Использование бета2-агонистов длительного действия в терапии хронической обструктивной болезни легких у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца

Размещено на http://www.allbest.ru/

Использование бета2-агонистов длительного действия в терапии хронической обструктивной болезни легких у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца

Н.Ю. Григорьева, М.В. Майорова, А.Н. Кузнецов

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; хроническая обструктивная болезнь легких; индакатерол.

Цель исследования -- изучение клинической эффективности и кардиобезопасности бета2-агониста длительного действия индакатерола у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) I-II степени тяжести в стадии умеренного обострения с сопутствующей хронической ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы. Обследовано 20 пациентов с ХОБЛ и сопутствующей ишемической болезнью сердца в возрасте от 46 до 66 лет (в среднем -- 57,2±7,9 года), женщин и мужчин по 10 человек. Все больные с целью лечения ХОБЛ получали бета2-агонист индакатерол в дозе 150 мкг/сут в течение всего периода наблюдения. До и через 3 нед после лечения проведено комплексное обследование, включающее исследование функции внешнего дыхания, тест с 6-минутной ходьбой и суточное ЭКГ-мониторирование. кардиобезопасность индакатерол легкое ишемический

Результаты. К 3-й неделе лечения все больные отмечали уменьшение основных респираторных симптомов. Объем форсированного выдоха за 1 с до лечения составил 57,64±9,67%, после лечения -- 64,72±5,45%. Увеличилась переносимость физических нагрузок, что подтверждает тест с 6-минутной ходьбой (исходно -- 345,4±59,2 м, после лечения -- 412,8±11,1 м). По результатам повторного (на 3-й неделе) суточного ЭКГ-мониторирования у больных не выявлено новых случаев аритмии, а также усугубления ишемии миокарда.

Заключение. Индакатерол в дозе 150 мкг/сут у больных ХОБЛ I-II степени тяжести в стадии умеренного обострения с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией не влияет на кардиобезопасность.

В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) во всем мире. По прогнозам, к 2020 г. это заболевание может занять 5-е место среди двенадцати наиболее распространенных болезней в мире, а также третье место (сейчас шестое) среди причин смертности [1, 2]. По данным некоторых авторов, ведущей причиной смертности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не дыхательная недостаточность, а ишемическая болезнь сердца (ИБС) [3]. Крупные эпидемиологические исследования [4, 5] показали, что риск сердечно-сосудистой смертности у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет около 50% от общего количества смертельных исходов.

Частота сочетания ИБС и ХОБЛ -- 18,7-58,3% [6]. В период обострения ХОБЛ стабильная стенокардия наблюдается у 63% больных, прогрессирующая стенокардия -- у 57% [7]. Высокая распространенность коморбидной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии диктует необходимость проведения исследований о влиянии лекарственных средств на содружественную патологию.

При выборе бронхолитических препаратов для лечения больных ХОБЛ с ИБС необходимо учитывать их негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. Бесспорными лидерами по отсутствию воздействия на сердце среди базисных лекарственных средств для лечения ХОБЛ являются м-холинолитики. Например, применение тиотропия бромида у больных ХОБЛ с ИБС не сопровождается возникновением аритмий, нарушений гемодинамики и изменением вегетативного статуса пациента [6, 8]. Однако далеко не быстрое наступление лечебного эффекта по сравнению с бета2-агонистами нередко заставляет и врача, и пациента отказываться от использования этого класса лекарственных препаратов, особенно у пациентов с нетяжелыми формами ХОБЛ. В то же время есть доказательства, что применение метилксантинов и короткодействующих агонистов адренергических рецепторов с целью коррекции бронхообструкции и уменьшения вентиляционной гипоксии при сочетании ИБС и ХОБЛ приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде, усилению проявлений безболевой ишемии миокарда, сердечным аритмиям [9, 10]. Другие авторы не исключают возможности их применения в случае сочетания кардиальной и легочной патологии при условии тщательного контроля за гемодинамическими и биохимическими показателями [11]. Есть свидетельства о безопасности длительного использования комбинированного препарата Беродуал в терапии подобных больных [12, 13].

В настоящее время лечение пациента с ИБС и хронической сердечной недостаточностью трудно представить безбета-адреноблокаторов. Конечно, при выборе антиангинальных препаратов у таких больных с ХОБЛ должно учитываться их влияние на бронхиальную проходимость и легочную гемодинамику. Долгое время препаратами первого ряда у пациентов с ИБС, имеющих бронхолегочную патологию, считались антагонисты кальция. Проведенные исследования показали, что кроме антиангинального, антиишемического и антигипертензивного эффектов эти препараты обладают еще целым рядом положительных свойств, а именно: антиоксидантным, антиагрегантным, бронхолитическим, снижают давление в легочной артерии и улучшают функцию эндотелия [14]. Однако многочисленными исследованиями (DAVIT, MDPIT и др.) подтверждено, что антагонисты кальция у больных ИБС и сердечной недостаточностью, оказывая хороший антиангинальный эффект, увеличивают сердечно-сосудистую летальность и таким образом ухудшают прогноз [15, 16]. Бесспорно, в этой ситуации предпочтительныбета-адреноблокаторы. Эти препараты (так называемой стартовой линии) оказывают антиангинальное, противоишемическое, антигипертензивное, антиаритмическое действие при острых и хронических формах ИБС, снижают риск и частоту осложнений и смертности, а также улучшают продолжительность и качество жизни (класс рекомендацийI, уровень доказательности А) [14, 17]. У больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ применениебета-адреноблокаторов традиционно рассматривалось как нежелательное из-за возможного появления или усиления бронхиальной обструкции и ухудшения течения легочного заболевания. Проведенное в 1998 г. в США исследование The Cooperative Cardiovascular Project показало, что риск смерти у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой, перенесших инфаркт миокарда, в течение 2 лет без терапии бета-адреноблокаторами составляет 27,8 и 19,7%, а при их применении -- 16,8 и 11,9% соответственно. Таким образом, у данной категории больных применение бета-адреноблокаторов суммарно снижает риск смерти на 40%. Данные зарубежных обзоров [18-20] свидетельствуют, что селективные бета-адреноблокаторы небиволол и бисопролол не вызывают статистически значимого снижения объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и ухудшения клинического течения бронхообструктивных заболеваний [21-23]. Следовательно, ХОБЛ не является противопоказанием к использованию высокоселективных бета-адреноблокаторов.

В условиях реальной клинической практики перед врачом стоит задача назначить пациенту с ХОБЛ и ИБС своевременное лечение с быстрым наступлением клинического эффекта и положительно влияющее на прогноз жизни пациента. При этом нередко возникают ситуации, когда использование бета2-агониста с одной стороны и бета-адреноблокатора -- с другой просто необходимо. Выбор эффективных и безопасных лекарственных препаратов среди представителей этих групп должен быть обоснованным.

С появлением на мировом рынке бета2-агониста длительного действия индакатерола (Онбрез Бризхалер, Novartis, Швейцария) открываются новые возможности в лечении больных ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Уже существуют исследования, показавшие отсутствие влияния этого препарата на показатели гемодинамики у больных ХОБЛ и хроническими формами ИБС [21-24]. Представляет практический интерес изучение эффективности и безопасности индакатерола при дестабилизации обоих заболеваний у коморбидных пациентов: умеренного обострения ХОБЛ и декомпенсации сердечной деятельности (нестабильность гемодинамических показателей, нарастание хронической сердечной недостаточности в условиях наличия у больного различного рода аритмий). Такие состояния нередко приводят пациентов к госпитализации и требуют быстрого эффекта от лечения. В противном случае возникает опасность развития острого коронарного синдрома, жизнеугрожающих аритмий, с одной стороны, и нарастания дыхательной недостаточности -- с другой.

Цель исследования -- изучение клинической эффективности и кардиобезопасности бета2-агониста длительного действия индакатерола у больных хронической обструктивной болезнью легких I-II степени тяжести в стадии умеренного обострения, имеющих сопутствующую хроническую ишемическую болезнь сердца.

Материалы и методы. Обследовано 20 пациентов с ХОБЛ I-II степени тяжести с сопутствующей ИБС в возрасте от 46 до 66 лет (в среднем -- 57,2±7,9 года), женщин и мужчин было по 10 человек. Стабильная стенокардия II ФК отмечена у 5, III ФК -- у 15 человек, у всех больных наблюдалась артериальная гипертензия I-II степени. У 5 больных в анамнезе имелись пароксизмы фибрилляции предсердий, у 3 -- пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, у 2 -- пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии.

Диагноз ХОБЛ определяли в соответствии с признаками, изложенными в международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD, 2014) [2]. Для ИБС использована классификация по ВОЗ (1979) с дополнениями Всероссийского научного общества кардиологов (2007). Диагноз стабильной стенокардии устанавливали на основании общепринятых критериев [13, 17], сердечную недостаточность оценивали по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA, 1964).

Критериями включения в исследование были: ХОБЛ I-II степени тяжести в стадии умеренного обострения; сопутствующая стабильная стенокардия не выше III ФК с недостигнутыми целевыми показателями гемодинамики и наличием различного рода аритмий, выявленных при суточном ЭКГ-мониторировании; хроническая сердечная недостаточность II-III ФК.

В исследование не включались больные дыхательной недостаточностью болееIIстепени тяжести, другими легочными заболеваниями, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 мес, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью выше III ФК.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), и одобрено Этическим комитетом НижГМА. Все пациенты дали письменное информированное согласие для научного анализа их данных.

С целью лечения сердечно-сосудистой патологии больным были назначены антиагреганты, статины, антиаритмики, диуретики, сартаны с постепенным титрованием дозы до поддерживающей. В качестве антиангинального и ритмурежающего (у всех пациентов была синусовая тахикардия) препарата был выбран высокоселективный бета-адреноблокатор бисопролол как препарат, доказавший свою эффективность и безопасность у больных ИБС с ХОБЛ по сравнению с антагонистом кальция верапамилом [17].

У всех больных ХОБЛ не была выше средней степени тяжести в стадии умеренного обострения, не требующего назначения антибактериальных препаратов, но, согласно рекомендациям по ведению больных ХОБЛ [2], требующего курсового (при обострении ХОБЛ I стадии) или постоянного (начиная со II стадии ХОБЛ) приема бронхолитиков. Все пациенты с целью лечения ХОБЛ получали бета2-агонист индакатерол в дозе 150 мкг/сут в течение всего периода наблюдения.

Больным проведено полное клинико-инструментальное обследование. Эффективность лечения ХОБЛ оценивали сами пациенты (субъективная оценка выраженности симптомов, прежде всего кашля), а также путем заполнения специально разработанного протокола исследования. Кашель -- один из клинических симптомов ХОБЛ -- оценивали по балльной шкале его интенсивности на основании тяжести проявлений: кашель отсутствует -- 0 баллов; кашель в течение одного короткого периода -- 1 балл; кашель более двух периодов -- 2 балла; частый кашель, не мешающий повседневной активности, -- 3 балла; частый кашель, мешающий повседневной активности, -- 4 балла; изматывающий кашель -- 5 баллов. Офисное измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) проводили ежедневно. Суточное ЭКГ-мониторирование («Миокард-Холтер»; «НИМП ЕСН», Россия), исследование функции внешнего дыхания (Spirosift 3000; Fukuda, Япония) и тест с 6-минутной ходьбой выполняли до начала терапии и на 3-й неделе лечения.

Статистическую обработку осуществляли в программе Statistica 8.0. Результаты представлены в виде М±SD, где M -- среднее значение; SD -- среднее квадратичное отклонение. Распределения вариантов изучаемых параметров были нормальными или близкими к таковому, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Выборка пациентов была достаточной, чтобы иметь 80% шанс обнаружения достоверной разности средних всех изучаемых параметров при 5% уровне значимости (р<0,05).

Результаты и обсуждение. Детальный анализ одного из основных клинических проявлений ХОБЛ -- кашля -- на фоне терапии индакатеролом показал следующее. До начала терапии интенсивность кашля составляла 3,6±0,5 балла. После 1-й недели лечения отмечалось статистически значимое снижение интенсивности кашля до 2,2±0,6 балла (р<0,05). К 3-й неделе лечения показатель снизился до 0,5±0,2 балла (р<0,05 по сравнению с исходным), причем 15 пациентов (75%) отмечали полное исчезновение кашля.

Основной показатель, характеризующий степень бронхиальной обструкции при исследовании функции внешнего дыхания, -- ОФВ1 -- через 3 нед лечения увеличился на 6% от исходного (р<0,05).

Как упоминалось ранее, применение агонистов адренергических рецепторов с целью коррекции бронхообструкции при сочетании ИБС и ХОБЛ может способствовать развитию сердечных аритмий и усугубить ишемию миокарда [9]. Селективный бета2-агонист длительного действия индакатерол оказывает выраженное быстрое бронхолитическое действие с одновременной стимуляцией секреции слизи и активности реснитчатого эпителия, причем концентрация препарата в крови остается постоянной при однократном приеме. Однако одновременная стимуляция бета-адренорецепторов сердца может не только привести к аритмиям, увеличению ЧСС, но и ослабить действие бета-адреноблокаторов. В связи с этим нами проведена оценка показателей сердечной деятельности, полученных в ходе суточного ЭКГ-мониторирования: исходно и через 3 нед лечения. Предположить неизменность этих показателей не представлялось возможным, так как дизайн исследования предусматривал активное лечение сердечно-сосудистой патологии у изучаемых пациентов. В нашу задачу входило выявление побочных эффектов индакатерола у больных ХОБЛ при активном лечении ИБС, в том числе при титровании дозы бета-адреноблокатора.

По данным суточного ЭКГ-мониторирования через 3 нед наблюдения зарегистрирована статистически значимая положительная динамика в виде уменьшения ЧСС, а также различного рода аритмий, что прежде всего связано с влиянием назначенного бета-адреноблокатора бисопролола (см. таблицу). Ни у одного пациента не произошло усугубления ишемии миокарда. Следует отметить, что ни у одного из 5 включенных в исследование пациентов, имеющих в анамнезе пароксизмы фибрилляции предсердий, ни у одного из 3, имеющих пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, и ни у одного из 2 с пароксизмами неустойчивой желудочковой тахикардии в анамнезе не произошло возобновления этих видов аритмий, что подтверждено результатами суточного ЭКГ-мониторирования.

К 3-й неделе лечения все пациенты отмечали выраженное клиническое улучшение, причем регресс касался симптомов как ХОБЛ, так и ИБС. По результатам теста с 6-минутной ходьбой -- надежного способа оценки толерантности больных к нагрузкам -- у больных увеличилась переносимость физических нагрузок (исходно -- 345,4±59,2 м, после лечения -- 412,8±11,1 м) (р<0,05). Сказать точно, за счет какого компонента -- сердечного или легочного -- пациенты стали лучше справляться с нагрузками, не представляется возможным. Ведь и в том, и в другом случае основным клиническим симптомом является одышка, а она у коморбидных пациентов имеет смешанный характер, так как может быть проявлением дыхательной недостаточности, хронической сердечной недостаточности и даже эквивалентом стенокардии. У больных, включенных в исследование, безусловно, имело место улучшение показателей сердечной деятельности, что подтверждают как результаты суточного ЭКГ-мониторирования, так и уменьшение симптомов ХОБЛ. Совместное лечение сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии привело к значимым положительным результатам.

Заключение. Индакатерол в дозе 150 мкг/сут у больных ХОБЛ I-II степени тяжести в стадии умеренного обострения с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией не влияет на кардиобезопасность.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.

Литература

1. Adeloye D., Chua S., Lee C., Basquill C., Papana A., Theodoratou E., Nair H., Gasevic D., Sridhar D., Campbell H., Chan K.Y., Sheikh A., Rudan I.; Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta-analysis. J Glob Health 2015; 5(2), https://doi.org/10.7189/jogh.05.020415.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases. Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Updated 2014).

3. Celli B.R. Predictors of mortality in COPD. Respir Med 2010; 104(6): 773-779,https://doi.org/10.1016/j.rmed.2009.12.017.

4. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмонологические взаимоотношения. Сердце 2007; 6(6): 305-309.

5. Cavaillиs A., Brinchault-Rabin G., Dixmier A., Goupil F., Gut-Gobert C., Marchand-Adam S., Meurice J.C., Morel H., Person-Tacnet C., Leroyer C., Diot P. Comorbidities of COPD. Eur Respir Rev 2013; 22(130): 454-475, https://doi.org/10.1183/09059180.00008612.

6. Краснова Ю.Н., Петухова Е.А., Дзизинский А.А. Безопасность тиотропиум бромида у больных ХОБЛ с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Пульмонология 2006; 1: 94-96.

7. Бова А.А., Лапицкий Д.В. Современные подходы к диагностике и лечению ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Медицинские новости 2007; 9: 7-14.

8. Wise R.A., Anzueto A., Cotton D., Dahl R., Devins T., Disse B., Dusser D., Joseph E., Kattenbeck S., Koenen-Bergmann M., Pledger G., Calverley P.; TIOSPIR Investigators. Tiotropium respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med 2013; 369(16): 1491-1501, https://doi.org/10.1056/nejmoa1303342.

9. Павленко В.И., Нарышкина С.В. Особенности проявления безболевой ишемии миокарда у больных хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология 2012; 52(2): 36-40.

10. Куценко М.А., Чучалин А.Г. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС. Русский медицинский журнал 2014; 5: 389-392.

11. Явелов И.С. О безопасности длительнодействующих в2-агонистов. Взгляд кардиолога. Пульмонология 2007; 1: 112-116.

12. Дворецкий Л.И., Сергеева Е.В. Пожилой больной хронической обструктивной болезнью легких и ассоциированная сердечно-сосудистая патология. Справочник поликлинического врача 2006; 9: 27-35.

13. Зыков К.А., Агапова О.Ю. Комбинированная бронхолитическая терапия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и сочетанной сердечно-сосудистой патологией. Практическая пульмонология 2012; 4: 24-30.

14. Всероссийское научное общество кардиологов. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(S4): 1-37.

15. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II -- DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66(10): 779-785,https://doi.org/10.1016/0002-9149(90)90351-z.

16. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med 1988; 319(7): 385-392, https://doi.org/10.1056/nejm198808183190701.

17. Григорьева Н.Ю., Кузнецов А.Н., Некрасов А.А., Королева Т.В. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности бета-адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения). Системные гипертензии 2011; 1: 31-34.

18. Jabbour A., Macdonald P.S., Keogh A.M., Kotlyar E., Mellemkjaer S., Coleman C.F., Elsik M., Krum H., Hayward C.S. Differences between beta-blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2010; 55(17): 1780-1787, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.01.024.

19. Etminan M., Jafari S., Carleton B., FitzGerald J.M. Beta-blocker use and COPD mortality: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2012; 12(1): 48,https://doi.org/10.1186/1471-2466-12-48.

20. Dal Negro R. Pulmonary effects of nebivolol. Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3(4): 329-334,https://doi.org/10.1177/1753944709339968.

21. Авдеев С.Н. Онбрез Бризхалер: актуальные вопросы. Consilium Medicum 2012; 14(3): 79-86.

22. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A., Bugiardini R., Crea F., Cuisset T., Di Mario C., Ferreira J.R., Gersh B.J., Gitt A.K., Hulot J.S., Marx N., Opie L.H., Pfisterer M., Prescott E., Ruschitzka F., Sabatй M., Senior R., Taggart D.P., van der Wall E.E., Vrints C.J.; ESC Committee for Practice Guidelines, Zamorano J.L., Achenbach S., Baumgartner H., Bax J.J., Bueno H., Dean V., Deaton C., Erol C., Fagard R., Ferrari R., Hasdai D., Hoes A.W., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P., Lancellotti P., Linhart A., Nihoyannopoulos P., Piepoli M.F., Ponikowski P., Sirnes P.A., Tamargo J.L., Tendera M., Torbicki A., Wijns W., Windecker S.; Document Reviewers, Knuuti J., Valgimigli M., Bueno H., Claeys M.J., Donner-Banzhoff N., Erol C., Frank H., Funck-Brentano C., Gaemperli O., Gonzalez-Juanatey J.R., Hamilos M., Hasdai D., Husted S., James S.K., Kervinen K., Kolh P., Kristensen S.D., Lancellotti P., Maggioni A.P., Piepoli M.F., Pries A.R., Romeo F., Rydйn L., Simoons M.L., Sirnes P.A., Steg P.G., Timmis A., Wijns W., Windecker S., Yildirir A., Zamorano J.L. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013; 34(38): 2949-3003,https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht296.

23. Worth H., Chung K.F., Felser J.M., Hu H., Rueegg P. Cardio- and cerebrovascular safety of indacaterol vs formoterol, salmeterol, tiotropium and placebo in COPD. Respir Med 2011; 105(4): 571-579, https://doi.org/10.1016/j.rmed.2010.11.027.

24. Yorgancioglu A. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease: an update for clinicians. Ther Adv Chronic Dis 2011; 3(1): 25-36,https://doi.org/10.1177/2040622311426204.

Размещено на Allbest.ru