Клинико-иммунологическая оценка эффективности метотрексата и сульфасалазина при лечении больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА И СУЛЬФАСАЛАЗИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ И ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТАМИ

Потоцкая Алла Юрьевна

14.01.04 - Внутренние болезни

14.01.08 - Педиатрия

Самара - 2010

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ Крюков Николай Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Кондурцев Валерий Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «___»_________2011 года в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «___»___________ 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Н.О.Захарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Костно-мышечная патология находится в центре внимания всей мировой научной общественности. В России болезни опорно-двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая 2-е место по дням и 3-е -- по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. На первое место выходят проблемы раннего назначения терапии ревматических заболеваний.

Ревматоидный артрит (РА) -- наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого составляет в популяции около 1%, а экономические потери от РА для общества сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца. Существует ряд причин, обусловливающих высокую медицинскую и социальную значимость РА.

Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции опорно-двигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации. В ряде случаев болезнь протекает злокачественно с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов. Кроме того, при РА страдают лица преимущественно молодого трудоспособного возраста, что является одной из причин существенного экономического ущерба для национального бюджета.

В ретроспективных исследованиях было показано, что умеренное ограничение трудоспособности в течение двух лет после установления диагноза РА не является редкостью, а через 10 лет становятся нетрудоспособными уже 30% пациентов. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА ниже, чем в общей популяции (на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин).

Генерализованное аутоиммунное воспаление, свойственное РА, приводит к развитию синовита, разрушению хряща и катаболическим нарушениям (например генерализованному остеопорозу). При тяжелых формах РА, неадекватной терапии или длительном течении иммунокомплексный васкулит вызывает развитие внесуставных или системных проявлений заболевания. Установлено, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что сочетается с неблагоприятным прогнозом. Раннее же применение «базисных» препаратов позволяет контролировать прогрессирование РА и улучшает непосредственный и отдаленный прогноз.

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) занимает ведущее место среди ревматологических заболеваний у детей и подростков. Высокая частота встречаемости и тяжелое течение заболевания, тенденция к ранней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс внутренних органов (сердце, легкие, почки, глаза) делают ЮИА актуальной медико-социальной проблемой.

Ранняя диагностика и лечение ювенильного идиопатического артрита у детей - одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.

Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени не установлены. Среди возможных причин, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травма, стрессовые состояния, иммуногенетическая предрасположенность.

По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям (Кельцев В.А., 2002, 2005, 2008). В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у больных РА и ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса больного в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005. 2008).

Цель исследования:

Целью настоящего исследования было проведение сравнительного анализа терапевтической эффективности метотрексата и сульфасалозина и на основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработать рекомендации по их рациональному использованию у больных при лечении различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности иммунологических (CD4+, CD8+, CD16+, CD95+, CD4+/CD8+, ЦИК, активность комплемента, IgА, IgG, IgМ) и цитокиновых (ИЛ-1в, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-б) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинического варианта течения РА и ЮИА.

2. Изучить динамику количественных показателей ФНО-б, ИЛ-1Я, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных РА и ЮИА, метотрексатом и сульфасалазином.

3. Выявить общие патогенетические механизмы развития и критерии хронизации ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

4. На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм РА и ЮИА.

Научная новизна

Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-б, ИЛ-1Я, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у больных различными вариантами РА и ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия.

Впервые определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса при РА и ЮИА.

Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался метотрексат, а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был метотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и некоторых показателей цитокинового профиля у больных РА и ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов РА и ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокиновых показателей в динамике позволяет оценить эффективность их действия. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы ревматологами, кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у больных, полностью соответствовали вариантам течения РА и ЮИА и были взаимосвязаны с определенными изменениями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов при соответствующих вариантах РА и ЮИА.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у больных РА и ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (CD8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-1Я, ИЛ-6, ФНО-б) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения РА и ЮИА у больных внедрены в лечебно - диагностическую работу ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора

Проведен анализ и статистическая обработка результатов клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить критерии диагностики РА и ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 12 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ 1 работа.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2008,2009,2010); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, ,2009, 2010); на XII, XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и иллюстрирована 20 таблицами и 36 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 201 наименование, из которых 103 отечественных и 98 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

метотрексат сульфасалазин лечение артрит

Пациенты и методы исследования

В исследование были включены 174 больных ревматоидным артритом,

Средний возраст больных составил 42,34±1,49 лет, средняя продолжительность заболевания - 5,32±0,75 лет. Диагноз РА у всех больных соответствовал критериям Американской Ревматологической Ассоциации [Агnett F.С. еt а., 1988]. Исследования проводились на базе ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина. У всех больных был «классический» серопозитивный РА, течение которого отличалось стойко сохраняющейся активностью, несмотря на применение НПВП и отсутствием спонтанных и лекарственно индуцированных ремиссий.

В исследование были включены 88 детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет, больных ЮИА. Контрольную группу составили 30 условно здоровых детей той же возрастной категории, обследованных с информированного согласия. Исследования проводились на базе детского кардиоревматологического и кардиохирургического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С. М. Хохлунов). Иммунологические исследования проводились на базе Центральной Научной Исследовательской Лаборатории Самарского Государственного Медицинского Университета (директор д.м.н., профессор Л. Т. Волова).

Клиническое обследование включало изучение жалоб и анамнеза больных, объективных данных, лабораторных, инструментальных и иммунологических методов исследования и сведений о проводимой терапии. На каждого ребенка заполнялась индивидуальная карта наблюдения.

Клинический диагноз ставился на основании классификации идиопатических артритов (Дурбан,1997, Эдмонтон, 2001).

При сборе анамнеза (опрос проводился совместно с родителями) обращалось внимание на течение беременности и родов, особенности развития и питания детей. Клиническое обследование проводилось с применением общепринятых методов осмотра, оценки антропометрических данных, методов пальпации, перкуссии, аускультации. Проводились лабораторные (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением маркеров воспаления), рентгенологическое, электрокардиографическое и ЭХО-кардиографическое исследования.

При определении длительности заболевания было выделено три периода течения ЮИА:

1. период дебюта заболевания - в течение первого года от начальных проявлений артрита;

2. период развития основных клинических проявлений болезни - от 1 года до 3-х лет;

3. период формирования основных исходов заболевания - более 3-х лет от начала болезни.

Данное деление на периоды несколько условно, но подобный подход предлагают многие авторы. В.И. Пуринь (1999г.) также предлагает разбить течение заболевания на три периода, но продолжительность второго периода считать от одного года до пяти лет. С другой стороны, в работах и исследованиях, проведенных В.А. Кельцевым (1998, 2008г.), установлено, что критическим периодом для изменения иммунологической регуляции, определяющей характер течения артритов, является период от одного года до трех лет. В это время происходят окончательные изменения и закрепляются процессы патологической регуляции.

Рентгенологическое обследование проводилось каждые 6-12 месяцев.

Все дети были осмотрены окулистом, отоларингологом

Иммунологические исследования проводились до начала лечения и не ранее чем через 6 месяцев после начала лечения модифицирующими препаратами.

Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществляли стандартным методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), выпускаемых Нижегородским НПК «Препарат», к их поверхностным антигенам (СD). Результаты выражали в процентах и абсолютных числах; индекс CD4+/CD8+ представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови. Это позволяет получить информацию о субтипе лимфоцитов, стадии их дифференцировки и активации. Выявляли Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы/индукторы (CD4+), Т-цитотоксические/супрессорные клетки (CD8+), натуральные киллеры (CD16+), зрелые В-лимфоциты (CD19+), активированные лимфоциты (HLA-DR+) и лимфоциты, экспрессирующие специализированный рецептор сигналов к индукции апоптоза - Fas - антиген (CD 95+).

Концентрацию иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови у больных определяли модифицированным методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. с соавт., 1965) с использованием моноспецифических сывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов; результаты выражали в г/л.

Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови использовался метод преципитации с раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000) (Белокриницкий Д.В., 1987). В низкой концентрации он преципитирует преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различной молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектрофотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящего света или интенсивности светорассеяния при добавлении ПЭГ с помощью спектрофотометра. Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.)

Ревматоидный фактор (РФ) определяли с помощью реакции латекс - агглютинации (частицы латекса, нагруженные IgG человека). Использовался готовый диагностикум РФ, приготовленный на основе частиц латекса, нагруженных гамма - глобулином человека; результаты выражали в титрах антител.

ФНО-б, ИЛ-1Я, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург, 2004), по прилагаемым инструкциям, результаты выражали в пг/мл.

Полученные в ходе работы данные регистрировались в специально разработанных индивидуальных картах с одновременным кодированием для последующей обработки на персональном компьютере. Карта заполнялась на каждого ребенка и включала данные анамнеза заболевания и анамнеза жизни, особенности клинического течения суставного синдрома, данные лабораторного, инструментального, серологического, иммунологического и морфометрического исследований. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office» и «Statistica 6.0». Использовали методы математической статистики: расчет средних величин, среднеквадратичных отклонений, коэффициентов парной корреляции. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента. Критический уровень статистической значимости (p) принимали равным 0,05. Коэффициент корреляции (r) использовался для определения наличия взаимосвязи между свойствами, силы связи между признаками в группах. В таблицах и рисунках, приведенных в диссертации, полученные значения показаны как М ± m. Единицы измерений приведены в системе СИ. Статистическая и математическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере Intel Pentium 4 CPU 3.00GHz в среде Windows 2003 с использованием программ Microsoft Excel.

Результаты обследования

В исследование были включены 174 больных ревматоидным артритом, общая клиническая характеристика представлена в таблице. Средний возраст больных составил 42,34±1,49 лет, средняя продолжительность заболевания - 5,32±0,75 лет. Диагноз РА у всех больных соответствовал критериям Американской Ревматологической Ассоциации [Агnett F.С. еt а., 1988]. У всех больных был «классический» серопозитивный РА, течение которого отличалось стойко сохраняющейся активностью, несмотря на применение НПВП и отсутствием спонтанных и лекарственно индуцированных ремиссий.

Таблица 1

Общая характеристика больных ревматоидным артритом

Пол (женщины/мужчины)	144/30
Возраст больных к началу исследования (годы)	20-29	30-39	40-49	50-59	>60
	28	36	56	30	24
Длительность РА	до 1 г	1-3	4-6	7-9	10 и более
	35	35	47	28	29
Серопозитивность по ревматоидному фактору (% больных)	100 %
Активность РА (% больных)1 степень 2 степень 3 степень	5,17% 72,99% 21,84%
Рентгенологическая стадия (% больных) 1 2 3 4	17,24% 42,53% 37,93% 2,30%
Функциональный класс (% больных)1 2 3	24,13% 68,97% 6,90%
Внесуставные проявления (% больных)	33,33%

В исследуемой группе пациентов с РА, острое начало заболевания (развитие симптомов в течение 1 недели) было отмечено у 29,2% больных, постепенное - у 85 пациентов 70,8%. У большинства пациентов 88,3% в самом начале заболевания наблюдалось полиартикулярное поражение, у 11,7% пациентов - моноартикулярное и олигоартикулярное.

Согласно анамнезу у 75% больных первыми симптомами заболевания являлись боль и припухлость в суставах.

С наибольшей частотой (у 74,4% пациентов) отмечались артриты мелких суставов кистей. 25% больных в качестве первого проявления болезни отмечали только артралгии, при этом у 70% пациентов артралгии наблюдались в крупных суставах. Характерным также являлось повышение лабораторных показателей воспалительной активности заболевания. Увеличение СОЭ было отмечено у 68,3% больных и в среднем составляло 36,6 мм/ч, медиана 34,0 [27,5; 43,5] мм/ч. Повышение уровня СРБ встречалось практически с той же частотой - у (65%) пациентов, со средним показателем 22,8 мг/л, медиана 18,6 [8,1;35,9].

В дебюте заболевания особенно характерным было поражение суставов кистей, причем наиболее часто в патологический процесс вовлекались лучезапястные суставы (85% случаев), несколько реже - 2-ые и 3-ьи пястно-фаланговые (74,4% и 66,7%) и проксимальные межфаланговые (70% и 76,7%) суставы.

Практически у половины пациентов ранним проявлением заболевания служило вовлечение в процесс плюснефаланговых суставов (45%).

Среди крупных суставов первое место по частоте поражения занимают коленные (65%), реже голеностопные (56,7% случаев), плечевые (44,2%) и локтевые суставы (26,7%). Участие тазобедренных суставов и суставов предплюсны в дебюте заболевания не было характерным и встречалось практически с одинаковой частотой (5 % и 6,7% случаев соответственно).

Рентгенограммы кистей и дистальных отделов стоп оценивались у всех пациентов с РА. Рентгенологические изменения отсутствовали у 18,3% больных, у остальных (81,7% пациентов) было отмечено сужение межсуставных щелей различной степени выраженности. Эрозивные изменения были выявлены у 21,7 % пациентов.

Деструктивные изменения несколько чаще обнаруживались в костях кистей -- у 16,7% больных (15% в костях запястий и 6,7% в области пястно-фаланговых суставов), в то время как эрозии в области плюснефаланговых суставов наблюдались у 13,3% пациентов.

Эрозии в суставах кистей несколько чаще определялись у пациентов с припухшими и/или болезненными суставами в данной области, однако разница была статистически недостоверна: в пястно-фаланговых суставах эрозии определялись у 7,2% и 4,3% пациентов в припухших и не припухших суставах (р=1.0), в суставах запястий - у 16,8 и 5,5% (р=0,30), в суставах стоп - у 12,3% и 14,7% пациентов, соответственно (р=0,79). При этом прослеживалась четкая связь между выявлением припухлости и болезненности при пальпации и сужением межсуставных щелей в пястно-фаланговых суставах, при отсутствии таковой в лучезапястных и плюснефаланговых суставах.

Внесуставные проявления РА имели место у 60 больных. Повышение температуры до субфебрильного уровня отмечалось у 48 больных, ревмато-идные узлы -- у 26 больных, полинейропатия - у 12 больных, анемия - у 18

больных, асептический некроз головки бедренной кости - у 5 больных, диги-тальный васкулит - у 3 больных, синдром Рейно -- у 3 больных.

Сопутствующие заболевания выявлены у 54 больных (31 %), в том числе: мягкая артериальная гипертензия - у 43 больных, ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения 1,2 функциональный класс - у 21 больного), узелковый остеоартроз - у 12 больных.

Перед назначением базисных препаратов всем больным было проведено
комплексное обследование с целью уточнения основного диагноза.

В связи с наличием клинико-лабораторной активности заболевания ба-зисная терапия метотрексатом была назначена 153 больным и сульфасалазином -- 21 больным. Базисные препараты назначались в следующих дозах: метотрексат - 15мг в неделю, сульфасалазин -- доза 2000 мг ежедневно.

Оценка эффективности базисных препаратов проводилась не ранее две-надцати месяцев после начала лечения. Оценивалась динамика следующих показателей: число воспаленных суставов, число болезненных суставов, по-казатель DAS28, длительность утренней скованности, общее состояние здо-ровья пациента по ВАШ (по мнению врача и пациента), величина СОЭ, гемо-глобина.

Комбинированный индекс активности РА DAS рассчитывали по формуле:

DAS= 0,56*v(tj2) + 0,28*v(sw28)+ 0,70*Ln(ESR)+0,014*VAS, где

tj - число болезненных суставов;

sw -- число воспаленных суcтавов;

ЕSR = скорость оседания эритроцитров;

VAS - визуальная аналоговая шкала;

Обследовано 88 детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Возраст больных детей составил от 7 до 17 лет. Обследование пациентов проводилось по определенной схеме, включающей лабораторные, общеклинические и инструментальные методы обследования.

Из анамнеза удалось выяснить, что у 70,9% детей, развитию ЮИА способствовали триггерные факторы, среди которых на первом месте стоят острые респираторные заболевания. Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 77,3% детей, и у 22,7% из всех больных имели отягощенный анамнез по ревматическим заболеваниям (ревматизм, ревматоидный артрит, коллагенозы). Практически здоровыми до возникновения ЮИА считались 39% детей из 110 обследованных.

Ювенильный идиопатический артрит чаще встречался у девочек, чем у мальчиков. Среди них преобладали дети среднего и старшего школьного возраста.

Суставной синдром на момент обследования был представлен полиартритом у 21,8% детей, олигоартритом у 78,2% детей, с преимущественным поражением коленных, голеностопных и межфаланговых суставов кистей и стоп.

Функциональные изменения у 77,3% соответствовала I и II степеням функциональных нарушений суставов. Минимальные изменения функции суставов отмечались у 58,2% детей, что соответствовало I степени ФНС.

Рентгенологические изменения в суставах у 63,6% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без разрушения кости и хряща, что соответствовало I рентгенологической стадии.

Персистирующий олигоартрит характеризовался поражением не более 4-х суставов на протяжении всей болезни. Преобладание данного варианта ювенильного идиопатического артрита отмечается в возрастных категориях от 3-х до 6 лет - 21 ребенок и от 7 до 12 лет - 15 детей. В большинстве случаев заболевание начиналось с поражения одного - двух крупных или средних суставов. В основном это были коленные, голеностопные или лучезапястные суставы. С тазобедренных суставов заболевание дебютировало в 3-х случаях.

Распространяющийся олигоартрит сопровождался поражением 5-ти и более суставов после 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе - 28 детей. У 4 детей суставной синдром сопровождался выраженным отеком периартикулярных тканей, местной гипертермией, ограничением подвижности и деформацией суставов, наличием боли различной интенсивности на фоне высокой воспалительной активности.

Таким образом, распространяющийся олигоартрит преобладал в старшей возрастной группе; протекал на фоне средней и минимальной активности воспалительного процесса с преимущественным поражением средних и крупных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс мелких суставов.

Полиартрит характеризовался поражением 5-ти и более суставов в течение первых 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе - 12 детей. У 10 детей заболевание протекало с высокой степенью воспалительной активности. Суставной синдром сопровождался симметричным поражением суставов у 19 детей. Местные изменения со стороны пораженных суставов проявлялись дефигурацией, выпотом в полость сустава, гипертермией кожи над суставом, болезненностью при пальпации и движениях, ограничением двигательной функции суставов. Крупные, средние и мелкие суставы вовлекались в патологический процесс с одинаковой частотой

Изучая особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета в сыворотке крови при различных вариантах течения РА и ЮИА, мы выделили из них наиболее информативные, которые были определены в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения РА и ЮИА ( таблица 1).

Таблица 1

Зависимость относительных показателей клеточного иммунитета больных РА и ЮИА от вариантов клинического течения и возраста

Диагноз, возраст	СD3+	СD4+	СD8+	СD16+	CD95+	ИРИ
ЮИА Олигоартрит персисти-рующий	7-11лет	61±2,4	41,5± 2,5*	20,8± 0,5*	7,1± 1,5	32,1± 0,4*	1,9± 0,1*
	12-18 лет	70,5± 0,5*	46,5± 0,5*	21,1± 0,9	9,2±0,7	32,6 ± 0,5*	2,1± 0,1*
ЮИА Олигоартрит распростра-няющийся	7-11 лет	64,5± 0,5	42± 0,4*	18,4± 0,1*	8,1± 0,5	45,4± 0,2*	2,7± 0,2
	10-18 лет	72± 0,3*	48± 1,6*	18,8± 0,2*	9,3±0,6	48,8± 1,5*	2,4± 0,1*
ЮИА Полиартрит	7-11 лет	71,5± 0,5*	44,5± 0,5*	15,6± 0,2*	7,6±0,4	57,9± 0,2*	3,1± 0,1*
	12-18 лет	73,5± 0,25*	52,5± 0,5*	16,3± 0,3*	9,1±0,5	60,3± 0,1*	3,3± 0,2*
РА олигоартрит		68,6 ± 1,2*	42,1 ± 1,9*	17,8± 0,1*	8,3±0,5	44,1± 0,2*	1,6± 0,1
РА полиартрит		76,6± 1,1*	44,3 ± 1,9*	16,6± 0,2*	7,4±0,4	52,8± 0,3*	2,8± 0,1*

Примечание: *- статистически значимые различия с группой здоровых , соответствующего возраста при p<0,05.

Для РА и ЮИА важными моментами в реализации иммунопатологических процессов является существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4+/CD8+). Кроме того, отмечались умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (CD19+), а также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение CD95+ и HLA-DR+лимфоцитов). При полиартикулярном варианте РА и ЮИА изменения в клеточных субпопуляциях были наиболее выраженными и достоверно отличались от показателей контрольной группы.

При олигоартрите распространяющемся характер изменений иммунологических параметров выявлен тот же, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений менее выражена, и в отдельных возрастных группах не имеет статистически значимых отличий от группы здоровых детей. Иммунологические изменения при данном варианте течения артрита предшествуют достаточно выраженному суставному синдрому с максимальной степенью активности воспалительного процесса.

При олигоартрите персистирующем характер изменений иммунологических параметров аналогичен таковым при олигоартрите распространяющемся, но выраженность этих изменений существенно ниже, а некоторые параметры не имеют статистически значимых различий с показателями контрольной группы.

При олигоартикулярном варианте РА иммунологические параметры отличались от показателей контрольной группы, но менее выражены, чем при полиартикулярном варианте.

Что касается изменений показателей гуморального иммунитета, то при всех вариантах РА и ЮИА и во всех возрастных группах отмечалось достоверное повышение иммуноглобулинов G относительно нормы и повышение количества циркулирующих иммунных комплексов, причем в младшей возрастной группе наиболее выраженными были изменения при полиартрите и менее выраженными при олигоартрите персистирующем.

Изучив цитокиновый профиль, можно сказать, что уровень ФНО-б в сыворотке крови напрямую зависел от степени активности воспалительного процесса, варианта течения РА и ЮИА и степени функциональной недостаточности суставов. При анализе индивидуально групповых различий, на основании критериев Фишера, даже на фоне невысокой воспалительной активности по лабораторным данным, наблюдалось увеличение уровня ФНО-б, что свидетельствовало о сохраняющейся активности и реализации иммунопатологического процесса в ближайшее время.

Исследуя уровень ИЛ-1Я в сыворотке крови детей, больных РА и ЮИА, отмечалась прямо пропорциональная зависимость уровня данного цитокина от степени активности при всех вариантах течения ЮИА. Содержание ИЛ-1Я также зависело от степени функциональной недостаточности суставов.

Согласно литературным данным, провоспалительные цитокины: ИЛ-1Я, ИЛ-6 и ФНО-б тесно взаимосвязаны по своим функциям и эффектам. В комплексе эти эффекты способны обеспечить развитие воспаления и воспроизвести все локальные и общие симптомы РА и ЮИА.

Терапевтический потенциал ИЛ-4 связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет.

По результатам исследования минимальное снижение уровня ИЛ-4 в сыворотке крови по сравнению с исходным наблюдалось при I степени активности воспалительного процесса, а максимальное - при III степени.

Среди иммунологических показателей, были отобраны наиболее значимые параметры в зависимости от формы РА и ЮИА: повышение: CD4+, СD95+,CD4+/CD8+, Ig G, ЦИК, ФНО-б, ИЛ-1Я, ИЛ-6, снижение: CD8+, ИЛ-4.

На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля нами были определены наиболее эффективные и безопасные препараты и возможные варианты их комбинаций в лечении различных вариантов ювенильного идиопатического артрита.

Для оценки эффективности базисных препаратов при различных вариантах течения РА и ЮИА у детей использовались критерии Американской коллегии ревматологов (ACR и ACR-pedi) и следующие факторы межклеточного взаимодействия: ИЛ-1Я, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-б.

Рис.1. Эффективность метотрексата при лечении ЮИА у детей

Рис.2. Эффективность сульфасалазина при лечении ЮИА у детей



Рис.3. Эффективность сульфасалазина при лечении ревматоидного артрита

Рис.4. Эффективность метотрексата при лечении ревматоидного артрита

При сопоставлении данных совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии, как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям наблюдалось в 83% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми и позволяют говорить о том, что иммунологические показатели в достаточной степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействию на ключевые патогенетические механизмы развития РА и ЮИА у детей.

По нашим наблюдениям при полиартрите и при распространяющимся олигоартрите ЮИА препаратом выбора является метотрексат. При персистирующем олигоартрите - сульфасалазин ( рис.1, 2)

При ревматоидном артрите метотрексат является препаратом выбора при полиартикулярном варианте заболевания, при олигоартикулярном - сульфасалазин (рис.3, 4 ).

Мы оценили изменение цитокинового профиля у больных с различными вариантами течения РА и ЮИА в зависимости от эффективности базисной терапии.

При максимальной эффективности препарата у детей с олиго- и полиартикулярной формами РА и ЮИА показатели цитокинового профиля приближались к норме, а при низкой - не изменялись или изменялись незначительно.

Кроме того, мы считаем, что при выборе базисной терапии необходимо учитывать безопасность и переносимость препаратов. С этой целью проводилась клинико-инструментальная и лабораторная оценка их действия.

На основании полученных данных переносимость метотрексата и сульфасалазина была удовлетворительной.

Таким образом, оптимальный выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы РА и ЮИА.

При полиартикулярной форме и распространяющимя олигоартрите с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдается метотрексату. При олигоартрите персистирующем варианте ЮИА препаратами выбора являются сульфасалазин. При РА при полиартикулярном варианте предпочтение отдается метотрексату, при олигоартикулярном - сульфасалазину. Но ни один из базисных препаратов не является исключительным при индивидуальном выборе лечения, и очень часто приходится применять комбинированную терапию.

Таким образом, мы проследили группу больных с различными вариантами РА и ЮИА. Были выявлены особенности клиники, суставного синдрома в зависимости от возраста дебюта заболевания. Патологический процесс отражался во всех звеньях иммунной системы и характер клеточного звена был тесно связан с цитокиновой регуляцией. При сопоставлении данных оценки эффективности базисных препаратов по иммунологическим параметрам, отмечена высокая степень влияния исследуемых препаратов на изменение основных звеньев иммунной системы (рис.5-8.).

Рис.5. Изменение иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии полиартикулярного варианта ЮИА



Рис.6. Изменение иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии олигоартикулярного варианта ЮИА

Рис. 7. Изменение иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии полиартикулярного варианта РА



Рис.8.Изменение иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии олигоартикулярного варианта ЮИА

Помимо анализа клинической эффективности, важной составляющей в определении предпочтений при назначении базисной терапии является безопасность и переносимость препаратов, для чего проводилась клинико-инструментальная и лабораторная оценка их действия:

· прицельное клиническое обследование больных для выявления признаков побочного действия базисных препаратов;

· общий анализ крови, биохимическое исследование крови (общий белок, АСАТ, АЛАТ, мочевина, креатинин, калий), общий анализ мочи 1 раз в месяц;

· офтальмологическое обследование 1 раз в 3 месяца;

· рентгенография органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев при приеме иммунодепрессантов и цитостатиков.

Все нежелательные реакции, выявленные в ходе наблюдения за больными, представлены в таблице 2 с распределением по использованию базисных препаратов.

Таблица 2

Нежелательные реакции, выявленные в ходе сравнительных клинических испытаний базисных препаратов при РА и ЮИА

Побочные эффекты	Метотрексат	Сульфасалазин
	n = 214	n = 48
Гастралгии	42	24
Диспепсические расстройства	58	15
Эритематозные высыпания	12	19
Лейкопения, агранулоцитоз	4
Микрогематурия	6	4
Головная боль	9
Головокружения	11
Артериальная гипертензия
аллопеция	19
Всего:	159	49

На основании полученных данных побочных осложнений при лечении метотрексатом было больше.

Резюмируя полученные данные можно констатировать, что оптимальный выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы РА и ЮИА. При полиартикулярной и распространяющемся олигоартикулярном вариантах ЮИА с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдается метотрексату. При персистирующем олигоартикулярном варианте ЮИА препаратом выбора являются сульфасалазин. При ревматоидном артрите метотрексат является препаратом выбора при полиартикулярном варианте заболевания, при олигоартикулярном - сульфасалазин. Но ни один из базисных препаратов не является исключительным при индивидуальном выборе лечения, и очень часто приходится применять комбинированную терапию.

Таким образом, оценивая воздействие различных препаратов на клинико-лабораторные показатели, можно сказать, что нет лекарственных средств высокоэффективных при всех формах артритов у детей.

ВЫВОДЫ

1. Ревматоидный и ювенильный идиопатический артриты патогенетически являются близкими заболеваниями, что подтверждается общими патогенетическими механизмами развития патологического процесса, хроническим течением и принципами терапии.

2. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при РА и ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+) с повышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4+/CD8+), умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (CD19+) и признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением CD95+ и HLA-DR+лимфоцитов.

3. Значение цитокинов является определяющим в индуктивной фазе иммунного ответа, когда они обусловливают развитие базовых реакций макрофагальных и антигенспецифических клеток: взаимодействие этих клеток с лимфоцитами, активацию и пролиферацию последних, в определенной степени -- формирование клеток-эффекторов. На поздних этапах иммунного ответа, в период реализации эффекторных иммунологических функций роль цитокинов становится менее значительной.

4. Дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как ФНО-б, ИЛ-1,ИЛ-6 и антивоспалительных цитокинов ИЛ-4 , с преобладанием продукции первых над вторыми индуцирует хронический воспалительный процесс.

5. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными является метотрексат, а для персистирующего варианта ЮИА -сульфасалазин. При полиартикулярном варианте наиболее эффективен был метотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных при данной патологии, а именно: CD4+, СD95+,CD4+/CD8+, CD8+, HLA-DR, Ig G, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию. Высокое содержание ИЛ-1Я в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение РА и ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался метотрексат а для персистирующего варианта ЮИА -сульфасалазин. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был метотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

4. Ревматоидный и ювенильный идиопатический артриты патогенетически являются близкими заболеваниями, что подтверждается общими патогенетическими механизмами развития патологического процесса, хронизации, что требует более направленной терапии с использованием цитостатической терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кельцев В.А. Состояние иммунной системы у детей, больных ранним артритом. [Текст] В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, М.А. Бочкарева, Е.Р. Стадлер, Ю.А., А.Ю.Потоцкая // ХIII всероссийский конгресс «Экология и здоровье человека».- Самара,2008.- С. 64-68.

2. Гребенкина Л.И. Диагностическая и прогностическая значимость минорной популяции лимфоцитов у детей при артрите.[Текст] Л.И.Гребенкина, В.А. Кельцев, Ю.А. А.Ю.Потоцкая, Е.Н. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 16-19 февраля 2009 с. 95.

3. Гребенкина Л.И. Клиническая эффективность базисных препаратов по данным динамики уровня интерлейкина-6 у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [ Текст] Л.И. Гребенкина, В.А. Кельцев, Ю.А. А.Ю.Потоцкая, Е.Н. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 16-19 февраля 2009 с.173.

4. Гребенкина Л.И. Сравнительный анализ эффективности нимесулида и диклофенака при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков. [Текст] Л.И. Гребенкина, В.А. Кельцев, А.Ю. Потоцкая, Е.А. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва16-19 февраля 2009 с.173.

5. Потоцкая А.Ю. Использование артры для профилактики остеоартроза у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] А.Ю.Потоцкая В.А. Кельцев, Е.Н. Семенюкова, Л.И. Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, Ю.В. Бродерзон, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с. 472.

6. Кельцев В.А. Морфо-функциональное состояние иммунной системы при ревматических заболеваниях у детей и взрослых крупного промышленного центра. [Текст] В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Ю.А.Яхина, Ю.Ю.Антонова, А.Ю. Потоцкая. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук Т.11 (27) №1(5), 2009 С.272-276.

7. Кельцев В.А.Сравнительная оценка эффективности базисных препаратов при лечении подростков и взрослых с различными вариантами ювенильного идиопатического и ревматоидного артритов. [Текст] В.А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.Н.Бухарева, М.А.Бочкарева, А.Ю.Потоцкая, Ю.Ю.Антонова //Современная ревматология 2009, №4, С.47-53.

8. Е.Н.Семенюкова. Найз - эффективность и безопасность при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков Сравнительная клиническая оценка эффективности найза и диклофенака натрия при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков. [Текст] В.А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, Е.Н.Семенюкова, Н.С.Пряничникова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.424.

9. Потоцкая А.Ю. Сравнительный анализ эффективности базисных препаратов в терапии ювенильного идиопатического артрита у детей. [Текст] А.Ю.Потоцкая. А.Кельцев, Н.С.Пряничникова, Л.И.Гребенкина, Е.Н.Семенюкова, В.Лагода, // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г. Москва с.450.

10. Потоцкая А.Ю. Особенности динамики содержания интерлейкина -1в в крови в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] А.Ю.Потоцкая, Е.Н. Семенюкова, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.417.

11. Кельцев В.А.Опыт применения метотрексата при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, Е.Н.Семенюкова, Н.С.Пряничникова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.418.

11. Потоцкая А.Ю. Использование артры для профилактики остеоартроза у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] А.Ю.Потоцкая В.А. Кельцев, Е.Н. Семенюкова, Л.И. Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, Ю.В. Бродерзон, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с. 472.

12. Потоцкая А.Ю. Эффективность базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита /А.Ю.Потоцкая// Аспирантский вестник Поволжья. - Самара. - №7-8. - 2010. - с. 49-53.

Размещено на Allbest.ru