Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ЯКУТОВ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА

14.01.11 - нервные болезни, 03.02.07 - генетика

КОБЫЛИНА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Гехт Алла Борисовна,

Доктор биологических наук, профессор Фаворова Ольга Олеговна.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович,

Доктор медицинских наук, профессор Затейщиков Дмитрий Александрович.

Ведущая организация: Государственное учреждение Научный центр неврологии Российской Академии Медицинских Наук.

Защита состоится "7" июня 2010 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 072. 01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ "Росздрава" по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан "6" мая 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Джанашия П.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острые нарушения мозгового кровообращения являются важнейшей медико-социальной проблемой во всех экономически развитых странах, занимая лидирующие позиции по заболеваемости, смертности и инвалидизации населения во всем мире. В структуре инсультов в нашей стране преобладают ишемические инсульты (ИИ), доля которых составляет до 80 % [Гусев, Скворцова В.И., 2001; Одинак М.М. и др., 2005; Суслина З.А. и др., 2009]. Традиционно считается, что преобладающее большинство ИИ развивается в пожилом возрасте, однако проведенный в последние годы анализ данных по распространенности инсульта в отдельных возрастных группах, в разных климатогеографических регионах, показал значительное увеличение распространенности инсульта в возрасте 40-59 лет [Суслина и др., 2009; Третьякова Н.Н., 2006].

Большинство ИИ относятся к мультифакториальным заболеваниям, их развитие, клиническое течение и исход во многом обусловлены комплексным влиянием факторов внешней среды и наследственной предрасположенностью. В последние десятилетия было проведено большое количество исследований, посвященных молекулярно-генетическому анализу ИИ в различных популяциях [Кольцова, 2002; Николаева Т.Я., 2006; Пузырев В.П. и др., 2007; Кольцова К.В., 2007; Парфенов М.Г. и др., 2009; Markus H.S. et al, 1995; Kario K. et al, 1996; Kessler Ch. et al, 1997; Elbaz A. et al, 2000; Chowdhury A.H. et al, 2001; Hassan A. et al, 2004; Alluri R.V. et al, 2005; Baum L. et al, 2006; Saidi S. et al, 2007; Tao H.M. et al, 2009]. Выявление генов-кандидатов, влияющих на развитие инсульта, осложняется существованием большого числа генов, каждый из которых на разных этапах вносит свой вклад в формирование клинического фенотипа. В качестве возможных генов-кандидатов ИИ рассматривались гены, кодирующие компоненты важнейших систем гомеостаза, гены апоптоза и антиапоптозной защиты, участвующих в патогенезе ишемии мозга. Однако результаты этих исследований достаточно противоречивы, к тому же выявление генов, определяющих предрасположенность к инсульту, осложняется существованием этнических различий и возможной генетической гетерогенностью исследуемых популяций. Кроме того, лишь единичные работы посвящены исследованию генетической предрасположенности к инсульту у лиц трудоспособного возраста [Lin J.J., Yueh K.C., 1999; Chowdhury A.H. et al, 2001; Pongracz E. et al, 2002; Jin Z.Q. et al, 2004; Pezzini A. et al, 2004], не исследовано влияние генов на характер исхода заболевания. В связи с этим перспективным представляется изучение генетики инсульта, его исхода, с учетом этнической гомогенности исследуемых групп трудоспособного возраста.

Относительно неразработанным, но очень перспективным направлением при исследовании генетической предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям является анализ развития этого заболевания у носителей определенных комбинаций аллелей генов-кандидатов, которые по отдельности могут и не проявлять связи с заболеванием - так называемый анализ сочетанных ассоциаций. Ряд подобных исследований был проведен и для ИИ [Судомоина и др., 2006; Парфенов М.Г. и др., 2007; Jood K. et al, 2005; Szolnoki Z. et al, 2005; Baum L. et al, 2006; Pruissen D.M. et al, 2009;]

В настоящее время установлено, что реальное снижение заболеваемости и смертности от инсульта возможно только в результате проведения научно обоснованной первичной и вторичной профилактики. В связи с этим, исследования случаев ИИ и факторов риска (ФР) его развития в разных регионах страны с учетом географических и этнических особенностей представляет несомненный научный интерес. Особенно это относится к регионам с экстремальными климатическими условиями.

Одним из регионов с неблагоприятной обстановкой в отношении цереброваскулярной патологии является Республика Саха (Якутия), в которой отмечается четкая тенденция роста заболеваемости и смертности от инсульта у лиц трудоспособного возраста [Николаева, 2006; Третьякова Н.Н., 2006]. Якутский этнос представляет собой популяцию с эффектом основателя, или генетический изолят. Отличительная черта климата Якутии - рекордный годовой ход температуры, достигающий 98-102є и выраженный антициклональный режим погоды [Поисеев, 1999; Николаев В.П., 2005; Федорова С. А., 2008]. В связи с этим коренное население Якутии является уникальной моделью для изучения развития, течения и генетической предрасположенности к ИИ.

Цель работы. Изучить распространенность ФР, влияющих на развитие ИИ, клиническое течение, исходы инсульта у больных трудоспособного возраста в популяции якутов. Провести комплексный анализ вклада в предрасположенность к ИИ и в его исход в данной этнической группе ряда генов, белковые продукты которых вовлечены в развитие основных сердечно-сосудистых заболеваний, а также их сочетаний.

Задачи исследования:

1. Выявить основные ФР, влияющие на развитие ИИ и его патогенетических подтипов у якутов трудоспособного возраста.

2. Изучить клинические особенности ишемических нарушений мозгового кровообращения в остром периоде заболевания в зависимости от патогенетического механизма развития инсульта и от величины и локализации очагов ишемии в указанной группе больных.

3. Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ у якутов методом "случай-контроль", сравнивая распределение аллелей и генотипов генов FGB, APOE, LPL, ACE, CMA, e-NOS, MTHFR по отдельности и в сочетаниях у больных инсультом и в группе контроля.

4. Провести комплексный анализ генетической предрасположенности к исходам инсульта, сравнивая распределение аллелей и генотипов генов FGB, APOE, LPL, ACE, CMA, e-NOS, MTHFR у больных с исходом заболевания с минимальным неврологическим дефектом (группа 1) и у больных, характеризующихся исходом с умеренным и выраженным неврологическим дефектом (группа 2).

5. Определить с помощью множественной регрессии основные генетические и клинические факторы, влияющие на исход ИИ у якутов.

Научная новизна. Впервые в популяции якутов проведен анализ ассоциации с ИИ полиморфных участков отдельных генов-кандидатов, кодирующих компоненты важнейших систем гомеостаза (FGB, APOE, LPL, ACE, CMA, e-NOS, MTHFR), с формированием согласованных пар "случай - контроль". Впервые анализ генетических ассоциаций с ИИ был проведен у якутов трудоспособного возраста. В проведенных ранее отдельных исследованиях по генетической предрасположенности к ИИ в популяции якутов не исследовали возможного участия сочетаний нескольких генов, кодирующих компоненты системы транспорта и метаболизма липидов, гемостаза, РААС, системы оксида азота и системы гомоцистеинового метаболизма в развитии заболевания, не учитывали возрастной аспект. В нашем исследовании впервые при использовании программного обеспечения APSampler проведен комплексный анализ связи носительства сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков указанных выше генов с развитием ИИ.

Впервые дана подробная клинико-компьютерно-томографическая характеристика ИИ в якутской этнической группе. Уточнены ФР, влияющие на развитие инсульта у якутов. Впервые охарактеризованы исходы инсульта, с помощью метода множественной регрессии выявлены клинические и генетические факторы, влияющие на характер исхода инсульта.

Практическая значимость. Выявление у якутов основных ФР ИИ способствует планированию мероприятий по первичной профилактике инсульта у лиц трудоспособного возраста, в которых особое внимание уделяется лечению АГ, модификации диеты у лиц с ГХ и/или приёму статинов, регулярному приему противоаритмических препаратов пациентами с нарушениями ритма сердца.

Выявление сочетанных ассоциаций аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов FGB, APOE, LPL, ACE, CMA, MTHFR с ИИ расширяет возможности первичной профилактики инсульта у лиц высокого риска трудоспособного возраста, позволяет разработать новые подходы к диспансеризации.

Обнаружена взаимосвязь между генетическими и клиническими факторами и исходом инсульта: на исход инсульта влияет носительство сочетаний аллелей генов APOE, LPL, ACE, CMA, наличие ЛАИ, ГХ и ИМТ. Полученные результаты дают возможность прогнозировать исход ИИ на основании генотипирования больных, перенесших ИИ, по генам APOE, АСЕ, LPL и CMA с последующей оптимизацией лечебных мероприятий и как можно более ранним дифференцированным лечебно-профилактическим подходом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проведенный сравнительный анализ частоты встречаемости основных ФР инсульта среди группы больных и группы контроля в популяции якутов показал, что на развитие заболевания оказывают значимое влияние такие факторы, как АГ, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистому анамнезу, ГХ, курение, ИМТ, сердечная патология, МА. Методом регрессионного анализа было исследовано независимое влияние основных ФР на развитие патогенетических подтипов инсульта.

2. Атеросклеротические стено-окклюзирующие поражения СА и кардиогенная эмболия способствуют формированию обширных и больших очагов ишемии и обусловливают тяжелое течение инсульта без регресса симптоматики к окончанию острого периода. Артерио-артериальная эмболия и ГДИ при кардиогенных нарушениях способствуют формированию преимущественно средних очагов ишемии, выраженной неврологической симптоматики в острейшем периоде с ее регрессом к завершению острого периода. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические ангиопатии способствуют формированию малых инфарктов с нетяжелым течением и хорошим восстановлением.

3. Проведенный комплексный анализ генетической предрасположенности к инсульту у якутов показал вклад в развитие ИИ в целом, в развитие его подтипов (АТИ и КЭИ) и в формирование исходов инсульта носительства сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов ACE, APOE, LPL, FGB, MTHFR, СМА.

4. По результатам множественного регрессионного анализа на исход инсульта влияет носительство сочетаний аллелей и/генотипов генов ACE, APOE, LPL, СМА, наличие ЛАИ, ГХ и ИМТ.

Внедрение результатов исследования: результаты настоящего исследования применяются в работе врачей - неврологов РБ№2 - ЦЭМП и больницы ЯНЦ СО РАН г. Якутска.

Апробация работы состоялась 12 января 2010 года на совместной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, кафедры молекулярной биологии и медицинской биотехнологии медико-биологического факультета РГМУ. Основные результаты были доложены на научно-практических конференциях кафедры неврологии и психиатрии медицинского института г. Якутска, научно-практической конференции "Современные аспекты эпидемиологии, диагностики, лечения неврологических заболеваний на Севере", 2008 г., научно-практической конференции "Проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере", 2009 г., Якутск.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включает 12 рисунков, 17 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы и приложения. Список цитируемой литературы состоит их 290 источников, включая 98 отечественных и 192 зарубежных.

Материалы и методы исследования. Клинико-инструментальные методы. Исследование проводилось на базе нейрососудистого отделения РБ№2 - ЦЭМП и стационара больницы ЯНЦ СО РАН г. Якутска. Всего обследовано 195 больных ИИ якутов, средний возраст которых составил 50,32 ± 8,15 лет, из них 131 (67,2 %) мужчин (средний возраст 50,77 ± 7,91), и 64 (32,8 %) женщин (средний возраст - 49,42 ± 8,61 лет), находившихся на стационарном лечении с 2005 по 2008 гг. Все больные осуществляли полноценную профессиональную деятельность и не имели группы инвалидности.

Распределение больных с инсультом по возрастным группам показало преобладание больных в возрасте 40-49 и 50-59 лет по сравнению с возрастными группами 20-29, 30-39 и 60 лет (р<0,05) (рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение больных с ИИ в разных возрастных группах

Оценка состояния сознания, исходной тяжести инсульта, последующей динамики неврологического статуса и степени восстановления основывалась на результатах клинического осмотра и тестирования по шкалам Глазго (Glazgo), NINSS (the National Institutes of Health Stroke Scale), шкале Bartel Index (Mahoney F.I., Bartel D., 1965).

Компьютерная томография головного мозга проводилась при поступлении всем больным на аппарате SOMATOMAR.SP (Сименс) по программе Sequence. Согласно классификации Н.В. Верещагина (1986 г.), очаги ишемии подразделяли на обширные, большие, средние и малые.

Дуплекс-сканирование сонных артерий (СА) проводили ультразвуковым сканером Acuson CV 70 в режиме импульсного допплера. Транскраниальная допплерография проводилась на ультразвуковом допплерографе "Ангиодин", "БИОСС". Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате Acuson 128 XP/10. Электрокардиография проводилась на аппарате "кардифакс" NixonKonden ECG-8370K. Холтеровское мониторирование проводилось по программе кардиотехника 4000, ИНКАРТ. Всем больным определяли концентрацию гематокрита, уровень гемоглобина, проводили подсчет тромбоцитов, эритроцитов, определение уровня холестерина. В случае развития ИИ по типу гемореологической микрооклюзии исследовали систему гемостаза.

Степень АГ определяли согласно рекомендациям ESH/ESC 2007 г.: отсутствие АГ - АД < 140/90 мм рт. ст, 1 степень - АД 140-159/90-99 мм. рт. ст, 2 степень - 160-179/100-109 мм рт. ст., 3 степень - ? 180/110 мм рт. ст.

Наследственную предрасположенность оценивали по наличию у кровных родственников сердечно-сосудистых заболеваний.

Курящими считались лица, выкуривающие не менее 10 сигарет в день. Злоупотребление алкоголем регистрировалось при приеме спиртного не реже раза в неделю в количестве не меньше 168 г этанола для мужчин, 112 г для женщин. Для количественного определения избыточного веса использовался индекс массы тела: вес (кг)/рост (м 2) [Park JW., 2008].

Контрольная группа в количестве 195 человек была сформирована из неродственных индивидов, не имеющих в анамнезе инфаркта и инсульта, как "согласованные пары" к больным ИИ: того же пола, этнической принадлежности и возраста ± 1 год.

Молекулярно-генетические методы. Выделение ДНК из свежей крови и молекулярно-генетические исследования выполнены на кафедре молекулярной биологии и медицинской биотехнологии медико-биологического факультета РГМУ (заведующая кафедрой д.б.н., профессор Фаворова О.О.). Материалом для исследования служили образцы крови 195 "согласованных пар" якутов: больных ИИ и индивидов контрольной группы.

При проведении генетического анализа экстракцию геномной ДНК производили из лейкоцитов незамороженной венозной крови по стандартной методике [DeRisi J., 1997]. Генотипирование полиморфных участков исследуемых генов проводили по методике, описанной в следующих работах: ACE [Pongracz E. et al, 2002]; APOE [Hixson J.E. et al, 1990]; LPL [Myllykangas L. et al, 2001]; FGB [van 't Hooft F.M. et al, 1999]; MTHFR [Frederiksen J. et al, 2004]; СМА [Seino Y., 1998]; e-NOS [Hassan A. et al, 2004].

Статистический анализ. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке по программы SPSS 11. При изучении ФР вычисляли отношение шансов (OШ) и 95 % доверительный интервал (ДИ), критерий ч². Для сравнения качественных и количественных показателей использовали критерии Фишера, Вилкоксона. Достоверность различий считали установленной при р<0,05. В описании вариационного ряда в зависимости от распределения применяли среднее арифметическое и стандартное отклонение или медиану и межквартильный интервал. Для выявления связи с ИИ носительства сочетаний аллелей/генотипов применяли оригинальное программное обеспечение APSampler. С целью выявления факторов, влияющих на формирование подтипов инсульта и исходов инсульта, применялась множественная регрессия, пошаговый анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная характеристика ФР развития ИИ в группе больных и группе контроля. Изучены ФР у 195 больных якутов с первичным ИИ в каротидном бассейне и у 195 индивидов контрольной группы (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика факторов риска ишемического инсульта в группе больных и в группе контроля

Фактор риска	Больные n (%)	Здоровые n (%)	ОШ (ДИ 95 %), чІ, значение р
Артериальная гипертония	167 (85,6)	87 (44,6)	7,40 (4,5-12,08), чІ=12,23, р=0,0005
Наследственная отягощенность	151 (77,4)	98 (50,3)	3,39 (2,19-5,26), чІ=11,33, р=0,0005
Гиперхолестеринемия	139 (71,2)	36 (41,4)	3,51 (2,07-5,95), чІ=3,92, р=0,04
Курение	124 (63,6)	78 (40)	2,61 (1,74-3,94), чІ=12,68; р=0,0005
Избыточная масса тела	80 (41)	55 (28,2)	1,77 (1,16-2,70), чІ=7,08; р=0,007
Мерцательная аритмия	36 (18,5)	5 (2,6)	8,60 (3,29-22,4), чІ=26,19; р<0,0001
Злоупотребление алкоголем	26 (13,3)	18 (9,2)	1,51 (0,80-2,86), чІ=0,2, р=0,1
Сердечная патология	24 (12,3)	8 (4,1)	3,28 (1,43-7,49), чІ=8,72; р=0,003
Сахарный диабет	23 (11,8)	12 (6,1)	2,23 (0,92-4,22), чІ=3,80; р=0,05

Проведенный сравнительный анализ частоты изучаемых ФР инсульта показал, что среди больных по сравнению с группой контроля достоверно чаще регистрировались АГ (85,6 %, р=0,0005), наследственная отягощенность (77,4 %, р=0,0005), ГХ (71,2 %, р=0,04), курение (63,6 %, р=0,0005), ИМТ (41 %, р=0,007), МА (18,5 %, р<0,0001) и сердечная патология (12,3 %, р=0,003), что дает основание считать их основными факторами, влияющими на развитие ИИ у якутов.

Помимо влияния обсуждаемых ФР на развитие инсульта в целом нам показалось целесообразным исследовать вклад основных из них в формирование патогенетических подтипов инсульта. Все больные были разделены на пять групп, сформированных по преобладающему патогенетическому механизму развития ИИ: атеротромботический инсульт (АТИ) 76 (39 %) больных, кардиоэмболический инсульт (КЭИ) 61 (31,3 %), лакунарный инсульт (ЛАИ) 33 (16,9 %) больных, гемодинамический (ГДИ) 18 (9,2 %) и гемореологический (ГРИ) 7 (3,6 %) больных.

В качестве зависимой переменной рассматривали вероятность развития подтипов инсульта, а в качестве независимых переменных последовательно включались АГ, ГХ, курение, сердечная патология, МА в случае кардиоэмболического инсульта, ИМТ, СД, злоупотребление алкоголем.

В результате применения пошагового регрессионного анализа было установлено, что развитию АТИ в значительной степени способствуют АГ (RІ = 0,54, в = 0,29, p = 0,0009) и ГХ (RІ = 0,11, в = 0,31, p = 0,001), ГДИ - АГ (RІ = 0,54, в = 0,21, p = 0,008), ГХ (RІ = 0,21, в = 0,25, p = 0,003) и СД (RІ = 0,25, в = 0,19, p = 0,023). Для КЭИ было показано значимое влияние на его формирование только МА (RІ = 0,41, в = 0,55, p < 0,0001), для ЛАИ - АГ (RІ = 0,4, в = 0,15, p = 0,0002), курения (RІ = 0,04, в = 0,21, p = 0,019) и СД (RІ = 0,49, в = 0,29, p = 0,0003). Среди больных с ГРИ регистрировались "мягкая" АГ и курение, но их влияние на развитие ГРИ было статистически не значимо. Полученные результаты полностью согласуются с существующими данными о влиянии вышеуказанных факторов и фоновых заболеваний на механизмы формирования ишемии мозга при подтипах инсульта.

Клиническая характеристика больных с ИИ в исследуемой группе. Анализ случаев ИИ выявил полиморфизм клинических проявлений в зависимости от преобладающего механизма развития его подтипа, величины и локализации очага ишемии.

АТИ в исследуемой группе был выявлен у 76 больных. В случае развития атеротромбоза ВСА клиническая картина была обусловлена окклюзией устья ВСА (27,6 % больных), либо продолженным тромбом в просвет СМА при гемодинамически значимом стенозе СА (32,9 %), что обусловливало тяжелое течение заболевания с выраженной общемозговой и очаговой симптоматикой (медиана баллов по шкале NIHSS 13,5 [11;17]), без регресса неврологического дефицита к 21 суткам (11,5 [9;14]) (таблица 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика неврологического дефицита у больных с подтипами инсульта в разные периоды развития заболевания

Подтипы ИИ	Медиана баллов по шкале NIHSS	Медиана регресса значение р
	1-е сутки	21-е сутки
Атеротромбоз ВСА, n=46	13,5 [11;17]	11,5 [9;14]	2 [2;3], нз*
Артерио-артериальная эмболия, n=30	12 [10;13,5]	8 [6;10]	4 [4;3], р=0,007
Кардиоэмболический инсульт, n=61	13 [10;18]	11 [8;16]	2 [2;2], нз
Кардиогенные причины ГДИ, n=11	11 [10;11]	7 [7;8]	4 [3;4], р=0,006
Тандемные стенозы при ГДИ, n=7	11,5 [9;13]	9 [8;10]	2,5 [2;3,5], нз
Лакунарный инсульт, n=33	4 [3;4]	2 [1;2]	2 [2;2], нз
Гемореологический инсульт, n=7	6 [5;6]	3 [2;3]	3 [3;3], р=0,01

* нз - статистически незначимо.

Стеноз СА не более 60 % с наличием морфологически нестабильной бляшки с признаками изъязвления свидетельствовал о прошедшей артерио-артериальной эмболии (39,5 % больных). Клиническая картина в данном случае характеризовалась умеренной общемозговой симптоматикой, максимально выраженным очаговым дефицитом в острейшем периоде заболевания (12 [10;13,5]) с существенным его регрессом к 21 суткам (8 [6;10], медиана регресса 4 [4;3], р=0,007) (см. таблица 2).

КЭИ в нашем исследовании выявлялся у 61 больного с различными изменениями в полостях сердца или его клапанном аппарате, с сопутствующим нарушением ритма у 40 больных. Данный тип инсульта характеризовался острым, в ряде случаев апоплектиформным началом заболевания, тяжелым течением (13 [10;18] по шкале NIHSS) и отсутствием регресса неврологической симптоматики к завершению острого периода (11 [8;16]) (см. таблица 2).

Развитие ГДИ на фоне транзиторного снижения АД у больных со стенозирующим атеросклеротическим процессом в СА (тандемные стенозы у 11 (61,1 %) больных) определяет появление выраженной неврологической симптоматики (медиана баллов 11,5 [9;13]) без значимого ее регресса к 21 суткам инсульта (9 [8;10]). ГДИ, развившийся на фоне снижения минутного объема сердца и урежения ЧСС у больных с атриовентрикулярной блокадой и синдромом слабости синусового узла (кардиогенные нарушения у 7 (38,9 %) больных), также характеризовался выраженной симптоматикой в остром периоде (11 [10;11]) но с существенным ее регрессом к 21 суткам (7 [7;8], медиана регресса 4 [3;4], р=0,006) (см. таблица 2).

Развитие инсульта на фоне гемореологической микрооклюзии и глубинных гипертонических ангиопатиях характеризовалось легким или умеренным неврологическим дефицитом в остром периоде и хорошим восстановлением (см. таблица 2).

Для уточнения величины и локализации очагов инфаркта всем больным была проведена компьютерная томография головного мозга.

Как показано на рисунке 2, для атеротромбоза ВСА, кардиальной эмболии и для тандемного стеноза СА при ГДИ характерно образование обширных, больших и в меньшей степени средних очагов ишемии, а для артерио-артериальной эмболии и кардиогенных нарушений при ГДИ - средних и малых. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические инфаркты способствуют формированию малых лакунарных и корковых очагов. инсульт ген риск клиническое

Рисунок 2. Характеристика очагов инфаркта у больных с различными патогенетическими подтипами инсульта (%)

Относительно меньшие размеры очагов ишемии при артерио-артериальных эмболиях по отношению к очагам ишемии при кардиогенных

эмболиях могут быть связаны с тем, что тромботические массы, наслаивающиеся на атеросклеротические бляшки, приводят к формированию менее крупных эмболов, чем тромбы, образующиеся в полостях сердца при аритмиях.

Комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ по данным генотипирования полиморфных участков генов FGB, APOE, LPL, ACE, CMA, e-NOS, MTHFR у больных и в группе контроля. Исследование генетической предрасположенности к нарушению мозгового кровообращения ишемического характера в нашей группе больных проводилось как для ИИ в целом, без выделения его патогенетических подтипов, так и отдельно для АТИ и КЭИ, так как механизм развития этих двух подтипов может иметь разную генетическую основу. Был проведен анализ возможной роли отдельных генов, кодирующих компоненты систем транспорта и метаболизма липидов, РААС, гемостаза, системы оксида азота, системы гомоцистеинового метаболизма, которые участвуют в процессах атеро- и тромбогенеза. Результаты анализа вклада в генетическую предрасположенность всех исследованных полиморфных участков порознь для ИИ в целом и для АТИ не выявили статистически значимых различий, как в частоте аллелей, так и в частоте носительства аллелей и генотипов при сравнении больных и здоровых. Для КЭИ обнаружено значимое преобладание частоты генотипа е3/е3 АРОЕ в контрольной группе по сравнению с больными (р=0,03, OШ=0,55 (ДИ 0,30-0,99)), что свидетельствует о его протективном эффекте на развитие заболевания.

Следующий этап нашего исследования включал поиск сочетаний аллелей и/или генотипов, значимо ассоциированных с развитием ИИ, проведенный с помощью эвристического метода Монте-Карло с использованием алгоритма APSampler [Favorov AV. et al., 2005]. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Носительство некоторых сочетаний аллелей/генотипов генов APOE, ACE, CMA, MTHFR, LPL и FGB у больных ИИ и в контрольной группе

Гены в составе сочетания	Носители (%)/ неносители сочетания	Вели-чина р	ОШ (95 % ДИ)
APOE	ACE	CMA	MTHFR	LPL	FGB	Больные ИИ	Контрольная группа
носительство аллелей/генотипов
-	I/I	A	C	G	-	3(1,7)/174	15(8,1)/169	0.0040	0,2 (0,06-0,7)
-	I/I	A	-	G	C	0/179	8(4,3)/178	0.0042	0,05(0,003-0,9)
-	D/D	-	-	G	Т	13(7,1)/169	3(1,6)/183	0.0083	4,7(1,3-16,6)
-	D/D	G	-	G	Т	11(6,1)/168	2(1,1)/184	0.0084	6,0(1,3-27,6)
-	I/I	A	C	-	-	4(2,2)/176	15(8,1)/170	0.0096	0,3(0,08-0,8)
-	D/D	G	-	T	-	31(17)/150	19(10)/167	0.037	1,8(1,0-3,4)
3/3	I/I	A	-	-	C	3(1,7)/178	15(8,1)/171	0.037	0,2(0,55-0,68)
-	I	-	C	G	-	40(22)/141	58(31)/128	0.045	0,64(0,4-1,0)

А. Для инсульта в целом

Гены в составе сочетания	Носители (%)/ неносители сочетания	Величина р	ОШ (95 % ДИ)
APOE е	CMA	LPL	Больные АТИ	Контрольная группа
носительство аллелей/генотипов
4/2	G	T	6(8,8)/62	3(1.6)/183	0.013	5.9 (1,43-24,31)
4/2	--	T	6(8,8)/62	4(2,1)/182	0.025	4.40 (1,20-16,11)

Б. Для атеротромботического инсульта

Гены в составе сочетания	Носители (%)/ неносители сочетания	Величина р	ОШ (95 % ДИ)
APOE	CMA	LPL	Больные КЭИ	Контрольная группа
носительство аллелей/генотипов
4/3	G	T	14(24,6)/43	21(11,3)/165	0.014	2.55 (1,20-5,44)
4	A/G	T	9(15,8)/48	10(5,4)/176	0.015	3.30 (1,26-8,57)
3/3	--	--	32(58,2)/27	128(68,4)/59	0.034	0.54 (0,30-0.99)
4	G	--	16(29,1)/41	30(15,2)/167	0.036	2.04 (1,08-4,35)
--	A	G	5(8,8)/52	37(19,8)/150	0.037	0.39 (0,14-0,99)

В. Для кардиоэмболического инсульта.

Сравнение данных таблиц 3 Б и 3 В свидетельствует о сходной роли генов CMA и LPL как факторов генетической предрасположенности к АТИ и КЭИ: в обоих случаях в качестве аллелей предрасположенности выступают - 1903G СМА и 495Т LPL. Аллель е4 АРОЕ и генотипы, его содержащие, ассоциированы с повышенным риском как АТИ, так и КЭИ, что указывает на однонаправленную роль его носительства при двух патогенетических подтипах ИИ. Аллели генов CMA и LPL обнаружены также в составе сочетаний, предрасполагающих к ИИ в целом (табл. 3 А), тогда как генотип D/D ACE и аллель - 249Т гена FGB - только в составе последних. Возможно, это объясняется бульшим размером выборки больных ИИ без деления по подтипам.

Направленность эффекта аллелей, входящих в предрасполагающие к ИИ сочетания, хорошо согласуется с тем, что альтернативные аллели указанных полиморфных участков оказывают протективное действие. Аллели генов - 1903А CMA и - 495G LPL входят в протективные сочетания для КЭИ и для ИИ в целом, генотип е3/3 APOE является протективным для КЭИ и входит в одно из протективных сочетаний для ИИ в целом. В составе последнего во всех сочетаниях присутствует генотип I/I или аллель I гена ACE, а также входят аллели генов - 667С MTHFR и - 249С FGB. Исключение составляет аллель - 459G гена LPL, который в нашем исследовании входит в состав как протективных, так и предрасполагающих сочетаний. Ген MTHFR (его аллель - 667С) выявлен только в составе протективных сочетаний.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в исследуемой группе генетическая предрасположенность к инсульту определяется комплексным воздействием исследованных генов на развитие ИИ, причем может иметь место как суммирование слабых эффектов отдельных генов, не достигающих уровня значимости порознь, так и эпистатическое взаимодействие этих генов. Важно отметить, что носительство каждого из описанных сочетаний обнаружено не более чем у 35 % индивидов из групп больных и контроля, и носительство тех или иных сочетаний частично пересекается.

Анализ связи носительства аллелей и/или генотипов генов FGB, APOE, LPL, ACE, CMA, e-NOS, MTHFR, а также некоторых клинических параметров, с исходом заболевания у больных с ИИ. Среди большого количества исследований, посвященных изучению генетической предрасположенности к ИИ, нами были найдены единичные работы, в которых рассматривался бы вклад генетической компоненты в формирование исхода ИИ [Николаева, 2006; Margaglione M. et al, 1996]. Известно, что последствия ИИ являются основной причиной длительной и стойкой утраты трудоспособности, что особенно актуально для людей трудоспособного возраста. В связи с этим мы сочли целесообразным провести анализ ассоциаций сочетаний генов, включенных в исследование, с исходом ИИ. В анализ было включено 190 больных, для 5 (2,6 %) больных наблюдался летальный исход в остром периоде заболевания. Для уточнения характера исхода больные были разделены на три группы: с исходом в минимальный неврологический дефицит (2-5 баллов по шкале NIНSS, 100-85 баллов по шкале Bartel Index), 78 (40 %) больных; с исходом в умеренный неврологический дефицит (6-11 баллов по шкале NIНSS, 80-65 баллов по шкале Bartel Index), 60 (31,6 %) больных и с исходом в выраженный неврологический дефицит - > 11 баллов по шкале NIНSS, 60-35 баллов по шкале Bartel Index, 52 (27,4 %) больных. Для большей статистической значимости проводимого анализа были сформированы две группы больных: с исходом в легкий неврологический дефицит (в дальнейшем - группа 1) и с исходом в умеренный и выраженный неврологический дефицит (группа 2). Результаты отражены в таблице 4.

Таблица 4. Носительство сочетаний аллелей генов APOE, АСЕ, LPL, CMA у больных с исходом в легкий неврологический дефицит (группа 1) и с исходом в умеренный и выраженный дефицит (группа 2)

Гены в составе сочетания	Носители (%)/ неносители сочетания	Вели-чина р	ОШ (95 % ДИ)
APOE е	АСЕ	LPL	СМА	Больные группы 1	Больные группы 2
носительство аллелей/генотипов
2	--	--	--	21 (27,6) 57	17 (15)/94	0,038	0,49 (0,23-0,99)
--	D	--	--	54 (68,3)/24	58 (52,2)/53	0,018	0,50 (0,26-0,89)
2	D	--	--	16 (20,5)/62	8 (7)/102	0,0072	0,30 (0,12-0,75)
4/2	--	--	--	7 (9)/71	1 (0,9)/110	0,0091	0,09 (0,01-0,76)
3	--	Т	G	54 (74)/19	97 (91)/10	0,0028	3,41(1,78-7,86)
--	I	T	G	45 (61)/28	86 (80)/22	0,0067	2,43 (1,25-4,72)

Как видно из таблицы 4, носительство аллеля е2 гена APOE и носительство аллеля D гена ACE по отдельности ассоциированы с исходом в легкий неврологический дефицит, а носительство сочетания этих аллелей существенно повышает уровень значимости этой ассоциации: это сочетание присутствует у 20,5 % больных группы 1 и только у 7 % больных группы 2 (р=0,0072). Благоприятным с точки зрения исхода является также носительство генотипа е4/е2 APOE, тогда как носительство аллеля е3 этого гена (в составе сочетания с аллелем Т гена LPL и аллелем G гена CMA) высоко значимо связано с худшим исходом ИИ (р=0,0028).

В хорошем соответствии с этими данными, носительство сочетания аллеля I гена ACE, аллеля G гена CMA и аллеля Т гена LPL является ФР для исхода ИИ в умеренный или выраженный неврологический дефицит. Хотя носительство сочетаний, значимо преобладающих в группе 1, частично перекрывается, процент больных - носителей этих сочетаний достаточно высок и достигает 68,3 %. Это же справедливо и для группы 2, где носительство одного из сочетаний выявлено у 91 % больных. Полученные результаты дают возможность прогнозировать исход ИИ на основании генотипирования больных, перенесших ИИ, по генам APOE, АСЕ, LPL, CMA.

Роль в развитии исхода ИИ эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ можно рассматривать в разных аспектах. С одной стороны, ароЕ играет ключевую роль в транспорте и метаболизме липидов, а носительство аллеля е2 связано с пониженной концентрацией холестерина в крови [Sing C.F., Davignon J., 1985; Bullido M.J., Valdivieso F., 2000], что способствует снижению риска развития атеросклеротических изменений. С другой стороны, ароЕ вовлечен в метаболизм нейронального гомеостаза, было показано участие аллеля е2 в восстановлении поврежденных нейронов, в процессах спраутинга [Bu G. 1994; Nathan BP. 1994], являющегося нейрональной анатомической основой пластичности головного мозга [Путилина и др., 2009; Дамулин И.В., Кононенко Е.В., 2007; Wolfenden B., Grace M., 2009;]. Вероятно, протективный эффект аллеля е2 связан именно с последней функцией ароЕ.

Механизм влияния гена АСЕ на исход ИИ еще ждет своего объяснения. Помимо известной роли ангиотензин-превращающего фермента в регуляции АД и водно-солевого обмена, установлено, что этот фермент играет важную роль в обмене ряда нейропептидов, оказывающих влияние на различные важнейшие функции организма, высшую нервную деятельность, стресс-реакции - что позволило предположить их значимое участие в регуляции этих функций как в норме, так и в патологии [Фирстова, 1999; Muresanu D.F., 2007]. Можно предположить (в порядке гипотезы), что аллель D гена АСЕ, определяющий повышенный уровень фермента в плазме крови [Sayed-Tabatabaei F.A., 2006], стимулирует тем самым метаболизм нейропептидов, что в свою очередь способствует восстановлению поврежденных нейронов.

Следует отметить, что в составе обоих сочетаний, ассоциированных с худшим исходом (см. таблицу 4), присутствуют аллели - 495Т LPL и - 1903G СМА, которые входят также и в сочетания, предрасполагающие как к общему ИИ, так и к АТИ и КЭИ. В одном случае к этим аллелям добавляется аллель I ACE, в другом - е3 АРОЕ. Согласно современным представлениям, процессы атеро- и тромбогенеза, на развитие которых в разной степени влияет носительство аллелей генов LPL, СМА, ACE, АРОЕ, отражаются на функции реактивности церебральных сосудов, определяющей состояние цереброваскулярного резерва, сохранность которого обеспечивает функциональную устойчивость системы мозгового кровообращения. Можно предположить, что те патологические изменения, которые развиваются у носителей тех или иных аллелей исследуемых генов, способствуют снижению компенсаторных возможностей, предрасполагая к выраженному и стойкому неврологическому дефициту.

На следующем этапе работы мы провели анализ вклада генетических факторов, влияющих на характер исхода ИИ, в сочетании с некоторыми клиническими параметрами, также способными определять исход заболевания. Для этой цели была использована множественная регрессия с пошаговым включением следующих показателей: определенного подтипа инсульта, АГ, ГХ, ИМТ, СД, МА, носительство выявленных ранее сочетаний.

Как видно из таблицы 5, с помощью множественной регрессии мы подтвердили зависимость характера исхода от носительства аллелей генов APOE, АСЕ, LPL, CMA, выявленную нами ранее, в сочетании с наличием ЛАИ для исхода с минимальным дефицитом, с ГХ для исхода с умеренным дефицитом и в сочетании с ГХ и ИМТ для исхода с выраженным дефицитом.

Таблица 5. Результаты анализа множественной регрессии для исхода инсульта

Факторы, определяющие исход	в	R2	значение р
Исход заболевания с минимальным неврологическим дефицитом
Наличие лакунарного инсульта	0,29	0,44	0,0002
Носительство аллеля D гена АСЕ	0,34	0,13	0,001
Носительство аллеля е2 АРОЕ	0,15	0,41	0,035
Носительство сочетания е2 АРОЕ и аллеля D АСЕ	0,23	0,44	0,01
Исход заболевания с умеренным неврологическим дефицитом
Носительство сочетания - 495Т LPL, - 1903G СМА, - I ACE	0,27	0,21	0,0037
Носительство сочетания - 495Т LPL, - 1903G СМА, е3 АРОЕ	0,24	0,37	0,007
Гиперхолестеринемия	0,32	0,45	0,018
Исход заболевания с выраженным неврологическим дефицитом
Носительство сочетания - 495Т LPL, - 1903G СМА, I ACE	0,24	054	0,0075
Носительство сочетания - 495Т LPL, - 1903G СМА, е3 АРОЕ	0,21	0,54	0,008
Гиперхолестеринемия	0,18	0,41	0,04
Избыточная масса тела	0,25	0,43	0,018

В целом, проведенное нами исследование дает основание предположить, что у якутов генетическая компонента в большей степени определяет характер исхода ИИ, чем его развитие.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у больных инсультом якутов достоверно чаще выявляются такие ФР ИИ, как АГ, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистому анамнезу, ГХ, курение, ИМТ, МА, сердечная патология по сравнению с группой контроля. По результатам пошагового регрессионного анализа определяющее влияние на развитие атеротромботического инсульта оказывают АГ, ГХ; гемодинамического инсульта - АГ, ГХ, СД; кардиоэмболического инсульта - МА и на развитие лакунарного инсульта - АГ, СД, курение.

2. Атеротромбоз ВСА, тандемный стеноз СА при ГДИ и кардиогенная эмболия способствуют формированию обширных и больших очагов ишемии и обусловливают тяжелое течение инсульта без регресса симптоматики к окончанию острого периода. Артерио-артериальная эмболия и ГДИ при кардиогенных нарушениях способствуют формированию преимущественно средних очагов ишемии, обусловливают тяжелое течение заболевания в острейшем периоде с регрессом симптоматики к концу острого периода. Гемореологическая микрооклюзия и глубинные гипертонические инфаркты способствуют формированию малых инфарктов с нетяжелым течением и хорошим восстановлением.

3. Анализ частоты аллелей, носительства аллелей и генотипов полиморфных участков генов FGB (C249T), LPL (T495G), АРОЕ (е-полиморфизм), ACE (I/D), СМА (G1903A), e-NOS (T786C), MTHFR (C667T) в группе больных и группе контроля для ИИ в целом, для АТИ и КЭИ выявил единственную протективную ассоциацию генотипа е3/е3 гена АРОЕ с КЭИ.

4. Комплексный анализ носительства аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов FGB, LPL, АРОЕ, ACE, СМА, e-NOS, MTHFR в группе больных и группе контроля для ИИ в целом, для АТИ и КЭИ выявил ассоциации сочетаний аллелей и/или генотипов генов АРОЕ, СМА и LPL с ИИ и его подтипами, а также аллелей и генотипов гена ACE и аллелей генов MTHFR и FGB (в составе сочетаний) с ИИ без деления на подтипы.

5. Проведенный анализ показал, что альтернативные аллели полиморфных участков оказывают разнонаправленное влияние на развитие ИИ. В состав предрасполагающих сочетаний для ИИ в целом, КЭИ и АТИ входят аллели - 1903G гена СМА и - 459Т гена LPL, в случае общего ИИ к ним добавляются генотип D/D ACE и аллель - 249Т гена FGB, в случае АТИ и КЭИ - аллель е4 АРОЕ или генотипы, содержащие этот аллель. Альтернативные аллели - 1903А гена CMA и - 495G гена LPL входят в состав протективных сочетаний для КЭИ и ИИ в целом, генотип е3/3 APOE является протективным для КЭИ и входит в одно из протективных сочетаний для ИИ в целом. В составе последнего во всех сочетаниях присутствует генотип I/I или аллель I гена ACE, а также входят аллели - 667С MTHFR, - 249С FGB.

6. Исход ИИ с минимальным неврологическим дефицитом ассоциирован с носительством аллелей D гена АСЕ и е2 гена АРОЕ, а также генотипа е4/е2, тогда как носительство аллеля е3 гена АРОЕ и аллеля I гена ACE ассоциировано с исходом с умеренным и выраженным неврологическим дефицитом, в составе предрасполагающих сочетаний с двумя другими аллелями: - 495Т гена LPL и - 1903G гена СМА.

7. Проведенный множественный регрессионный анализ показал, что характер исхода инсульта определяется носительством аллелей и/или генотипов генов АРОЕ, LPL, СМА, ACE, в сочетании с лакунарным инсультом в случае исхода с минимальным дефицитом, ГХ - с умеренным и ГХ и ИМТ - в случае выраженного неврологического дефицита.

Практические рекомендации:

1. Активизация профилактических мероприятий является важной мерой, способствующей снижению распространённости ИИ у групп высокого риска трудоспособного возраста: особое внимание следует уделять лечению артериальной гипертензии, модификации диеты у лиц с гиперхолестеринемией и/или приём статинов, регулярный прием противоаритмических препаратов пациентами с нарушениями ритма, отказу от курения.

2. Выявленные в настоящей работе факторы генетической предрасположенности к ИИ должны быть включены в программу медико-генетического консультирования с учетом этнической принадлежности пациента. Это позволит формировать группы высокого риска для проведения в них первичной и вторичной профилактики инсульта.

3. Выявленные генетические факторы, влияющие в нашем исследовании на характер исхода ИИ, должны быть включены в программу реабилитации пациента с учетом его этнической принадлежности в качестве одного из показателей, определяющих выбор комплекса мероприятий, направленных на восстановление утраченных функций.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска ишемического инсульта и артериальной гипертензии в якутской этнической группе // матер. науч.-практ. конф, посвящ. 50-летию высшей медицинской школы в Якутии и 10-летию ФПОВ. Якутск. 2007. С. 84-85.

2. Николаева Т.Я., Чугунова С. А., Парфенов М.Г., Кобылина О.В., Судомоина М.А., Гехт А.Б., Гусев Е.И., Фаворова О.О. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии при разных типах инсульта у якутов // матер. II международного конгресса "Цереброваскулярная патология и инсульт". Москва. 2007. С. 226.

3. Фаворова О. О, Николаева Т.Я., Чугунова С. А., Парфенов М.Г., Кобылина О.В., Судомоина М.А., Гехт А.Б., Гусев Е.И. Вклад генетических факторов в развитие артериальной гипертензии при разных типах инсульта у якутов // Вестник кардиологии. Москва. 2007. Т.2. №1. С. 22-26.

4. Парфенов М.Г., Чугунова С.А., Судомоина М.А., Кобылина О.В., Николаева Т.Я., Гехт А.Б., Гусев Е.И., Фаворова О.О. Генетическая гетерогенность артериальной гипертензии, предшествующей развитию ишемического и геморрагического инсультов // Молекулярная медицина. 2008. №2. С. 55-59.

5. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска развития ишемического инсульта в якутской этнической группе // Якутский Медицинский Журнал. 2008. №1. С. 8-11.

6. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска развития ишемического инсульта у якутов // матер. науч.-практ. конф. "Современные аспекты эпидемиологии, диагностики, лечения неврологических заболеваний на Севере". Якутск. 2008. С. 13-21.

7. Кобылина О.В., Гехт А.Б., Фаворова О.О., Гусев Е.И., Николаева Т.Я. Генетические аспекты ишемического инсульта // Инсульт, приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2008. № 23. С. 49-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИИ - ишемический инсульт

ФР - факторы риска

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ГХ - гиперхолестеринемия

ИМТ - избыточная масса тела

МА - мерцательная аритмия

СД - сахарный диабет

РБ№2-ЦЭМП - Республиканская больница №2 - Центр экстренной медицинской помощи

ЯНЦ СО РАН - Якутский научный центр сибирского отделения российской академии наук

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СА - сонные артерии

ВСА - внутренняя сонная артерия

СМА - средняя мозговая артерия

ACE - ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент

APOE - - ген, кодирующий аполипопротеин Е

ароЕ - белок аполипопротеин Е

CMA - ген, кодирующий химазу

FGB - ген, кодирующий бета-фибриноген

MTHFR - ген, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу

e-NOS - ген, кодирующий синтазу оксида азота

LPL - ген, кодирующий липротеинлипазу

АТИ - атеротромботический инсульт

КЭИ - кардиоэмболический инсульт

ГДИ - гемодинамический инсульт

ЛАИ - лакунарный инсульт

ГРИ - гемореологический инсульт

Размещено на Allbest.ru