Изменения гемостаза на фоне гормональной контрацепции после медикаментозного прерывания маточной беременности малых сроков

Размещено на http://www.allbest.ru

ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА НА ФОНЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ ПОСЛЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПРЕРЫВАНИЯ МАТОЧНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ МАЛЫХ СРОКОВ

Аксентьева А.В.

аспирант,

Тюменский государственный

медицинский университет

Аннотация

Обследовано 40 женщин, которым с целью постабортной контрацепции после медикаментозного прерывания нежеланной беременности с использованием 600 мг мифепристона и 800 мкг мизопростола до 63 аменореи назначен комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Установлено, что гормональная контрацепция после медикаментозного аборта приводит к гемостатическим сдвигам, проявляющимся в сосудисто-тромбоцитарном (снижение количества тромбоцитов, ускорение их агрегации, снижение концентрации тромбоцитарного фактора Р₄ и фактора Виллебранда, увеличение концентрации гомоцистеина сыворотки), и в коагуляционном (прирост концентрации фибриногена и РФМК) звеньях гемостаза, таким образом вызывает состояние напряжения в системе гемостаза, что свидетельствует о важности контроля показателей гемостаза у пациенток на фоне гормональной контрацепции в постабортном периоде, а также разработки оптимальных мер постабортной реабилитации, направленных на коррекцию и сдерживание выявленных гемостатических сдвигов.

Ключевые слова: медикаментозный аборт, гормональная контрацепция, гемостатические сдвиги.

Abstract

гемостаз контрацептив беременность прерывание

The paper presents the results of medical examination of 40 women who were prescribed combined oral contraceptive (COC) containing 30 мg of ethinylestradiol and 2 mg of chloromadinone acetate with the use of 600 mg of mifepristone and 800 мg of misoprostol to 63 amenorrhea for post-abortive contraception after the medical interruption of an unwanted pregnancy. It was found that hormonal contraception after medical abortion leads to hemostatic changes manifested in vascular-thrombocytic (decrease in the number of platelets, acceleration of their aggregation, decrease in the concentration of platelet factor P₄ and Willebrand factor, increase in serum homocysteine concentration), and in coagulation (increase in fibrinogen and SFMC) links of hemostasis, thus causing a state of stress in the hemostasis system, which indicates the importance of monitoring hemostatic parameters in patients associated with hormonal contraception in the post-abortive period, as well as the development of optimal post-abortive rehabilitation measures aimed at correcting and restraining the revealed hemostatic changes.

Keywords: medical abortion, hormonal contraception, haemostatic shifts.

Введение

Ежегодно в мире возникают около 80 миллионов нежеланных беременностей [1, C. 7], и большинство из них связаны с неприменением или непостоянным использованием методов контрацепции [2]. В России число абортов за последние годы снизилось, но остается достаточно высоким - в 2015 году их было выполнено 746 тыс., в 2016 - 668 тыс. Соотношение количества родов и искусственных прерываний беременности составляет 1,5:1 [3, С. 12]. Одна из целей ООН в области развития - за период 1990-2015 годов снизить материнскую смертность на 75% - была достигнута в России уже в 2012 году, когда был зарегистрирован показатель 11,5 на 100 тыс. живорождений. Однако, несмотря на этот великолепный результат, в структуре причин материнской смертности остается недопустимо высокой доля искусственных прерываний беременности - в 2014 году она составила 12,9% [3, С. 11-12].

В последнее время наряду с инвазивными методами прерывания беременности все большее число женщин прибегают к медикаментозному аборту с использованием антипрогестинов и простагландинов. В Тюменской области в короткие сроки удалось добиться широкого распространения медикаментозного метода прерывания беременности, что составило 54% от всех искусственных абортов [4, С. 94].

От 40% до 90% женщин, совершивших аборт, прибегают к аборту повторно, у женщин до 19 лет половина прерываний беременности повторные. Такая ситуация связана с недостаточным применением современных эффективных способов контрацепции - многие по-прежнему используют календарный метод (9%), и прерванный половой акт (25%), а 16,7% пар - не применяют контрацепцию вообще [3, С. 12]. Вероятность наступления овуляции в следующем после медикаментозного аборта цикле составляет 75,9% [6, С. 108]. Этот факт подтверждает важность назначения высокоэффективной постабортной контрацепции с учетом индивидуальных потребностей каждой пациентки непосредственно после аборта. Большинство авторов рекомендуют начинать гормональную контрацепцию в день приема мизопростола, либо в течение 5 дней после аборта [5, С. 7], [6, С. 109]. Учитывая уже доказанное влияние на гемостаз самой беременности [7], медикаментозного ее прерывания [8], [9, С. 5-7], а также тромбогенность гормональной контрацепции [10, С. 55], [11, С. 108], представляет интерес изучение степени её воздействия на гемостаз после медикаментозного прерывания беременности.

Цель исследования: оценить изменения в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза на фоне приема комбинированного орального контрацептива (КОК) после медикаментозного прерывания маточной беременности малых сроков.

Материалы и методы: обследовано 40 женщин, которым с целью постабортной реабилитации после медикаментозного прерывания нежеланной беременности с использованием 600 мг мифепристона и 800 мкг мизопростола до 63 дней аменореи назначен КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Материалом для исследования явилась венозная кровь, взятая натощак до прерывания беременности, в 1-е сутки после приема 600 мг мифепристона, в 1-е сутки после приема 800 мкг мизопростола, на 19-21 день приема активных таблеток КОК в 1, 3 и 6 цикле. Исследование проводилось на базе КДЛ ФГБОУ ВО Тюменского ГМУ. Показатели коагуляционного гемостаза определяли с помощью автоматического анализатора гемостаза «Destiny Plus» (Tcoag, Ирландия). Исследовали следующие показатели: активированное время рекальцификации (АВР) в сек., активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в сек., тромбиновое время (ТВ) в сек., протромбиновый индекс (ПТИ) в %, международное нормализованное отношение (МНО) и фибриноген в г/л. Концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) исследовали орто-фенантролиновым тестом с использованием набора реагентов фирмы «Технология-Стандарт», каталожный номер набора: 081, путем регистрации времени от момента добавления к 0,1 мл исследуемой плазмы, взятой в пробирку, 0,1 мл раствора фенантролина до появления первых зерен фибрина, результат переводили в количественное содержание РФМК в плазме, согласно Таб. 1 [12, С. 17-20].

Таблица 1 - Перевод результатов (сек.) в количественное содержание РФМК в плазме (мг/100 мл)

Оценка показателей тромбоцитарного гемостаза проводилась с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК - 6.400 J-К (Япония). Оценивалось общее количество тромбоцитов (ТЦ), тромбоцитарные индексы - средний объем тромбоцитов (MPV) в фл., тромбокрит (PCT) в %, ширина распределения по объему (PDW). Агрегацию тромбоцитов определяли экспресс-методом с помощью набора реагентов «Агрескрин-тест» фирмы «Технология-Стандарт», каталожный номер набора: 010. Тест заключается в определении времени агрегации тромбоцитов при смешивании на стекле 0,1 мл богатой тромбоцитами плазмы с 0,1 мл универсального индуктора агрегации, результат учитывали в секундах. Агрегационную функцию тромбоцитов исследовали также с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов АЛАТ 2 «Биола» (Россия) по динамике изменения светопропускания плазмы и по динамике изменения размеров образующихся агрегатов. В качестве индуктора агрегации применяли 5мкМ раствор аденозиндифосфата (АДФ) фирмы «Технология-Стандарт», каталожный номер набора: 030. Определяли 8 параметров агрегационной функции: CA - степень агрегации (отн.ед.), tMPA - время максимальных тромбоцитарных агрегатов (сек.), МРА - максимальный размер агрегатов (отн. ед./мин), tMCMPA - время достижения максимального размера агрегатов (сек.), CA - степень агрегации (отн.ед.), tМА - время достижения максимальной агрегации (сек.), МСА - максимальная скорость агрегации (%/мин), tМСА - время достижения максимальной скорости агрегации (сек.). Фактор Виллебранда оценивали количественно методом ИФА с помощью набора для определения антигена фактора Виллебранда «ELISA», результат выражали в Ед/мл. Гомоцистеин определяли методом ИФА сыворотки крови пациенток с помощью фирменной тест-системы AXIS, ЗАО «БиоХимМак», результат выражали количественно (мкмоль/л). Тромбоцитарный фактор Р₃ определяли по разнице показателей АВР бедной и богатой тромбоцитами плазмы. Тромбоцитарный фактор Р₄ плазмы определяли методом ИФА, с помощью набора для определения тромбоцитарного ф. IV «ELISA», результат выражали в нг/мл.

Для обработки результатов использовали систему для статистического анализа данных Statistica 6.0. Вычисляли среднее значение исследуемых параметров и стандартное отклонение (М±SD). Для сравнения средних значений независимых выборок использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни, считая различия достоверными при уровне статистической значимости р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

На фоне приема КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, с целью постабортной контрацепции в 1 цикле в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза отмечалось достоверное снижение количества ТЦ на 21,5%, увеличение MPV на 11,8%, ускорение агрегации ТЦ на 7,1%, рост тромбоцитарного фактора Р₃ на 22,2%, снижение концентрации тромбоцитарного фактора Р₄ на 16,8%, фактора Виллебранда на 21,2%, увеличение концентрации гомоцистеина сыворотки на 13,4%. Показатели PDW и PCT достоверно не изменялись. При анализе агрегатограмм выявлено увеличение степени агрегации (СА) на 42,5%, укорочение времени достижения максимального размера тромбоцитарных агрегатов (tMPA) на 29,7%, увеличение максимального размера агрегатов (МРА) на 71,1%, удлинение времени достижения максимальной агрегации (tMA) на 162,7%, рост максимальной скорости агрегации (МСА) на 87,4% (см. таб.2).

Таблица 2 - Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у женщин после медикаментозного прерывания нежеланной беременности, использующих КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата

Примечания: ТЦ - тромбоциты, PCT - тромбокрит, MPV - средний объем тромбоцитов, PDW- ширина распределения тромбоцитов по объему; CA - степень агрегации; tMPA - время максимальных тромбоцитарных агрегатов; МРА - максимальный размер агрегатов; tMCMPA - время достижения максимального размера агрегатов; tМА - время достижения максимальной агрегации; МСА - максимальная скорость агрегации; tМСА - время достижения максимальной скорости агрегации; Р₃ и Р₄ - тромбоцитарные факторы 3 и 4 соответственно, fW - фактор Виллебранда, р - уровень статистической значимости. Знак * - изменения достоверны относительно состояния тромбоцитарного звена гемостаза в первые сутки после приема мизопростола (р< 0,05).

В коагуляционном звене гемостаза в 1 цикле приема КОК наблюдался прирост концентрации фибриногена на 12,5%, и рост концентрации РФМК на 60%, что в свою очередь не превышает нормативные значения (см. таб.3).

Таблица 3 - Состояние коагуляционного звена гемостаза у женщин после медикаментозного прерывания нежеланной беременности, использующих КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата

Примечания: АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПО - протромбиновое отношение, ПТИ - протромбиновый индекс, МНО - международное нормализованное отношение, ТВ - тромбиновое время, ФГ - фибриноген, РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы, р - уровень статистической значимости. Знак * - изменения достоверны относительно состояния коагуляционного звена гемостаза в первые сутки после приема мизопростола (р< 0,05).

В 3 цикле послеабортной контрацепции КОК происходят адаптивные изменения в тромбоцитарном звене системы гемостаза, в связи с чем наблюдается возвращение к исходному количеству тромбоцитов, времени агрегации ТЦ, снижение тромбоцитарного фактора Р₃, что свидетельствует об уменьшении расходования ТЦ. В агрегатограммах наблюдается снижение СА, продолжается укорочение времени tMPA, уменьшение максимального размера агрегатов (МРА), удлинение времени достижения максимальной агрегации (tMA) на 29,9% по сравнению с 1 циклом приема КОК. Среди эндотелиальных факторов происходит дальнейшее снижение концентрации фактора Виллебранда на 23,9% и рост концентрации гомоцистеина сыворотки на 20%. В коагуляционном звене гемостаза наблюдается адаптивные изменения, в связи с чем вновь снижается концентрации фибриногена и РФМК, кроме того наблюдается удлинение АЧТВ и ТВ.

В 6 цикле приема КОК с целью постабортной контрацепции в тромбоцитарном звене гемостаза наблюдается некоторое укорочение времени агрегации ТЦ, снижение концентрации тромбоцитарного фактора Р₄, число тромбоцитов сохраняется на том же уровне. В агрегатограммах отмечается удлинение времени достижения максимального размера тромбоцитарных агрегатов (tMPA) на 80,6% в сравнении с 3 циклом и продолжается удлинение tMA. Среди эндотелиальных факторов наблюдается прирост концентрации фактора Виллебранда и снижение концентрации гомоцистеина сыворотки на 33,0% по сравнению с 3 циклом приема КОК. В коагуляционном звене гемостаза продолжается снижение концентрации фибриногена и РФМК, удлинение ТВ, также наблюдается удлинение АЧТВ.

Достоверных изменений ПО, ПТИ, МНО на фоне послеабортной контрацепции не выявлено.

Выводы

Гормональная контрацепция после медикаментозного аборта с использованием КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, приводит к гемостатическим сдвигам, проявляющимся больше в сосудисто-тромбоцитарном, чем в коагуляционном звене гемостаза. Это свидетельствует о важности контроля показателей гемостаза у пациенток на фоне гормональной контрацепции в постабортном периоде, а также разработки оптимальных мер постабортной реабилитации, направленных на коррекцию и сдерживание выявленных гемостатических сдвигов.

Список литературы / References

1. Alan Guttmacher Institute. Sharing responsibility: women, society and abortion worldwide. New York (NY), 1999. - 57 p. - URL: http://www.guttmacher.org/ pubs/sharing.pdf (Accessed May 23, 2008).

2. Kost K. Estimates of contraceptive failure from 2002 National Survey of Family Growth. / K. Kost, S. Singh, B. Vaughan and others // Contraception/ - 2008. Vol. 77(1):10-21 [PubMed].

3. Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Московские чтения. Пост релиз и материалы научной программы II Общероссийского семинара (Москва, 13-15 апреля 2017 года). - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2017. - 32 с.

4. Полякова В. А. Применение препаратов мифепристона и мизопростола в акушерско-гинекологической практике / В. А. Полякова, И.А. Карпова и др. // Медицинская наука и образование Урала. Тюмень, 2012. Т. 13. № 3-2 (1). С. 94-101.

5. Safe abortion: technical and policy guidance for health systems - 2nd World Health Organisation, Geneva, 2012.

6. Дикке Г.Б. Контрацепция после медикаментозного аборта в I триместре / Г.Б. Дикке // Проблемы репродукции, 2. - - С. 108-111.

7. Карпова?И.?А. Состояние гемостаза у беременных женщин, получающих дидрогестерон с целью сохранения беременности / И.?А. Карпова, О.?А. Арабаджи, Т.?С. Сигильетова? // Университетская медицина Урала № 2-3. Тюмень, 2015. - С.28-30.

8. Неманова С. Б. Гемостаз при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки: дис. … канд. мед. наук: 03.03.01. / Неманова Светлана Борисовна. - Архангельск, - 134 с.

9. Аксентьева А.В. Сдвиги в системе гемостаза у женщин на фоне медикаментозного прерывания маточной беременности малых сроков / А.В. Аксентьева // Университетская медицина Урала. Тюмень, 2017. - Том. 3, №2 (9). - С. 5-7.

10. Бышевский А. Ш. Гемокоагуляция и липидпероксидация у женщин, принимающих половые стероиды с этинилэстрадиолом и прогестагеном дроспиреноном / А. Ш. Бышевский, И. А. Карпова, И. В. Фомина // Вестник ЮУрГУ. - - № 28.- С. 52-57.

11. Самойлов М.А. Влияние эстрогенов и гестагенов на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину, их коррекция антиоксидантами / М.А. Самойлов, И.А. Ткаленко, И.А. Карпова и др. // Омский науч. вестн. - - № 1.- С. 105-109.

12. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. - 1996. - N - С. 17-20.

Размещено на Allbest.ru