Комбинированное лечение далекозашедших и резистентных форм ретинобластомы

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.01.07 - Глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Комбинированное лечение далекозашедших и резистентных форм ретинобластомы

Жаруа Айхам Абдуль Вахаб

Москва 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Нероев В.В.)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Саакян Светлана Ваговна

Официальные оппоненты:

Гусева Марина Раульевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета

Арестова Наталия Николаевна - доктор медицинских наук, ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, ведущий научный сотрудник отдела патологии глаз у детей

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Защита состоится «04» июня 2013 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01. при ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, Садовая-Черногрязская, д. 14/19).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, Садовая-Черногрязская, д. 14/19).

Автореферат разослан « » апреля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Киселёва Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ретинобластома (РБ) - самая распространенная внутриглазная опухоль у детей, происходящая из нейроэктодермы. В последнее десятилетие наблюдается рост частоты РБ в популяции, составляя 1:10 000 - 20 000 живых новорожденных (Бровкина А.Ф., 2002, Abramson D.H., 2011, Shields C.L., 2011).

Несмотря на значительный прогресс в диагностике РБ, внедрение новых высокотехнологичных методов, частота выявления опухоли на ранних стадиях остается низкой, чаще обращаются дети с далекозашедшими стадиями опухолевого процесса, когда общепринятые методы лечения не дают ожидаемого положительного эффекта. В связи с этим ухудшается функциональный и витальный прогноз. Внедрение в клиническую практику комбинированных методов лечения позволило увеличить выживаемость детей с РБ до 95% (Пантелеева О.Г., 1997; Бровкина А.Ф., 2002; Саакян С.В., 2005; Ушакова Т.Л., 2011; Shields C.L., 2004). Основное направление в современном лечении РБ - органосохраняющее, благодаря которому удается сохранить жизнь, глаз и зрение ребенка.

Обязательным компонентом лечения РБ является полихимиотерапия (ПХТ), которую используют на протяжении последних 30 лет (Бровкина А.Ф, 1993, Белкина Б. М., 1993, Поляков В.Г., 1996, Саакян С.В., 2003, Kaneko A., 1990, Hadjistilanou T., 1991, Shields C.L.,1996, Levy C., 1998). За это время разработано множество протоколов ПХТ. До внедрения в 1996 году в мировую практику протокола неоадъювантной химиотерапии, позволившего резко расширить показания к органосохраняющему лечению, практически единственным методом лечения далекозашедших форм РБ являлась энуклеация (Бровкина А.Ф, 1993, Пантелеева О.Г., 1997, Cаакян С.В., 2002; Shields C.L., 1996, Murphree A.L., 1996, Abramson D.H., 1998).

Увеличение частоты запущенных форм и развитие рефрактерных форм РБ диктует необходимость усовершенствования имеющихся видов химиотерапии. Большой интерес заслуживает метод интраартериальной химиотерапии (ИАХТ), который впервые был разработан и предложен в Японии в 1987г. (Inomata M., Kaneko A., 1987), но длительное время не находил широкого применения в практике, так как сопровождался рядом серьезных осложнений (Abramson D.H., 2006). Развитие высоких технологий в XXI веке позволило усовершенствовать методику, внедрить метод суперселективной ХТ (СИАХТ) и снизить риск развития возможных осложнений. Вместе с тем, выбор ошибочных протоколов системной химиотерапии, несоблюдение периодичности введения химиопрепаратов, приводят к развитию так называемых «резистентных» форм РБ.

Опубликованные результаты лечения методом СИАХТ показывают, что он является эффективным при бинокулярных формах РБ со смешанным характером роста (D.H.Abramson, 2006; Shields C.L., 2011). Однако до настоящего времени остаются неизученными критерии использования СИАХТ в зависимости от особенностей ангиоархитектоники орбиты, не уточнены показания к проведению этого вида лечения, не изучено состояние зрительной системы и системы кровообращения в магистральных сосудах глаза и орбиты.

Цель исследования: Изучить эффективность суперселективной интраартериальной химиотерапии в системе комбинированного органосохраняющего лечения у детей с далекозашедшими и резистентными формами РБ.

Задачи исследования:

Провести ретроспективный и сравнительный анализ эффективности лечения детей далекозашедшими и резистентными формами РБ.

Оценить функциональное состояние зрительной системы больных РБ до и после лечения и на фоне СИАХТ с помощью комплекса электрофизиологических исследований.

Оценить влияние интраартериального введения карбоплатина на регионарный глазной кровоток и эходенситометрические показатели до и после СИАХТ на основании комплексного ультразвукового исследования.

Оптимизировать методику СИАХТ с учетом особенностей развития сосудов орбиты.

Изучить влияние химиопрепаратов на патоморфоз опухоли.

Разработать критерии отбора пациентов с РБ для проведения СИАХТ.

Научная новизна: ретинобластома химиопрепарат глазной кровоток

Впервые в России внедрена методика суперселективного введения препаратов при патологии органа зрения, в частности при лечении РБ.

На основании данных ретроспективного анализа эффективности лечения далекозашедших и резистентных форм РБ обосновано использование СИАХТ в лечении РБ.

Разработаны показания и противопоказания для проведения СИАХТ.

Оптимизирована методика введения химиопрепаратов СИАХТ с учетом особенностей ангиоархитектоники глазной артерии с целью уменьшения

осложнений внутриартериальной инфузии.

Впервые проведена оценка состояния регионарного глазного кровотока, внутриопухолевого кровотока и акустической плотности опухоли у больных РБ до и после СИАХТ.

Впервые определено функциональное состояние зрительной системы больных РБ на фоне СИАХТ, до и после лечения.

Практическая значимость.

Применение метода СИАХТ расширяет показания к органосохраняющему лечению у детей с далекозашедшими и резистентными формами РБ, что позволяет сохранить глаза, уменьшить ивалидизацию больных, сохранить их адекватное развитие и улучшить социальную адаптацию.

Выполненные исследования доказали необходимость оценки состояния кровотока внутри опухоли, в магистральных сосудах глаза с помощью ультразвуковых допплеровских методов исследования и проведения эходенситометрии для определения акустической плотности опухоли до и после СИАХТ.

Показана важность функционального исследования сетчатки при наблюдении за резистентными и далекозашедшими формами РБ для определения показаний и тактики их дальнейшего лечения.

На основании ранее полученных результатов показано, что комбинацию СИАХТ и локального разрушения опухоли необходимо дополнять адьювантной полихимиотерапией (АПХТ) с целью профилактики рецидивов и метастазирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

Внедрение системной химиотерапии значительно расширяет возможность органосохраняющего лечения, однако ее применение оказалось малоэффективным в группе больных далекозашедшами и резистентными формами РБ.

Усовершенствованная методика суперселективного интраартериального введения химиопрепаратов обеспечивает разрушение опухоли, неосложненное течение проводимого лечения и расширяет показания для органосохраняющего лечения РБ.

Разработан комплекс клинических и инструментальных методов обследования, который позволяет проводить мониторинг опухолевого процесса у детей до и после лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИИГБ им. Гельмгольца» Минздрава России и в первом детском нейрохирургическом отделении НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. Материалы диссертации включены в тематику лекционных и практических занятий по обучению офтальмологов на сертификационных циклах усовершенствования врачей.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: International Society of Ocular Oncology, XVth Biannual meeting ISOO, 2011, Buenos Aires, Argentina, 2011, XII научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва, 2011, XIII научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва, 2012, 12th EURETINA Congress, Milan, Italy, 2012, V Российском Общенациональном Офтальмологическом Форуме, Москва, 2012.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 162 источника (34 отечественных и 128 зарубежных). Работа иллюстрирована 21 таблицой, 60 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В 2011-2012 гг. в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИИГБ им. Гельмгольца» Минздрава РФ (руководитель - профессор, д.м.н. Саакян С.В.) проведено обследование и лечение 110 детей РБ (138 глаз), из них с далекозашедшими и резистентными формами - 52 больных (63 глаза), метод СИАХТ применен 29 детям (33%, 37 глаз, таблица 1). Проведен анализ архивного материала за период с 2007 по 2010 гг. Анализировали результаты обследования 188 детей (269 глаза) с первично выявленной РБ, из них далекозашедшая РБ диагностирована в 238 глазах (88,5%, таблица 1). Учитывая возраст детей, поведенческие реакции, комплексное офтальмологическое обследование проводили в условиях медикаментозного сна до и после СИАХТ. Проводили биомикроскопию, ультразвуковое сканирование глаз, тонометрию, офтальмоскопию. Исследование глазного дна детей производили на широкоугольной, контактной, цифровой ретинальной педиатрической камере Ret Cam (Massie Laboratories Inc., Pleasanton, USA). Обследование проводили в положении лежа на спине, веки фиксировали блефаростатом. Для исследования применяли Rop - линзу с углом обзора 1300. Обязательным условием для проведения исследования являлся максимальный мидриаз, который достигался инстилляцией мидриатика длительного действия.

Ультразвуковое исследование включало в себя эхографию (В-режим), допплеровское исследование кровотока (дуплексное сканирование в режимах цветового допплеровского картирования (ЦДК), энергетического картирования (ЭК) и допплерографии) и эходенситометрию с помощью ультразвуковой системы Voluson® 730 Pro (GE Medical System).Исследования проводили на базе отдела ультразвуковых методов исследования (руководитель - профессор, д.м.н. Т.Н. Киселева).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика групп исследования

	Группа 1	Группа 2	2007-2010 гг.
Количество детей	23	6	188
Пол:
муж.	11	2	108
жен.	12	4	80
Возраст (мес.)	9-72	11-48	2-59
Средний возраст (мес.)	25,1±2,6	26±6,8	24,21±1,5
Количество глаз	29	8	269
Форма поражения
монокулярная	11	3	107
бинокулярная	12*	3*	81
Классификация TNM
T1	1	0	20
T2	0	0	11
T3	28	8	225
T4	0	0	13
Классификация АВС
А	0	0	20
В	0	0	11
С	2	2	53
D	9	2	117
Е	18	4	68
Форма роста опухоли
экзофитная	21	4	106
эндофитная	2	1	14
смешанная	6	3	149
мультицентричная	15	5	104
Солитарная	6	3	32

Примечание: * - до начала проведения СИАХТ в 1 группе энуклеировано 6 глаз, во 2 группе - 1 глаз

Электрофизиологические исследования проводили в лаборатории клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова (руководитель - профессор, д.б.н. М.В. Зуева). Для характеристики ретинальной функции осуществлялась регистрация ЭРГ по стандартам ISCEV, фотопического негативного ответа (ФНО) в колбочковой ЭРГ. Помимо перечисленных выше методов для оценки нарушений макулярной функции регистрировали мультифокальную ЭРГ (мф-ЭРГ) на стимулы гексагональной формы (19 элементов), т.к. именно он признан полезным в ситуациях, требующих быстрой записи, при невозможности длительной фиксации взора, значительной потере зрения и очень низкой амплитуде локальных ответов. Исследования проводились на электрофизиологических системах «Тomey EP 1000 Pro» и «RETI port/scan 21» («Roland Consult»).

Патогистологическое исследование удаленных глаз проводили в отделении патологической анатомии и гистологии (руководитель - профессор, д.м.н. И.П. Хорошилова-Маслова).

Всем детям старше 1 года проводили КТ исследование орбит и головного мозга с шагом 3 мм. для оценки состояния ствола зрительного нерва (выявление прорастания опухоли в ствол зрительного нерва), зон экстрабульбарного роста, выявления трилатеральной формы РБ. Детям до года КТ делали по показаниям. Перед госпитализацией больным проводили полное обследование с включением эхографии органов брюшной полости и рентгенографии органов грудной клетки. Все больные (29 больных) разделены на 2 группы: 1 группа - 23 ребенка (29 глаз) - «формы РБ, резистентные к проведенному ранее лечению», дети которым ранее оказывали комбинированное органосохраняющее лечение, включающее НПХТ и локальное воздействие, однако, несмотря на него, отмечался продолженный рост опухоли и/или формирование новых очагов. Во 2 группу включены дети (6 больных, 8 глаз) с первично выявленной далекозашедшей формой РБ, которым первым этапом лечения осуществляли СИАХТ. Группу контроля составили 188 детей, у которых первично выявлена ретинобластома в 2007 - 2010 гг. (таблица 1).

СИАХТ выполняли под наркозом в условиях эндоваскулярной операционной НИИ нейрохирургии им. Бурденко (директор - академик РАН и РАМН профессор А.Н. Коновалов) совместно с ангиохирургами (отделение сосудистой нейрохирургии, руководитель - д.м.н. Яковлев С.Б., на основании межинститутского договора о научном сотрудничестве). СИАХТ проводили с разрешения Локального Этического Комитета ФГБУ «МНИИГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (протокол 8/5 от 24.03.2011) после подписания пациентами письменного информированного согласия.

А Б

Рис. 1 . Суперселективная интраартериальная химиотерапия. Этап успешной процедуры. (А - Ангиограмма внутренней сонной артерий. Б - Ангиограмма глазной артерии.)

Использовали внутрисосудистый трансфеморальный доступ. После установки микрокатетера в устье глазной артерии пораженного глаза проводили суперселективную ангиографию, на основе которой оценивали адекватность положения кончика катетера. Химиопрепарат вводили с помощью инфузомата в среднем в течение 15 минут. По завершению процедуры вновь проводили ангиографию как глазной артерии, так и мозговых сосудов с целью исключения тромбоэмболических осложнений. Всего проведено 75 процедур СИАХТ. В качестве химиопрепаратов использовали карбоплатин в дозе 30,0 - 50,0 мг (7 детям) и мелфалан в дозе 5 - 7,5 мг (22 ребенка). При монокулярном поражении вводили 50 мг карбоплатина или 7,5 мг мелфалана в глазную артерию пораженного глаза. При бинокулярном поражении вводили 30 мг карбоплатина или 5 мг мелфалана в глазную артерию в каждый из двух пораженных глаз. Срок наблюдения составил от 1 до 17 месяцев (в среднем 19,0 ±2,5 мес.).

Динамическое наблюдение, включающее полное клинико-инструментальное офтальмологическое обследование, проводили в отделе офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца до и через 3 - 4 недели после проведения сеанса СИАХТ. Все дети находились под динамическим наблюдением онколога.

Статистическая обработка результатов исследований выполнена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2007 и пакета статистического анализа IBMS PSS Statistics 6,0 (IBM, USA), определяли средние, стандартные отклонения, медианы, стандартную ошибку, доверительные интервалы средних и медианы при величине ошибки менее 5% (нижняя граница - верхняя граница, б<0,05). Поскольку распределение величин не соответствовало кривой нормального распределения признаков, нами использовались критерии непараметрической статистики. Для оценки сопряженности, достоверности различий по количественному признаку использовался ранговый корреляционный анализ с применением R-критерия Спирмена. Доверительными считали вероятности событий более 95%, что соответствует ошибке р<0,05.

Результаты собственных исследований.

За период с 2011-2012 гг. обследовано и проведено лечение с использованием метода СИАХТ 29 детей (37 глаза, 50 узлов опухоли) с далекозашедшими и резистентными формами РБ (таблица 1).

Рис. 2. Офтальмоскопия резистентной формы РБ после НПХТ.

Рис. 3. Появление новых узлов РБ на фоне НПХТ (указаны стрелкой).

Рис. 4. Динамика средней проминенции узлов РБ в зависимости от вводимого препарата

Анализ эффективности лечения резистентных форм РБ у детей (1 группа). В 1 группу исследования включены 23 ребенка (29 глаз, 41 узел опухоли) с резистентными к комбинированному органосохраняющему лечению формами РБ, из них у 6 детей требовалось лечение единственного глаза. ВГД колебалось от 17 до 21 мм. рт. ст. Пациентам 1 группы ранее проводилась попытка органосохраняющего лечения - НПХТ по схеме карбоплатин +винкристин (CV) без/с последующим локальным лечением. Несмотря на многокомпонентное комбинированное лечение, добиться стабилизации роста опухоли не удавалось: сохранялась жизнеспособная опухоль и/или появлялись новые очаги, в связи с чем, эти случаи расценены как «резистентные» к лечению. Клиническая картина была вариабельной: во

всех случаях выявлялась рыхлая опухолевая ткань, кальцификаты разной степени выраженности (15 глаз, рис. 2), кровоизлияния, появление новых опухолевых узлов на фоне лечения (5 глаз, рис. 3), опухолевые клоны в стекловидном теле при эндофитном и смешанном характере роста (4 глаза, рис. 2). На глазном дне визуализировали желтовато-беловатые узлы опухоли с признаками формирующихся кальцинатов и валом отграничения желтовато-коричневатого цвета, начальные узлы РБ в виде облаковидного утолщения сетчатки белого цвета, проминенцию которых при УЗ-исследовании не удавалось определить.

Таблица 2.

Результат СИАХТ в группе 1.

Локализация узлов	Количество узлов
	Полная регрессия	Частичная регрессия	Стабилизация	Прогресси-рование	ИТОГО
Макула	-	2	1	1	4
Юкстапапиллярно	-	1	1	-	2
Юкстапапиллярно с распространением на макулу	-	12	4	-	16
Преэкваториально	2	9	7	1	19
ИТОГО	2	24	13	2	41

СИАХТ с карбоплатином проведена 7 детям (9 глаз, 16 узлов) и мелфаланом 16 детям (20 глаз, 25 узлов опухоли). По данным эхографии проминенция узлов опухоли до лечения составила от 0,8 мм до 6,1мм (медиана 2,50 ± 1,30 мм), диаметр основания от 2,5 мм до 16,4 мм (медиана 7,80 ± 3,10 мм).

Через 3 - 4 недели после проведения СИАХТ отметили усиление кальцификации опухолевых очагов во всех наблюдениях, уменьшение проминенции и диаметра опухолевых узлов. Начальные узлы РБ, толщину которых невозможно измерить существующими УЗ приборами (В-методом), подвергались только офтальмоскопическому контролю с помощью Ret Cam. На рисунке 4 представлена динамика уменьшения размера РБ при введении карбоплатина и мелфалана. Однофакторный дисперсионный анализ показал статистически значимое уменьшение проминенции узлов опухоли после проведенного первого сеанса СИАХТ (р=0,018).

Полная или частичная регрессия отмечена в 26 узлах (таблица 2), стабилизация роста опухоли - в 13 узлах и выявлено прогрессирование узла РБ в 2-х случаях после введения карбоплатина (30 и 50 мг). Таким образом, в 95,1% зафиксирована регрессия или стабилизация роста опухоли, что позволило провести органосохраняющее лечение (брахитерапия, разрушающая лазеркоагуляция, ТТТ).

Частичная регрессия опухолевых узлов отмечена в 58,5% наблюдений (24 узла), формирование хориоретинального рубца после первого введения 5 мг мелфалана методом СИАХТ наблюдали при 2 преэкваториальных узлах. У 15/22 расположенных в заднем отделе глаза узлов отмечена частичная регрессия. Отмечена регрессия начальных узлов РБ, размер которых невозможно измерить существующими УЗ приборами (В-методом), после первого введения химиопрепаратов методом СИАХТ во всех наблюдениях.

Срок наблюдения за больными после проведения первой процедуры СИАХТ составил в среднем 19,4 ± 1,6 мес. Из 29 глаз с резистентной РБ на протяжении всего срока наблюдения удалось сохранить 21 глаз (72,4%), удалено 8 глаз.

Анализ эффективности лечения далекозашедших форм РБ у детей (2 группа). За 2 года (2011 - 2012 гг.) проведено обследование 110 детей (138 глаз) с первично выявленной РБ, среди которых у 52 детей (47,3%), 63 глаза, обнаружена далекозашедшая РБ (монокулярная - 41 человек, бинокулярная - 11 человек). Родители 6 детей категорически отказались от удаления пораженного глаза. Поскольку в этих случаях отсутствовали симптомы псевдоувеита, повышения ВГД, КТ орбит и головного мозга показала отсутствие прорастания опухоли по зрительному нерву и очаговых изменений головного мозга, предпринята попытка органосохраняющего лечения с помощью СИАХТ. Таким образом, сформирована группа 2, в которую включены 6 детей (8 глаз, 9 узлов) с далекозашедшей первичной РБ (табл.1), у одного из которых оставался единственный видящий глаз. ВГД колебалось в пределах от 16 до 20 мм. рт. ст.

При В-сканировании глаза до лечения визуализировали округлое образование с ровной поверхностью, неправильной формы, неоднородной структуры. Проминенция узлов опухоли составила от 2,8 мм до 11,2 мм (медиана 7,80 ± 2,41мм), диаметр основания от 2,8 мм (при мультицентричном поражении) до 17,7 мм (медиана 8,15 ± 3,7 мм).

Рис. 5. Динамика проминенции РБ до и после СИАХТ мелфаланом у больных с далекозашедшей РБ.

Через 3 - 4 недели после проведения СИАХТ проводили контрольное обследование, при котором отметили усиление кальцификации опухолевых очагов во всех наблюдениях, уменьшение проминенции опухолевых узлов (рис.5). Контрольное УЗИ позволило зафиксировать уменьшения размера РБ в 2,3 раза. Однофакторный дисперсионный анализ показал статистически значимое уменьшение проминенции узлов опухоли в группе 2 после проведенного первого сеанса СИАХТ (р=0,007). Частичная регрессия наблюдалась в 8/9 узлов, при этом в 5/9 наблюдений проминенция узла РБ сократилась на 50 - 89% (таблица 3). Ни в одном наблюдении не отмечена прогрессия опухолевого процесса в течении первого месяца наблюдения, что позволило провести органосохраняющее лечение (брахитерапия, разрушающая лазеркоагуляция, ТТТ). В 6/9 случаев опухоль локализовалась постэкваториально. Средние сроки наблюдения за больными составил 19,1±1,9 месяца. Из 8 глаз с далекозашедшей РБ за весь период наблюдения удалось сохранить 5 глаз, т.е. за 2011 - 2012 гг. из 63 глаз с первично выявленной далекозашедшей ретинобластомой удалось сохранить 7,94% глаз.

Таблица3.

Результат СИАХТ в группе 2.

Локализация узлов	Количество узлов
	Полная регрессия	Частичная регрессия	Стабилизация	Прогрессирование	ИТОГО
Макула	-	1	-	-	1
Юкстапапиллярно	-		-	-	-
Юкстапапиллярно с распространением на макулу	-	4	1	-	5
Преэкваториально	-	3	-	-	3
ИТОГО	-	8	1	-	9

Анализ эффективности лечения далекозашедшей РБ методами СИАХТ и НПХТ. Для сравнения возможностей и эффективности неоадъювантной ХТ по схеме CV с новым высокотехнологичным методом ХТ - СИАХТ для лечения далекозашедшей первично выявленной РБ проведен анализ эффективности лечения группы 2 и контрольной группы. В контрольной группе из 188 детей (269глаз), далекозашедшая ретинобластома диагностирована в 238глазах. Сразу после осмотра, учитывая наличие абсолютных показаний, принято решение об удалении 126 глаз (52,9%) с далекозашедшей формой РБ с последующим курсом АПХТ по схеме CV. Другим детям для редукции объема опухоли (112 глаз, 47,1%) проведена НПХТ по схеме CV. Резорбция РБ выявлена в 67 глазах (59,8%). Однако в 45 глазах (40,2%) зафиксирован продолженный рост опухоли, распространение ее к цилиарному телу, появление новых очагов и глаза были энуклеированы. В итоге, из 269 глаз с первично выявленной РБ, даже после попытки сохранения 112 глаз с помощью НПХТ по схеме СV, всего удалено 171 глаза (71,9%), сохранено 98 глаз (36,4%).

В 2011 - 2012 гг. из 110 детей (138 глаз) с первичной РБ, далекозашедшая РБ диагностирована у 52 детей (47,2%), 63 глаза. В связи с наличием абсолютных показаний к энуклеации, сразу удалены 55 глаз (87,3%) у 46 детей. Органосохраняющее лечение с помощью СИАХТ начато у 6 детей (8 глаз). В связи с неэффективностью интраартериального введения мелфалана удалены 3 глаза, удалось сохранить 5 глаз.

Таким образом, из 138 глаз с первичной РБ удалено 66 глаз: 58 из далекозашедшей РБ и 8 глаз из группы резистентных опухолей, что составило 47,8%, т.е. внедрение СИАХТ в систему органосохраняющего лечения позволило сохранить 52,2%. При этом удалось количество энуклеаций снизилось на 20% (с 68 до 48%).

Таким образом, до последнего времени тактика лечения больших и мультицентричных РБ в большинстве случаев требовало проведение энуклеации. Так, использование только НХТ по схеме CV в 2007 - 2010 гг. позволило сохранить 36,4% глаз. Современные достижения медицины, в частности, динамично развивающееся направление эндоваскулярной хирургии - СИАХТ и ее внедрение в комплексное лечение РБ, позволило в 1,4 раза повысить эффективность органосохраняющего лечения, и в 1,8 раза повысить возможность сохранения глаз с резистентной РБ.

Результаты патогистологические исследование глаз с РБ после СИАХТ. Энуклеация проведена через 1 - 11 мес. с момента начала СИАХТ (в среднем через 6,5±1,2 мес.). Энуклеированы 11 глаз (29,7%), из них 8 глаз из группы 1 и 3 глаза из группы 2. Медиана возраста детей на момент проведения операции составила 29,0±4,4 мес. До начала проведения СИАХТ группу E диагностировали в 10 глазах, группу D в 1 глазу. Причиной энуклеации явился продолженный рост опухоли во всех случаях. При патоморфологическом изучении микропрепаратов во всех 11 случаях верифицирована РБ, имеющая общие закономерности с мультицентричным ростом опухоли. Выявлена частичная резорбция опухоли, связанная с разрушением опухолевой ткани и замещением ее на кристаллы кальция с разрастанием глии. Наряду с этим, в 3 глазах (2 глаза из группы 1 и 1 глаз из группы 2) обнаружены очаги активного роста опухоли и тенденция к диссеминации опухоли по глазному дну. Интересным оказался факт формирования новых узлов опухоли после СИАХТ с морфологической картиной нетипичной для РБ - диффузный рост опухолевых клеток при отсутствии истинных и псевдорозеток. Случаи, при которых лечебный патоморфоз не отмечен, следует относить к резистентными формами РБ.

Осложнения после СИАХТ и меры их профилактики. Усовершенствование методики СИАХТ. У 14 больных отмечали кратковременный (1 - 2 дня) отек периорбитальных тканей, у 3 детей наблюдали панцитопению легкой степени на 10 день после процедуры, у 2-х детей отметили ухудшение предметного зрения. Осложнения СИАХТ в большинстве случаев носили транзиторный характер. Показатели крови восстанавливались без дополнительных назначений через 7 дней. Проведение комплексной терапии позволило восстановить остроту зрения у 1/2 детей. При выявлении непроходимости глазной артерии использовали усовершенствованную методику СИАХТ, при которой катетеризируют не внутреннюю сонную артерию, как при стандартной методике, а наружную сонную артерию, что позволяет провести СИАХТ при спазме глазной артерии через коллатерали, минимизировать травматизацию сосудов, а так же учитывать особенности ангиоархитектоники магистральных сосудов.

Результаты ультразвуковых методов исследования. Проведена денситометрическая оценка акустической плотности структуры РБ на основе двухмерных тканевых гистограмм детям с далекозашедшими формами РБ. Исследование проведено 5 детям до и после СИАХТ. Эходенситометрия показала увеличение акустической плотности опухоли в среднем от 126 ± 3,5 усл.ед. (до лечения) до 176 ± 4,5 усл.ед. (в среднем 55,2 ± 3,7 усл.ед.), что свидетельствует о процессе кальцификации и рубцевания опухолевой ткани.

С помощью ЦДК и ЭК установлено наличие слабо выраженной собственной сосудистой сети в виде единичных мелких собственных сосудов в строме образования. Регистрировали собственную сосудистую сеть РБ при толщине очага 2 мм и более. Анализ показателей кровотока в сосудах глаза показал отсутствие статистически значимых изменений показателей систолической и диастолической скоростей кровотока, а также показателей индекса резистентности в ГА, ЦАС, латеральных и медиальных ЗКЦА на пораженном глазу, по сравнению со здоровым глазом (p>0,05). Аналогичные результаты получены при исследовании максимальной систолической скорости кровотока в ЦВС, вортикозных венах и ВГВ. С помощью УЗ-эхографии с использованием гистограмм и допплеровских методов удалось доказать эффективность СИАХТ в лечении первичных далекозашедших форм РБ, показать положительный эффект лечения 5/7 глаз, а так же признаки резорбции РБ: уменьшение размеров опухоли, отсутствие кровотока внутри опухоли, увеличение плотности.

Электрофизиологические исследования. В обеих группах происходило значительное угнетение b-волны колбочковой ЭРГ (до 20 - 25% от нормы). Однако снижение амплитуды a-волны более выраженным в группе 1 (до 30 - 35%), чем в группе 2 (до 50 - 60% от нормы), а также наблюдалось более значительная редукция i-волны ЭРГ (до 18,9% и 28,87% соответственно). При этом в парном глазу (здоровый глаз) при далекозашедшей РБ тоже отмечалось снижение амплитуды a- и b-волн ЭРГ, но при резистентной РБ амплитуда a- b-волн ЭРГ парного глаза соответствовала норме. Обнаружено резкое снижение индекса b/a (отношение амплитуды b-волны к амплитуде a-волны колбочковой ЭРГ) в глазах с РБ.

У всех больных наблюдалась общая тенденция - умеренные изменения мф-ЭРГ в парных глазах, и в значительном снижении амплитуды Р1 (абсолютной и нормализованной по площади). Амплитуда и плотность позитивного компонента Р1 в глазах с РБ снижены в мф-ЭРГ от всех колец эксцентричнее фовеа (R1-R3), при наибольшем угнетении ответа от центрального гексагона. Однако латентность Р1, в отличие от латентности N1 практически идентична в обоих глазах и слабо различалась при возрастании эксцентриситета. Результаты мультифокальной ЭРГ свидетельствуют о значительном вовлечении биполярных клеток в патологический процесс при росте опухоли.

При исследовании ЗВКП на вспышку у почти половины больных наблюдалась W-образная форма комплекса Р2 с пиком второй волны на 137-140мс от момента вспышки. До лечения, амплитуда Р2 в группе резистентной РБ составляла только 27,6% от значений Р2 в ЗВКП парного глаза, а в группе далекозашедшей РБ - 75% ЗВКП здорового глаза. После СИАХТ, при резистентной РБ амплитуда волны Р2 возрастала до 37,2%, а при далекозашедшей РБ - умеренно снижалась (в среднем до 45%) значений парных глаз. Учитывая специфику изменений сетчатки по данным ЭРГ и мф-ЭРГ, впервые выявленные нами альтерации ЗВКП в глазах с РБ до и после СИАХТ могут объективно отражать функциональное состояние центральной сетчатки, в связи с чем полезны в мониторинге химиотерапии.

Сопоставление результата комплекса ЭФИ с патоморфологическими исследованием удаленных глаз показало, что случаи с удлинением латентности хорошо регистрируемых ЗВКП скорее ассоциируются с относительной сохранностью зрительных проводящих путей и лучшем прогнозе для функции сетчатки после химиотерапии.

На основании проведенных исследований установлены следующие показания и противопоказания к проведению СИАХТ.

Показаниями к проведению СИАХТ явились:

Экзофитные формы РБ

Ретинобластома центрального отдела глазного дна.

Мультицентричные формы РБ, при расположении узлов в разных квадрантах.

Первичные далекозашедшие неосложненные формы РБ, особенно при наличии противопоказаний к системному введению химиопрепаратов и отказе родителей от энуклеации.

Резистентные формы РБ, при наличии противопоказаний к использованию хирургических органосохраняющих методов лечения.

Противопоказания к проведению СИАХТ:

Далекозашедшие формы РБ (группа Е) с наличием отсевов в стекловидном теле, поражение переднего отрезка глаза, гемофтальмом, вторичной гипертензией, экстраокулярным распространением.

Сопутствующая соматическая патология.

Патология сосудов головного мозга.

Аллергические реакции на химиопрепарат.

ВЫВОДЫ.

На основании ретроспективного анализа (2007 - 2010 гг.) подтверждено, что 2/3 больных поступают в стационар с далекозашедшими формами ретинобластомы, при этом 40,2% резистентны к комбинированному лечению. Сравнительный анализ эффективности органосохраняющего лечения в исследуемых и контрольной группах доказал, что метод СИАХТ позволяет сократить количество энуклеаций при далекозашедших формах РБ на 20% и сократить количество резистентных опухолей в 1,8 раза по сравнению с архивными данными.

СИАХТ- эффективный метод лечения далекозашедших и резистентных форм РБ у детей, позволяющий расширить показания к органосохраняющему лечению в 1,4 раза, что имеет важное социальное значение для жизни и реабилитации детей.

Изменения волн колбочковой ЭРГ, РЭРГ в спектре частот, ФНО и мФ-ЭРГ при РБ свидетельствуют об избирательной потере функции пострецепторный сетчатки (биполярных и ганглиозных клеток), более выраженной в опухолях с захватом макулярной области. ЗВКП - чувствительный тест объективной оценки функции центральной сетчатки при РБ.

Комплексное ультразвуковое исследование позволило установить критерии оценки эффективности СИАХТ: повышение акустической плотности опухоли (в среднем на 55,2 усл.ед), отсутствие васкуляризации внутри опухоли по сравнению с исходным уровнем, а также отсутствие негативного влияния СИАХТ на состояние кровотока в сосудах глаза и орбиты.

Усовершенствованная методика СИАХТ позволила в 10,8% провести интраартериальную химиотерапию при нарушении ангиоархитектоники и спазме глазной артерии.

Изучение патоморфоза РБ показало различное действие цитостатиков на опухоль: доказало наличие резистентных форм РБ и развитие атипичной опухоли с агрессивным характером роста, что требует дальнейшего изучения.

На основании комплекса офтальмологических и инструментальных методов исследования разработаны показания и противопоказания к СИАХТ.

Практические рекомендации.

Тактика лечения больных далекозашедшими и резистетными формами РБ определяется клинической картиной и данными инструментальных методов исследования. При отсутствии противопоказаний в систему комбинированного органосохраняющего лечения показано введение СИАХТ.

Проведению СИАХТ подлежат дети с экзофитными формами РБ, когда опухоль локализуется в центральном отделе глазного дна, а также мультицентричные формы РБ, первично выявленные далекозашедшие неосложненные формы РБ, особенно при наличии противопоказаний к системному введению химиопрепаратов или отказе родителей от энуклеации.

Возможность проведения СИАХТ принимается индивидуально для каждого больного совместно с ангионейрохирургом. Методика введения определяется ангионейрохирургом в условиях эндоваскулярной операционной.

Мониторинг больных после СИАХТ включает клинико-инструментальное обследование (в т.ч. УЗИ и ЭФИ), что позволяет оценить эффект СИАХТ и выявить возможные осложнения.

Все дети с ретинобластомой нуждаются в постоянном динамическом наблюдении офтальмолога с регулярным углубленным осмотром органа зрения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Саакян С.В., Киселева Т.Н., Жаруа А.А., Кружкова Г.В. Комплексное ультразвуковое исследование в оценке эффективности интраартериального введения карбоплатина у детей с ретинобластомой // Российский офтальмологический журнал. - М., 2012. - Т 5, № 3. - С 49-52.

Саакян С.В., Жаруа А.А., Мякошина Е.Б., Лазарева Л.А., Яковлев С.Б. Cупeрселективная интраартериальная химиотерапия в лечении резистентных и далекозашедших форм ретинобластомы: возможные осложнения и меры их профилактики // Российская педиатрическая офтальмология. М., 2013 - № 1. - С. 31-34.

Жаруа А.А., Иванова О.А. Клинический случай неадекватной диагностики и лечения ретинобластомы // Материалы XII научно-практической нейроофтальмологической конференции. «Актуальные вопросы нейроофтальмологии»: М., 2011. - С. 105.

Саакян С.В., Киселева Т.Н., Жаруа А. А., Рамазанова К.А. .Возможности ультразвуковых методов в оценке эффективности интраартериальной химиотерапии ретинобластом // REJR Российский электронный журнал лучевой диагностики 2012 г. Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2012». М. 2012. - Т 2, № 2 - С.499-502.

Жаруа А.А., Иванова О.А., Тацков Р.А., Пантелеева О.Г. Методы визуализации ретинобластомы // Диагностическая и интервенционная радиология. (Приложение) -Т.5, №2. - С. 166.

Саакян С.В., Серова Н.К., Кобяков Г.Л., Жаруа А.А., Яковлев С.Б., Аронов М.С., Лазарева Л.А. Первый опыт лечения ретинобластомы путем суперселективной интраатериальой химиотерапии (СИАХТ) в России// Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». М., 2012. - С. 284-285.

Саакян С.В., Жаруа А.А., Тацков Р.А., Яковлев С.Б., Кобяков Г.Л., Серова Н.К. Показания к суперселективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ). // Сборник научных трудов V Российского общенационального офтальмологического форума. М. 2012. - Т 2 - С. 520-521.

S.V. Saakyan, S.B. Yakovlev, G.L. Кobyakov, A.A. Jarwa. The first experience of retinoblastoma treatment with the use of superselective intra-arterial chemotherapy in Russia // XVth Biannual meeting of the International Society of Ocular Oncology - Buenos Aires, Argentina, 2011. - P. 45.

Саакян С.В, Тацков Р.А., Мякошина Е.Б, Жаруа А.А. Транспупилярная термотерапия в лечении малых и мультицентричных ретинобластом.// Сборник научных трудов VI международной научно-практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» М., 2011. - С. 104-105.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CV - полихимиотерапия по схеме карбоплатин и винкристин

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия

ВГВ - верхняя глазная вена

ГА - глазная артерия

ЗВКП - зрительно вызванные корковые потенциалы

ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

КТ - компьютерная томография

мф-ЭРГ - мультифокальная ЭРГ

НПХТ- неоадъювантная полихимиотерапия

ПХТ - полихимиотерапия

РБ - ретинобластома

РЭРГ- ритмическая ЭРГ

СИАХТ- суперселективная интраартериальная химиотерапия

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковые исследования

ФНО- фотопический негативный ответ

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЭРГ - электроретинография

ЭФИ - электрофизиологические исследования

Размещено на Allbest.ru