и уменьшения выраженности отдельных симптомов БДН при лечении высокими дозами пептидных препаратов (И.А. Завалишин, 2002; А.А. Скоромец и М.М. Дьяконов, 2005). Особый интерес представляет изучение эффективности при БДН препарата Семакс (1% раствор), представляющего собой синтетический аналог АКТГ 4-10, лишенный гормональной активности, который обладал выраженными нейропротективными свойствами при лечении больных с ишемическим инсультом (Е.И. Гусев и В.И. Скворцова, 2001; Е.Д. Свердлов, 2004). Экспериментальные исследования показали, что Семакс селективно увеличивает выживаемость холинергических нейронов в культуре, усиливает активность ацетилхолинтрансферазы, а при введении экспериментальным крысам несколько увеличивает амплитуду М-ответа денервированной мышцы и способствует ускоренному восстановлению числа крупных аксонов после раздавливания нерва (О.П.Балезина, 2002). Эти данные позволили предположить, что препарат может оказывать нейропротективное действие как на центральные, так и на периферические мотонейроны. Более того, успешное использование Семакса для повышения работоспособности и устойчивости человека в экстремальных условиях позволило предполагать возможный антидепрессивный эффект препарата. Интраназальный способ введения препарата с быстрым проникновением в головной мозг предпочтителен в связи с прогрессирующими у больных БДН дисфагией, спадением вен верхних конечностей и атрофией ягодичных мышц с вторичными нарушениями микроциркуляции (Л.М. Попова, 1998).

Цель работы: проведение мониторинга денервационно-реиннервационного процесса и качества жизни больных болезнью двигательного нейрона на фоне лечения препаратом Семакс (1% раствор).

Задачи работы: 1) Установить закономерности течения денерва ционно-реиннервационного процесса в зависимости от формы (дебюта), варианта и типа прогрессирования болезни двигательного нейрона.

2) Определить ЭМГ-критерии дифференциальной диагностики болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваний мотонейронов при проведении однократно или повторно с коротким интервалом (2 месяца) игольчатой миографии.

2) Провести открытое клиническое испытание препарата Семакс (1% раствор) последовательно в группах больных БДН с динамической оценкой клинических и ЭМГ-показателей, качества жизни больных.

Научная новизна: в настоящей работе впервые показана сопряженность изменений параметров ДРП с некоторыми клиническими характеристиками БДН. Установлено, что средние длительность и амплитуда потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) не различаются в мышцах, находящихся на различном удалении от первичного уровня сегментарного поражения при быстром, но не при медленном прогрессировании БДН. Показано, что изменения средних длительности и амплитуды ПДЕ преобладают в мышцах вблизи, но не в проекции первичного уровня сегментарного поражения.

Продемонстрировано, что средняя амплитуда ПДЕ достоверно ниже при классическом, чем при сегментарно-ядерном варианте БДН, что свидетельствует о негативном влиянии центральной денервации на величину этого показателя.

Установлено, что развитие ДРП при БДН имеет не однонаправленный, а возвратно-поступательный характер. Исследование непораженной мышцы с определением эффективности реиннервации может являться дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим отличать БДН от ДЗМН при однократном исследовании.

Показано, что проведение двух 10-дневных курсов препарата Семакс (1% раствор) является безопасным и повышает качество жизни пациентов с БДН за счет улучшения их эмоционального состояния, при этом не влияя на темп прогрессирования заболевания.

Практическая значимость работы: установлена сопряженность параметров ДРП с клиническими характеристиками БДН (формой, вариантом и типом прогрессирования), что может быть использовано при проведении диагностических ЭМГ-исследований. Показано, что наличие возвратных колебаний инструментальных показателей ДРП, а также исследование менее пораженной мышцы с определением эффективности реиннервации могут служить дифференциально-диагностическими критериями БДН и ДЗМН. Установлено, что игольчатую ЭМГ с коротким интервалом динамического наблюдения нецелесообразно использовать для мониторирования эффективности лекарственных препаратов при БДН. Показано, что препарат Семакс 1% раствор является безопасным средством, повышающим качество жизни пациентов с БДН за счет позитивного влияния на их эмоциональное состояние.

Внедрение в практику: Результаты настоящего исследования внедрены в работу неврологических отделений ГКБ № 20 и ГКБ № 31 г. Москвы, а также используются при обучении студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре фундаментальной и клинической неврологии ГОУ ВПО «РГМУ». двигательный нейрон миография

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Параметры ДРП сопряжены с клиническими характеристиками БДН

2. ДРП на ранних и поздних стадиях БДН характеризуется не однонаправленным, а возвратно-поступательным характером, что может быть использовано для дифференциальной диагностики БДН и ДЗМН

3. Исследование менее пораженных мышц при ЭМГ-диагностике БДН целесообразно в целях дифференциации этого заболевания с ДЗМН.

4. Применение препарата Семакс (1% раствор) целесообразно в комплексе паллиативной медикаментозной терапии болезни двигательного нейрона.

Апробация работы: официальная апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностикик РГМУ (протокол № 9 от 14 марта 2006 года).

Основные результаты исследования были доложены на научно-практических конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии РГМУ; конференции по экспериментальной и прикладной физиологии «Системный подход к физиологии» (Москва) 31 апреля 2004 года; Международной научной конференции «Боковой амиотрофический склероз» (Москва) 19 апреля 2005 года; 9-м Конгрессе Европейской Федерации Неврологических Обществ (Афины, Греция) 17-20 сентября 2005 года и на 16-м Международном Симпозиуме по болезни двигательного нейрона (Дублин, Ирландия) 8-11 декабря 2005 года.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 166 страницах, включает 22 таблицы и 23 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, результатов исследования и обсуждения, списка цитируемой литературы, приложений. Список цитируемой литературы включает 126 источника, в том числе 32 отечественных и 94 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных: в исследуемую группу вошли 27 пациентов (14 мужчин и 13 женщин) с возможным, вероятным и достоверным диагнозом БДН, согласно Пересмотренным Эль-Эскориальским Критериям (1998). Возраст начала болезни колебался у больных от 36 до 77 лет, составляя в среднем 55,5±10,2 лет. Число больных БДН в возрасте от 40 до 60 лет составило 17 человек, старше 60 - 9 человек, младше 40 лет - 1 человек. По классификации M. Schwartz and M. Swash (1988), A.J. Hudson (1990) и F. Norris (1993), у 11 (41%) больных имел место ПБП, а у 16 (59%) - БАС с шейным (11 больных, 69%), грудным (1 больная, 6,25%) или поясничным дебютом (4 больных, 24,75%). По классификации О.А. Хондкариана (1978) у 12 (44%) больных отмечался классический, у 14 (52%) - сегментарно-ядерный, а у 1 больной - пирамидный вариант заболевания. Согласно оценке по шкале ALSFRS (J. Cederbaum et al., 1996), у 10 (37%) больных отмечался быстрый тип прогрессирования (потеря более 10 баллов за 12 месяцев), а у 17 (63%) - медленный тип прогрессирования (потеря менее 10 баллов за 12 месяцев) (М.Н. Захарова, 2001). По данным анализа методом ч2, у больных БАС и ПБП варианты и типы прогрессирования заболевания были представлены равномерно.

Первую контрольную группу составили 24 стационарных неврологических больных, не страдающих нервно-мышечными синдромами. Они были разделены на 4 подгруппы по возрастам (35 - 45 лет, 46 - 55 лет, 56 - 65 лет и 66 - 75 лет). При их обследовании были вычислены нормативные величины длительностей и амплитуд ПДЕ в исследуемых мышцах для каждой возрастной группы.

Вторую контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев в возрасте 25 - 40 лет, которым с интервалом в 2 месяца проводилась игольчатая ЭМГ для вычисления погрешности исследователя.

Группу сравнения составили 9 больных с доброкачественными заболеваниями мотонейронов (3 - со спинальными амиотрофиями, в том числе 2 - с бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди и 1 - со скапулоперонеальной амиотрофией, и 6 - с вертеброгенной шейной миелопатией) в возрасте 18 - 52 лет, которым исследование было проведено двукратно с интервалом в 2 месяца. Общее количество обследованных мышц составило 18.

У всех больных БДН были детально изучены анамнез, соматический и неврологический статус. Из инструментальных исследований использовались ЭМГ исследование, оценка функции внешнего дыхания, МРТ головного и спинного мозга в зависимости от уровня поражения. Из 27 больных в период исследования четверо принимали рилутек. Все больные получали миотропную и поливитаминную метаболическую терапию. В период исследования ни один больной не получал амитриптилин и другие препараты с антидепрессивным эффектом. В целях лечения слюнотечения на период исследования больным был назначен атропин.

ЭНМГ-исследование производилось на нейрофизиологическом комплексе «МБН-Нейромиовок» («МБН», Россия) со специализированным пакетом программного обеспечения и программой расчета нормативных показателей для игольчатой ЭМГ (Б.М. Гехт и Б.Г. Петров, 1996). Игольчатая ЭМГ осуществлялась концентрическим игольчатым электродом (25 мм/0,3 мм²) ("SLE", Великобритания) на трех уровнях (трапециевидная мышца; мышца, приводящая большой палец кисти и латеральная икроножная мышца) с наименее пораженной стороны. На более пораженной стороне с диагностической целью, в соответствии с рекомендованным протоколом по Пересмотренным Эль-Эскориальским критериям, также исследовали дельтовидную мышцу и прямую мышцу бедра (B.R. Brooks, 1998). Игольчатую ЭМГ проводили трижды с интервалами 2 месяца. В исследование не включали больных, у которых в пределах хотя бы одного исследуемого уровня парез в выбранных мышцах составлял менее 3 баллов с двух сторон. При исследовании применяли метод «квадрантов» Коуэна при однократном введении в двигательных точках мышц, указанных в специальном анатомическом атласе (J. Deliza, 1988).

Стадии ДРП классифицировали по Б.М. Гехт и соавт. (1997): норма - изменение средней длительности ПДЕ в пределах ±13% без изменения амплитуды, 1-я стадия - уменьшение средней длительности на 14 - 20%, 2-я стадия - уменьшение средней длительности ПДЕ более чем на 20%, 3-А стадия - изменение средней длительности ПДЕ от -20% до +13%, сопровождающееся увеличением средней амплитуды ПДЕ; 3-Б стадия - наличие ДЕ только нормальной и увеличенной длительности (увеличение средней длительности ПДЕ на 14 - 20%), 4-я стадия - увеличение средней длительности ПДЕ на 21 - 40 %, 5-я стадия - увеличение средней длительности ПДЕ более чем на 41%. При невозможности рекрутировать 20 единиц в мышце диагностировали 0 стадию ДРП и исключали мышцу из анализа. Среднюю длительность ПДЕ выражали в относительных величинах (%) по отношению к нормальному значению средней длительности для данной мышцы, а амплитуду ПДЕ - в мкВ. Изменения этих показателей от первого ко второму и от второго к третьему исследованию обозначали Д.

Нами было проведено открытое исследование эффективности препарата Семакс (1% раствор) (регистрационный № 000812/01-2001 от 14.12.2001) последовательно в группах больных БДН. Препарат был предоставлен Институтом Молекулярной Генетики РАН (директор - академик РАН Е.Д. Свердлов).

Критериями включения служили клинически и инструментально подтвержденный диагноз БДН за 2 месяца до включения и наличие информированного согласия пациента. Критериями исключения являлись тяжелый неврологический и функциональный дефицит (менее 33 баллов по шкале F. Norris (1974)), наличие выраженных расстройств психики, тяжелой сопутствующей соматической патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, печеночная и почечная недостаточность в стадии декомпенсации), заболеваний носоглотки. Препарат назначали интраназально по 2 капли (1 мг) в каждый носовой ход 6 раз в день. Суточная доза составляла 12 мг; общая курсовая - 120 мг. Больным были проведены два 10-дневных курса лечения с интервалом 14 дней. Больные осматривались ответственным исследователем за 60 дней до начала лечения, а также на 1-е, 10-е, 24-е, 34-е и 48-е сутки исследования с оценкой по шкале F. Norris (1974) и шкале ALSFRS (J. Cederbaum et al., 1996). В эти дни больным предлагалось заполнить анкету шкалы оценки качества жизни при БДН ALSAQ-40 (C. Jenkinson et al., 2000). Основными критериями оценки были избраны улучшение качества жизни (по шкале ALSAQ-40) и замедление прогрессирования заболевания (по шкале F. Norris).

Также у больных, получавших Семакс (1% раствор), были проанализированы сроки наступления функционально значимого неврологического дефицита (ФЗНД) на разных сегментарных уровнях (бульбарном, шейного и поясничного утолщений спинного мозга). Критериями наступления ФЗНД считали: 1) на бульбарном уровне - срок наступления анартрии; 2) на уровне шейного утолщения спинного мозга - срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F.Norris составила менее 17 при оценке пунктов 5, 6, 10-16, 23 и 30; 3) на уровне поясничного утолщения спинного мозга - срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F. Norris составила менее 15 при оценке пунктов 13, 17-22, 24, 31, 34. В качестве контрольной группы была использована ретроспективная группа больных БДН из базы данных кафедры, которая была сопоставима с исследуемой группой по демографическим и клиническим характеристикам БДН, а также частоте приема рилутека. В то же время, в контрольной группе достоверно преобладали больные с быстрым типом прогрессирования (ч2=6,5; p=0,003).

Статистическая обработка проводилась с применением пакета статистических программ BIOSTAT (1999, Венгрия); использовались критерии Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана, критерий ч2, корреляционный анализ Спирмена, метод Каплана-Мейера.

Результаты исследования

При обследовании мышц в первой контрольной группе были вычислены нормативные величины длительностей и амплитуд ПДЕ в исследованных мышцах для каждой возрастной группы. Для трапециевидной мышцы в возрастной группе 35 - 45 лет нормативный показатель средней длительности ПДЕ составил 11,4 мс, в группе 46 - 55 лет - 11,8 мс, в группе 56 - 65 лет - 12,5мс, в группе 66 - 75 лет - 12,7 мс. Средняя амплитуда составила 456±197 мкВ. Для мышцы, приводящей большой палец кисти установлен нормативный показатель средней длительности ПДЕ: для 35 - 45 лет - 9,95 мс, 46 - 55 лет - 10,1 мс, 56 - 65 лет - 10,3 мс, для 66 - 75 лет - 10,4 мс. Средняя амплитуда составила 561±242 мкВ. Для латеральной икроножной мышцы нормативный показатель средней длительности ПДЕ составил: для 35 - 45 лет - 10,35 мс, 46 - 55 лет - 10,7 мс, 56 - 65 лет - 11,2 мс, для 66 - 75 лет - 11,62 мс. Средняя амплитуда составила 490±210 мкВ.

Было показано, что данные повторных исследований объединенной группы мышц были сопоставимы как при исследовании средней длительности (r = 0,66; p=0,04), так и при исследовании средней амплитуды (r=0,04; p=0,2), причем уровень сопоставимости не превышал таковой по данным литературы (M. Bromberg, 1998; K. Felice, 1995). Процент отклонения средней длительности составил 5 %, средней амплитуды - 30,5%.

Все исследованные мышцы (n=114) у больных БДН были подразделены на три группы: мышцы в проекции, вблизи и на отдалении от первичного уровня сегментарного поражения (Таблица 1).

Таблица 1. Категоризация мышц в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения при различных формах и дебютах БДН

Проводился корреляционный анализ зависимости средней длительности, средней амплитуды и полифазии ПДЕ, а также соотношения СА мышечных волокон и СА двигательных единиц (САМВ/САДЕ). На 1-й и 2-й стадиях ДРП средняя длительность ПДЕ отрицательно коррелировала со средней амплитудой (r= -0,77; p<0,02). На 3-5-й стадиях средняя длительность ПДЕ положительно коррелировала со средней амплитудой (r=0,4; p<0,014) и с САМВ/САДЕ (r=0,3; p<0,018). Выраженность полифазии мышц не коррелировала с другими ЭМГ-параметрами.

Было показано, что у больных с медленным прогрессированием заболевания длительность ПДЕ преобладала в мышцах в проекции и вблизи первичного уровня поражения над таковыми в отдаленных мышцах (^-6,1% (-14,7; 18,9) и ^-7,7% (-26,4; -13,3) по сравнению с ^-11,6% (-22,3; -8,2), р<0,016; р=0,03), как и амплитуда ПДЕ в тех же мышцах (945±713 мкВ и 1116±557 мкВ по сравнению с 749±258 мкВ, р=0,006). При быстром прогрессировании средние длительность, амплитуда и полифазия ПДЕ в мышцах на различной близости к первичному уровню не отличались. При сравнении ЭМГ-показателей при разных формах БДН достоверно более короткая длительность ПДЕ в мышцах вблизи первичного уровня поражения выявлена у больных БАС, при этом средняя амплитуда ПДЕ была наибольшей вблизи первичного уровня поражения, меньшей - на отдалении и наименьшей - в проекции первичного уровня. Средняя амплитуда ПДЕ была достоверно выше при сегментарно-ядерном, чем при классическом варианте заболевания, в мышцах проекции первичного уровня поражения и вблизи от него (Рис. 1). Выраженность соотношения САМВ/САДЕ в зависимости от форм, вариантов и типа прогрессирования БДН не различалась.

При исследовании направленности ДРП вычисляли изменение средней длительности ПДЕ от первого исследования ко второму в мышцах в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения с различными типами прогрессирования. Все мышцы подразделили на две группы: в первую вошли мышцы, в которых средняя длительность ПДЕ отличалась от нормативного значения от +13 до -40% (норма, 1-я и 2-я (ранние) стадии ДРП); ко второй группе отнесли мышцы, имевшие отклонения значений средней длительности ПДЕ ±40% и повышенную среднюю амплитуду ПДЕ (3-А, 3-Б, 4-я и 5-я (поздние) стадии ДРП.

Изменение средней длительности и амплитуды ПДЕ учитывали в том случае, если величина изменения выходила за рамки процента отклонения при повторном исследовании (для длительности - на 5%, а для амплитуды - на 30,5%).

Рисунок 1. Достоверные отличия средней амплитуды при классическом и сегментарно-ядерном вариантах БДН в зависимости от близости к уровню первичного сегментарного поражения. 1 - в проекции, 2- вблизи, 3-на отдалении от первичного уровня сегментарного поражения, * р<0,05

В первой группе мышц при втором исследовании (мышцы на 1-й и 2-й стадиях ДРП) отмечалось снижение длительности без изменения амплитуды (Таблица 2). Во второй группе мышц при втором исследовании (мышцы на 3-й - 5-й стадиях ДРП) длительность увеличивалась, а амплитуда снижалась (хотя должна повышаться) - «возвратный скачок амплитуды». При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первичного уровня поражения длительность ПДЕ не повышается, а снижается параллельно с амплитудой - «возвратный скачок длительности и амплитуды», вблизи первичного уровня - длительность ПДЕ повышается, а амплитуда снижается - «возвратный скачок амплитуды», а в мышцах на отдалении - длительность ПДЕ повышается, а амплитуда не меняется (Таблица 3).

При анализе направленности ЭМГ-изменений на 1-й - 2-й стадиях ДРП на фоне лечения 1% раствором Семакса в объединенной группе мышц было показано, что длительность и амплитуда ПДЕ увеличиваются («возвратный скачок длительности»). При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первичного уровня поражения длительность ПДЕ снижается, а амплитуда - повышается, в мышцах вблизи первичного уровня - длительность и амплитуда ПДЕ повышаются параллельно («возвратный скачок длительности»). На момент третьего исследования мышцы, находящиеся на 1-й - 2-й стадиях ДРП, не зарегистрированы (Таблица 2).

При исследовании объединенной группы мышц, находящихся на 3-й - 5-й стадиях ДРП, на фоне приема препарата Семакс был зарегистрирован «возвратный скачок длительности» (уменьшение средней длительности ПДЕ без изменения средней амплитуды). При более детальном анализе выяснилось, что длительность снижается в мышцах на всех уровнях, но в проекции первичного уровня поражения средняя амплитуда повышается, вблизи первичного уровня и на отдалении амплитуда не меняется (Таблица 3).

В результате проведенного динамического ЭМГ-исследования в мышцах на ранних и поздних стадиях ДРП можно сделать вывод об отсутствии однонаправленного характера ДРП на ранних и, в большей степени, на поздних стадиях заболевания. Характер ДРП на поздних стадиях является возвратно-поступательным, как и макромодель ДРП в целом. Если на ранних стадиях ДРП «возвратные скачки» амплитуды и/или длительности ПДЕ в основном отражают «позитивные», с точки зрения реиннервации, компенсаторные процессы (в частности, феномен обмена мышечными волокнами между соседними ДЕ), то на более поздних стадиях заболевания «возвратные скачки» носят в большей степени «негативный» характер, свидетельствуя о присоединении процессов вторичной демиелинизации и гибели мышечных волокон. ПДЕ «демиелинизирующего» типа и ПДЕ с полифазией более 50% оказались дополнительными характерными признаками БДН. С учетом проделанного исследования, ДРП можно представить схематично (Рисунок 2).

Рисунок 2. Возвратно-поступательный характер денервационно-реиннервационного процесса.

Таблица 2. Направленность изменений средних длительности и амплитуды ПДЕ от 1-го ко 2-му исследованию (до лечения препаратом Семакс 1% раствор) и от 2-го к 3-му исследованию (на фоне лечения препаратом Семакс 1% раствор) в мышцах на 1-й - 2-й стадиях ДРП в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения и клинических характеристик БДН

1 - до лечения; 2 - на фоне лечения

В зависимости от комбинации стадии ДРП с выраженностью пареза оказалось возможным выделить неэффективную, эффективную и высокоэффективную реиннервацию (Рисунок 3). В 12 (10,5%) мышцах имели место нормальные величины средних длительности и амплитуды ПДЕ при наличии спонтанной активности. Во всех мышцах с высокоэффективной и в 2 мышцах с неэффективной реиннервацией (где не было нулевой стадии ДРП) через 2-4 месяца нулевая стадия ДРП развилась, а в 2 мышцах (на отдалении от первичного уровня поражения) отставание пареза от стадии ДРП было, по-видимому, обусловлено преимущественно центральным характером пареза.

Таблица 3. Направленность изменений средних длительности и амплитуды ПДЕ от 1-го ко 2-му исследованию (до лечения препаратом Семакс 1% раствор) и от 2-го к 3-му исследованию (на фоне лечения препаратом Семакс 1% раствор) в мышцах на 3-й - 5-й стадиях ДРП

1 - до лечения; 2 - на фоне лечения

Рисунок 3. Эффективность реиннервации

В то же время во всех 18 мышцах больных с ДЗМН была диагностирована высокоэффективная реиннервация (4-я или 5-я стадии ДРП при отсутствии пареза). Сравнение средней длительности и амплитуды в мышцах больных с ДЗМН с мышцами больных БДН, где парезы отсутствовали (в отдалении от первичного уровня), показало достоверное преобладание амплитуды (859 ± 388 мкВ и 2349 ± 1520 мкВ, р=0,007) и длительности (^-2,8 (-11,2; 4,6) и ^10,5 (-2,79; 23,3), р=0,033) в мышцах больных ДЗМН (Рисунок 4). Средняя длительность (Д -0,25%) и амплитуда ПДЕ (Д -45 мкВ) не уменьшались, а сохранялись на прежнем уровне, в отличие от больных БДН с медленным прогрессированием, у которых отмечалось уменьшение этих показателей, более выраженное в проекции первичного уровня поражения (Д -7,2% и Д -68,8 мкВ, соответственно).

Рисунок 4. Средняя длительность ПДЕ в мышцах без пареза у пациентов с болезнью двигательного нейрона и доброкачественными заболеваниями мотонейронов

Анализ изменения динамики показателей шкал F. Norris и ALSFRS до и после лечения препаратом Семакс 1% раствор не выявил достоверных различий как в объединенной выборке, так и в зависимости от клинических характеристик БДН.

Сравнение динамики до и после лечения Семаксом общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке выявило достоверное различие, свидетельствующее о достоверном улучшении этого показателя на фоне лечения. Также достоверные различия, свидетельствующие об улучшении частных показателей, были выявлены в объединенной выборке и различных клинических подгруппах БДН, при оценке различных подшкал. Однако, по-видимому, это происходило за счет того, что при всех клинических разновидностях БДН отмечалось достоверное улучшение показателей подшкалы эмоционального состояния (см. Таблицу 4). При анализе методом Фридмана общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке больных и показателей по подшкалам было выявлено наличие значительного эффекта препарата на 10-й день от начала его приема (Рисунок 5).

Таблица 4. Анализ качества жизни у пациентов БДН, леченных препаратом Семакс (1% раствор) в зависимости от клинических характеристик БДН

Результаты анализа сроков наступления функционально значимого неврологического дефицита (ФЗНД) на бульбарном, шейном и поясничном уровнях по методу Каплана-Мейера с поправкой Йейтса свидетельствовали о том, что даже с учетом преобладания быстрого прогрессирования в ретроспективной группе больных, не получавших Семакс (1% раствор), препарат не влиял на сроки наступления ФЗНД в мышцах, независимо от уровней поражения (z=0,624; p=0,4 для бульбарного уровня; z=0,55; p=0, 58 для шейного уровня и z=0,76; p=0,44 для поясничного уровня).

Рисунок 5. Наличие острого влияния препарата Семакс 1% раствор (10 день) на качество жизни у пациентов с БДН. ДА - двигательная активность, ПД - повседневная деятельность, СПЕ - способность пить и есть, СО - способность к общению, ЭС - эмоциональное состояние; * p<0,05

ВЫВОДЫ

1. Проведенное клинико-нейрофизиологическое исследование установило возвратно-поступательный характер течения денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона за период 2 месяца.

2. Установлена сопряженность изменений параметров денервационно-реиннервационного процесса с некоторыми клиническими характеристиками болезни двигательного нейрона. При медленном типе прогрессирования - средняя длительность ПДЕ в мышце, отдаленной от первичного уровня сегментарного поражения, достоверно ниже по сравнению с мышцами в проекции (р<0,016) и вблизи (р=0,03) первичного уровня сегментарного поражения; при быстром типе прогрессирования болезни двигательного нейрона - различия не выявляются; средняя амплитуда ПДЕ достоверно ниже при классическом (р<0,05), чем при сегментарно-ядерном варианте болезни двигательного нейрона, что возможно свидетельствует о негативном влиянии центральной денервации на величину этого показателя.

3. Возвратно-поступальные колебания денервационно-реиннервационного процесса, выявляющиеся при повторных исследованиях методом игольчатой ЭМГ, не наблюдаются при доброкачественных заболеваниях мотонейронов и могут быть использованы для дифференциальной диагностики болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваний мотонейронов.

4. В 75,2% мышц с менее пораженной стороны при болезни двигательного нейрона имеет место состояние эффективной реиннервации, при котором стадия денервационно-реиннервационного процесса соответствует выраженности пареза в мышце. Выявление высоких стадий денервационно-реиннервационного процесса в менее пораженных мышцах больных доброкачественными заболеваниями мотонейронов и низких стадий денервационно-реиннервационного процесса в менее пораженных мышцах больных болезни двигательного нейрона (р<0,001) является дифференциально-диагностическим ЭМГ-критерием, позволяющим различить эти заболевания при однократном исследовании.

5. Препарат Семакс (1% раствор), не влияя на скорость прогрессирования болезни двигательного нейрона (как по клиническим шкалам, (р=0,5); так и по срокам наступления функционально значимого неврологического дефицита на различных уровнях поражения: бульбарном (р=0,4); шейном (р=0,55); поясничном (р=0,58)), улучшает качество жизни больных (р=0,04) за счет нормализации эмоционального состояния (р=0,035), что позволяет его использовать в комплексе медикаментозной терапии болезни двигательного нейрона.

Практические рекомендации

1. С целью дифференциальной диагностики медленнопрогрессирующей БДН и ДЗМН при однократной ЭМГ рекомендуется дополнительно исследовать менее пораженную мышцу с оценкой эффективности реиннервации.

2. При проведении диагностической однократной или двукратной игольчатой ЭМГ больным с подозрением на БДН рекомендуется учитывать факт возможного преобладания средних длительности и амплитуды потенциалов двигательных единиц в мышцах вблизи, но не в проекции первичного уровня сегментарного поражения, а также наличия возвратных колебаний этих показателей при БДН, что отличает данное заболевание от ДЗМН

3. Пациентам с БДН рекомендуется проведение повторных десятидневных терапевтических курсов препарата Семакс (1% раствор) для улучшения эмоционального состояния, качества жизни и общей активизации.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ

1. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, А.В. Алехин, Н.Ф. Мясоедов, В.И. Скворцова. Изучение качества жизни у пациентов с болезнью двигательного нейрона, леченных препаратом Семакс (1% раствор). Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии, т.12 «Системный подход к физиологии» 31 апреля 2004 года, Москва, 2004, стр. 431.

2. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, В.И. Скворцова. Динамика денервационно-реиннервационного процесса при БАС на фоне лечения препаратом Семакс. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», 19 апреля 2005 года, Москва, стр. 102-116.

3. М.Г. Полуэктов, Я.И. Левин, Г.Н. Левицкий, А.В. Сердюк, В.И. Скворцова. Сопоставление показателей денервационно-реиннервационного процесса по данным ЭНМГ и характеристик дыхания во сне у больных боковым амиотрофическим склерозом. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», 19 апреля 2005 года, Москва, стр. 126-127.

4. AV Serdyuk, GN Levitsky, VI Skvortsova. Differential markers of chronic partial denervation in patients with ALS and benign motor neuron diseases. Abstracts from the 9^th EFNS Congress. Athens 17-20, 2005. European Journal of Neurology 12 (Suppl 2), p. 163

5. М.Г. Полуэктов, Я.И. Левин, Г.Н. Левицкий, А.В. Сердюк, В.И. Скворцова. Расстройства дыхания во сне при болезни двигательного нейрона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, том 105 (10), стр. 4-9.

6. Serdyuk AV, Levitsky GN, Skvortsova VI. Diferential markers of chronic partial denervation in patients with amyotrophic lateral sclerosis and benign motor neuron disorders. Abstracts for the 16^th International Symposium on ALS/MND , Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 8-11 December 2005, Vol 6 Suppl 1, p. 133-134.

7. Levitsky GN, Alekhin AV, Serdyuk AV, Skvortsova VI. Open-label comparative study of amitriptyline and disport efficacy in control of sialorrea in ALS. Abstracts for the 16^th International Symposium on ALS/MND , Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 8-11 December 2005, Vol 6 Suppl 1, p. 154-155.

8. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, В.И. Скворцова Изучение денервационно-реинервационного процесса при болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваниях мотонейронов c коротким интервалом динамического наблюдения. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова 2006; том 106 (2): 37-43

9. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, Н.Ф. Мясоедов, В.И. Скворцова. Улучшение эмоционального состояния как компонента качества жизни у пациентов с болезнью двигательного нейрона на фоне лечения препаратом 1% Семакс. Материалы 9-го Всероссийского съезда неврологов, 28 мая - 3 июня 2006 года, Ярославль с.2

Размещено на Allbest.ru