Из 252 больных СД 1 типа г. Казани обратившихся за месяц за амбулаторной помощью, сниженный уровень гемоглобина был выявлен у 69 пациентов, т. е. у 27% от числа обследованных, что превышает среднюю частоту среди больных СД в РФ, полученную при другом исследовании - 20% (ч2 = 9,0; р=0,003) [Шестакова М.В. и др., 2009]. Среди женщин в нашей исследуемой выборке анемия встречалась статистически значимо чаще, чем среди мужчин: у женщин уровень гемоглобина снижен в 35% случаев, у мужчин - в 14% (ч2 = 12,8; р=0,0003).

По результатам ретроспективного анализа амбулаторных карт больных СД 1 типа г. Казани в 50% карт (в 420 из 846 просмотренных), имелась отметка об исследовании уровня гемоглобина в течение последних 3-х лет. В 34% карт был выявлен сниженный уровень гемоглобина, что также больше частоты в 20% (ч2 = 8,4; р<0,05).

Также были обследованы методом сплошного скрининга все больные СД 1 типа, состоящие на диспансерном учете в г. Чистополь, Арском районе РТ и в двух поликлиниках г. Набережные Челны - всего 315 человек. У 13% (40/315) всех обследованных в этих районах РТ был выявлен сниженный уровень гемоглобина при исследовании гемоглобина в местной поликлинике, что меньше 20% (ч2 = 10,5; р<0,01). При дальнейшем обследовании этих больных в лаборатории ГУЗ «РКБ МЗ РТ» анемия вновь была подтверждена лишь у 52% (21/40), что, вероятно связано с различием лабораторных методов, которые использовались для определения уровня гемоглобина (Рис.1).

Таким образом, в РТ методом сплошного скрининга всего было обследовано 567 больных СД 1 типа и у 19% (109/567) из них выявлен сниженный уровень гемоглобина, что не отличается от ожидаемой частоты среди больных СД - 20% (ч2 = 0,39; р>0,05). Однако сравнивая с частотой анемии в общей популяции той же возрастной категории по данным различных исследований от 5% до 10%, получена статистически значимая разница (ч2 = 52,74; р<0,0001).

При изучении характера анемии, оказалось, что анемия у больных СД 1 типа у 86% анемия была легкой степени тяжести (р<0,0001), у 11% средней степени тяжести, у 3% тяжелой степени. У 63% анемия была нормохромная (р<0,0001), у 33% гипохромная, у 1% гиперхромная. У 56% анемия носит нормоцитарный характер (р<0,001), у 13% микроцитарный, у 2% макроцитарный характер. У 86% носит норморегенераторный характер (р<0,001), 35% гипорегенераторный характер, у 1% гиперрегенераторный характер (Рис. 2).

Таким образом, сниженный уровень гемоглобина был выявлен у 19% больных СД 1 типа проживающих в Республике Татарстан, что не отличается от распространенности среди больных СД 1 типа (по данным других исследований) в целом по России (20%). Распространенность анемического синдрома у больных СД 1 типа при применении двух различных методов скрининга в г. Казани выше, чем в среднем в данной когорте больных (27% и 34%). Анемия у больных СД 1 типа чаще всего легкой степени тяжести, носит в нормохромный, нормоцитарный и норморегенераторный характер.

Рис. 2 Характер анемического синдрома

Структура анемического синдрома при СД 1 типа по результатам нашего исследования представлена в Таблице 2. У 36,6% больных встречалось сочетание причин анемического синдрома. Чаще всего у больных СД 1 типа встречается ЖДА: у 54,8% (51/93) обследованных, что несколько меньше, чем частота ЖДА среди других видов анемии в общей популяции (70 - 80%) (ч2=0,71; p=0,39). Сравнивая с частотой ЖДА в популяции больных ревматоидным артритом (35%), у больных СД 1 типа частота ЖДА несколько выше (ч2=8,7; p=0,003). Нужно отметить, что у 12% (6/51) больных ЖДА отсутствовало снижение уровня сывороточного железа, но при этом в депо его количество было снижено. Второе место по распространенности в общей популяции взрослого населения занимает АХЗ. По данным нашего исследования АХЗ встречается в 23,6% (22/93) случаев. Данная частота не отличается от частоты анемии у больных пожилого возраста (30%) (ч2=1,84; p=0,17). Однако при сравнении с популяцией больных с различными хроническими заболеваниями, например ревматоидным артритом частота АХЗ составляет 47% (ч2=20,8; p<0,0001), а онкологическими заболеваниями достигает 90%, частота АХЗ у больных СД 1 типа несколько ниже (ч2=20,7; p<0,0001). У 4,3% (4/93) больных имелось сочетание ЖДА и АХЗ. Итого по результатам нашего исследования АХЗ и ЖДА составляют 81,6% всех случаев анемии (Рис.3).

Таблица 2. Структура анемии у больных СД 1 типа по этиологическому диагнозу

При дальнейшем изучении структуры анемического синдрома у больных СД 1 типа можно отметить, что у 37,7% (35/93) имелся дефицит фолиевой кислоты: у трети (11/35) больных дефицит фолиевой кислоты был единственной причиной анемического синдрома, а у остальных (24/35) дефицит фолиевой кислоты сочетался с АХЗ или с ЖДА. Частота ДФК у больных СД 1 типа выше, чем частота ДФК в общей популяции (по данным различных авторов от 1% до 25%) (ч2=8,31; p=0,004). У 4,3% (4/93) выявлен дефицит витамина В12 (ДВитВ12), в одном случае сочетающийся с АХЗ и в одном с ЖДА. По данным российских авторов витамин В12 дефицитная анемия встречается у 0,1% всей популяции, у пожилых людей частота встречаемости увеличивается до 1%-2% [Абдулкадыров К.М., 2003], что значимо не отличается от полученных нами данных (ч2=2,04; p=0,15). У 4 пациентов нам не удалось выявить причину анемии, так как все показатели, которые мы оценивали, были в пределах нормы (Рис. 3).

При анализе причин анемического синдрома в группах, различающихся по степени поражения почек, оказалось, что в группе больных СД без клинических проявлений ДН преобладает ЖДА: в 62% случаев встречалась ЖДА, в 21% - АХЗ (р=0,01). В группе больных с ХБП 1,2 ст. также преобладает ЖДА - встречается у 53% пациентов, АХЗ - у 21% (p<0,001). В группе с ХБП 3,4 ст. АХЗ была причиной сниженного гемоглобина у 30%, ЖДА - у 50%, но данное различие статистически не значимо (р>0,05). Частота дефицита фолиевой кислоты и витамина В12 в группах с различными стадиями ХБП одинакова во всех группах (р>0,05). (Рис. 4)

Рис. 3 Структура анемического синдрома у больных СД 1 типа.

Сравнительный анализ состояния клубочков почек у больных СД 1 типа с анемией и без анемии при различной продолжительности СД показал, что в группе больных СД без анемии при любой длительности СД СКФ ниже, чем в группе контроля (контроль 115,0 [101,0;130,0]; длительность СД менее 5 лет 97,0[81,0;112,0] р=0,03; от 5 до 15 лет 94,0[90,0;100,0] р=0,001; более 15 лет 70,0[62,0;83,0] р=0,001), значимого снижения СКФ при сравнении больных СД с различной продолжительностью между собой не отмечается (р=0,14).

Рис. 4 Структура анемического синдрома у больных СД 1 типа в зависимости от степени поражения почек

В группе больных СД с анемией можно отметить статистически значимое снижение СКФ с увеличением длительности СД (р=0,005) и статистически значимо низкий уровень СКФ по сравнению с группой контроля при любой длительности СД (контроль 121[102,0;149,0]; длительность СД менее 5 лет 88,0[81,0;101,0] р=0,002; от 5 до 15 лет 82,0[60,0;95,0] p<0,0001; более 15 лет 66,0[44,5;81,8] р<0,0001). Также, можно отметить, что при длительности СД от 5 до 15 лет уровень СКФ у больных СД с анемией ниже, чем у больных без анемии (p=0,04). Таким образом, можно отметить, что у больных СД 1 типа с анемией по мере снижения уровня гемоглобина происходит более значительное и быстрое снижение СКФ по сравнению с больными СД без анемии при увеличении продолжительности СД (Рис. 5).

Анализ уровня суточной экскреции аминного азота с мочой, отражающего реабсорбционную функцию проксимального отдела канальцевого аппарата почки показал, что у больных СД без анемического синдрома имеется увеличение уровня суточной экскреции аминного азота с мочой по сравнению с группой контроля при любой длительности СД (до 5 лет 627,9 [419,3;1082,2] р=0,02; от 5 до 15 лет 1406,9[1217,5;2250,6] p=0,0006; более 15 лет 336,4 [178,3;575,7] р=0,03). При этом у них имеется прямая умеренная корреляционная связь уровня суточной экскреции аминного азота с СКФ (r=0,71; p=0,004), т.е. повышенный уровень экскреции аминного азота с мочой показывающий повышение скорости реабсорбции, вероятно, связан с повышением скорости фильтрации у этих больных.

Без анемии С анемией

Рис. 5 Уровень СКФ у больных СД с анемией и без анемии при различной длительности СД.

Также у больных СД 1 типа без анемии имеется статистически значимое повышение по сравнению с группой контроля уровня суточной экскреции аммиака с мочой при любой длительности СД (до 5 лет 1776,5[1325,7;2886] р=0,002; от 5 до 15 лет 3128,3[1815,5;3950,0] p=0,0002; более 15 лет 702,0 [459,3;961,3] р=0,01). При этом, имеется сильная корреляционная связь уровней экскреции аминного азота и аммиака при длительности СД более 5 лет (от 5 до 15 лет R=0,93; p=0,0002; более 15 лет R=0,96; p=0,0004). Это дает возможность предположить, что повышение экскреции аммиака с мочой связано с повышением реабсорбции аминокислот в проксимальном отделе канальцев почек, связанное в свою очередь с повышением фильтрации в клубочках почек этих больных, характерное для всех больных СД. При длительности СД более 15 лет появляется значимое снижение уровня экскреции аминного азота и аммиака (336,4[178,3;575,7] p=0,03; 702,0[459,3;961,3 p=0,01], так как уменьшается реабсорбция аминокислот в связи со снижением уровня СКФ.

У больных СД 1 типа с анемическим синдромом при длительности СД менее 5 лет отмечается некоторое повышение уровня экскреции аминного азота по сравнению с группой контроля (до 5 лет 546,6 [300,0;877,4] р=0,02). Затем при длительности СД от 5 до 15 лет уровень экскреции аминного азота статистически не отличается от группы контроля и значимо ниже, чем у больных СД без анемии (от 5 до 15 лет 397,9[254,6;601,6] p>0,05 и p=0,001). При длительности СД более 15 лет уровень экскреции аминного азота статистически не отличается от группы контроля и группы больных СД без анемии (более 15 лет 339,2 [157,3;597,7] р>0,05). Корреляционные связи уровня аминного азота с СКФ у больных СД с анемией отсутствуют при любой длительности СД в отличие от больных СД без анемии. Таким образом, можно сказать, что у больных СД 1 типа с анемией нарушение реабсорбционной функции канальцев почек имеется при любой длительности СД.

Экскреция аммиака с мочой у больных СД с анемией статистически значимо выше, чем в группе контроля при длительности СД до 5 лет (до 5 лет 1349,4 [813,6;1966,2]; контроль 506,0 [373,2;667,2] р=0,01); имеется тенденция к повышению при длительности от 5 до 15 лет (от 5 до 15 лет 919,9 [616,4;1529,6]), при длительности более 15 лет уровень экскреции аммиака снижается (более 15 лет 581,0 [392,6;1012,6]). Корреляционная связь аммиака и аминного азота имеется при длительности СД до 15 лет (в группе до 5 лет R=0,88; p=0,001; в группе от 5 до 15 лет R=0,78; p=0,007); в группе более 15 лет она отсутствует (r=0,35; p=0,43). Можно предположить, что у больных СД 1 типа с анемией в отличие от больных СД 1 типа без анемии при длительности СД более 15 лет уровень реабсорбции аминокислот в проксимальном отделе канальцев почек снижается, что приводит к снижению образования аммиака и к нарушению кислотно-основной функции дистального отдела канальцев почек (Таблица 3).

Таблица 3. Показатели функции канальцевого аппарата почек у больных СД 1 типа с анемией и без анемии в зависимости от длительности СД

р1 - достоверность различий группы с продолжительностью СД менее 5 лет и от 5 до 15 лет; р2 - достоверность различий группы с продолжительностью СД от 5 до 15 лет и более 15 лет; р3 - достоверность различий группы с продолжительностью СД менее 5 лет и более 15 лет; р4 - достоверность различий группы здоровых и больных СД без анемии; p5 - достоверность различий групп больных СД без анемии и с анемией; р6 - достоверность различий группы здоровых и больных СД с анемией; р - достоверность различий групп с различной продолжительностью СД (критерий ANOVA Краскела -Уолиса).

Изучение показателей функции канальцев почек у больных СД с анемией и без анемии на различных стадиях ХБП показало, что уровень суточной экскреции аминного азота с мочой, отражающий уровень реабсорбции аминокислот в проксимальном отделе канальцев почек у больных СД без анемии выше, чем в группе контроля до появления признаков снижения функции почек (в группе больных без признаков ДН и с ХБП 1,2 ст.). У больных СД с анемией происходят сходные изменения - повышение уровня экскреции аминного азота с мочой, однако это происходит только в группе больных без клинических проявлений ДН. Также при сравнении этого показателя в группах больных СД без анемии и с анемией, очевидно статистически значимое снижение показателей экскреции аминного азота у больных с анемией, у больных СКФ > 90 мл/мин, возможно, это свидетельствует о поражении проксимального отдела канальцев почек у больных СД с анемией и более низкой реабсорбционной возможности канальцев почек даже при отсутствии клинических проявлений ДН в отличие от больных СД без анемии (Таблица 4).

Таблица 4. Показатели канальцевых функций почек у больных СД с анемией и без анемии на различных стадиях ХБП.

р1 - достоверность различий групп контроля и группы СД без анемии (критерий Манна-Уитни);

р2 -достоверность различий групп больных СД без анемии и больных СД с анемией (критерий Манна-Уитни); р3 - достоверность различий групп контроля и группы СД с анемией (критерий Манна-Уитни); р4 - достоверность различий всех групп больных СД (методом ANOVA Крускала-Уолиса)

Уровень экскреции аммиака у больных СД без анемии повышается по сравнению с группой контроля на любой стадии ХБП. При этом имеется сильная прямая корреляционная связь с уровнем экскреции аминного азота до появления признаков снижения функции почек (без клинических проявлений ДН R=0,97; p<0,0001; ХБП 1,2 ст. R=0,94; p=0,0001; ХБП 3,4 ст. R=0,56; p<0,08). Возможно, это связано с поражением дистального отдела канальцев, в результате которого нарушается секреция аммиака у больных без анемии при появлении признаков снижения функции почек (СКФ < 60 мл/мин). У больных СД с анемией уровень экскреции аммиака повышается по сравнению с группой контроля при отсутствии признаков ДН. При этом имеется сильная прямая корреляционная связь с уровнем экскреции аминного азота до появления признаков ДН (без клинических проявлений ДН R=0,81; p=0,001; ХБП 1,2 ст. R=0,42; p=0,28 ХБП 3,4 ст. R=0,89; p=0,006) (Таблица 4). Из этого следует, что до появления признаков ДН у больных СД с анемией изменения уровня аммиака связаны с изменением реабсорбции в канальцах почек. При появлении ДН у больных СД с анемией изменения уровня аммиака связаны с поражением дистального отдела канальцев почек. Можно предположить, что это связано с тем, что у больных СД 1 типа с анемией в отличие от больных СД 1 типа без анемии изменения при появлении ДН, связаны с тем, что реабсорбции аминокислот в проксимальном отделе канальцев почек снижается, это приводит к снижению образования аммиака и к нарушению кислотно-основной функции дистального отдела канальцев почек (Таблица 4).

Сравнение функции почек в группах больных СД 1 типа с АХЗ, с ЖДА и без анемии показало, что у больных с АХЗ уровень СКФ ниже, чем у больных СД с ЖДА и без анемии (у больных СД 1 типа с АХЗ 68[45;85]; с ЖДА 81,2[55;97] р=0,04; без анемии 92[73;102];р=0,001), что возможно демонстрирует связь АХЗ с прогрессированием ДН (Рис. 6).

Рис. 6 Уровень СКФ у больных СД 1 типа с ЖДА и АХЗ

При анализе функции канальцев почек как видно из Таблицы 5 у больных СД без анемии уровень экскреции аминного азота выше, чем у больных с ЖДА (без анемии 664,6[336,4;1408,9], у больных с ЖДА 339,2[254,2;642,6] р=0,04). У больных с АХЗ уровень экскреции аминного азота с мочой статистически не отличается от уровня у больных СД без анемии (без анемии 664,6[336,4;1408,9], у больных с АХЗ 530,5[254,6;877,4] p=0,62). При этом у больных СД без анемии имеется умеренная прямая корреляционная связь уровня аминного азота с СКФ (r=0,65; p=0,01), которая отсутствует у больных с АХЗ (R=0,26; p=0,45). У больных СД с ЖДА отсутствует корреляционная связь экскреции аминного азота с СКФ (r=0,22; p=0,42).

Таким образом, у больных СД с АХЗ имеется повышение уровня экскреции аминного азота, при этом корреляционная связь с уровнем СКФ отсутствует. Это возможно свидетельствует о том, что у больных с АХЗ имеется поражение люминальной мембраны канальцев почек и повышение экскреции аминного азота с суточной мочой связано с дополнительным попаданием реабсорбированных аминокислот в просвет канальцев почек.

Таблица 5. Показатели канальцевых функций почек у больных СД 1 типа с АХЗ и ЖДА в сравнении с больными СД без анемии

р1 - достоверность различий группы СД без анемии и СД с ЖДА (критерий Манна-Уитни);

р2 -достоверность различий больных СД с ЖДА и с АХЗ (критерий Манна-Уитни)

р3 - достоверность различий группы больных СД без анемии и СД с АХЗ (критерий Манна-Уитни); р4 - достоверность различий всех групп методом ANOVA Краскела-Уолиса

У больных СД без анемии уровень этаноламина в крови значимо выше, чем у здоровых, несмотря на повышенный уровень экскреции его с суточной мочой, что говорит о дополнительном расходовании этаноламина, но восполнении его у больных СД без анемии (Таблица 6).

У больных СД с АХЗ уровень этаноламина в крови ниже, чем у больных СД без анемии. Более низкий уровень маркера нестабильности цитомембран - этаноламина в сыворотке крови у больных АХЗ (p=0,02), и повышение его экскреции по сравнению с нормальными значениями говорит о еще большем, чем у больных СД без анемии расходовании этаноламина из сыворотки крови для восстановления липидного бислоя мембран клетки (Таблица 6).

Таблица 6. Показатели маркеров нестабильности цитомембран у больных СД 1 типа с АХЗ и ЖДА по сравнению с группой контроля

Таким образом, можно отметить, что у больных АХЗ имеется признаки более значительного поражения клубочков почек в виде более низких показателей фильтрации. Также больных СД с АХЗ имеется нарушение реабсорбционной функции почек с признаками деструкции почечных цитомембран в отличие от больных СД с ЖДА.

Изучение уровня ЭПО у больных СД 1 типа с нормальным уровнем гемоглобина и с различными видами анемического синдрома на разных стадиях ХБП показало, что уровень ЭПО у больных СД 1 типа без анемии не меняется, несмотря на значительное ухудшение функции почек (без проявлений ДН 7,0[6,4;9,1]; ХБП 1,2 ст. 14,0[11,2;15,1]; ХБП 3,4 ст. 9,5[6,7;11,8]), по сравнению с больными СД 1 типа без анемии. При сравнении групп больных ЖДА на всех стадиях ХБП уровень ЭПО выше, чем у больных без анемии (без проявлений ДН 31,3[13,5;43,8]; ХБП 1,2 ст. 25,8[11,9;55,05]; ХБП 3,4 ст. 12,1[9,2;18,1]) и значительного снижения не отмечается. У больных же с АХЗ можно отметить снижение уровня ЭПО в сравнении с больными СД без анемического синдрома по мере прогрессирования ХБП (без проявлений ДН 40,4[8,3;76,5]; ХБП 1,2 ст. 10,35[8,0;16,6]; ХБП 3,4 ст. 8,0[7,2;8,1]). Различий уровня ЭПО между группами больных с АХЗ и ЖДА на всех стадиях ХБП обнаружено не было (р=0,44; р=0,62; р=0,22).

Анализ корреляционных связей уровня ЭПО в группах больных СД с ЖДА и АХЗ обнаружил у больных ЖДА умеренную обратную связь с уровнем гемоглобина (r= - 0,51 p=0,001), а у больных с АХЗ отсутствует связь уровня ЭПО с уровнем гемоглобина. Также можно отметить, что у больных с АХЗ имеется корреляционная связь ЭПО с уровнем СКФ (r=0,57 p=0,01).

Таким образом обнаружена существенная разница в выработке ЭПО в зависимости от вида анемии. У больных СД 1 типа с АХЗ по мере прогрессирования ХБП уровень ЭПО существенно снижается, по сравнению с больными СД с ЖДА. У больных с ЖДА, несмотря на значительное поражение функции, сохраняется ответ на снижение уровня гемоглобина в виде увеличения выработки ЭПО.

ВЫВОДЫ