Цитопротекторная терапия кардиоренального синдрома

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Цитопротекторная терапия кардиоренального синдрома

14.01.05 - кардиология

На правах рукописи

Слуцкая Наталья Владимировна

Самара - 2010

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Симаков Александр Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Геннадий Петрович

доктор медицинских наук, профессор Зарубина Елена Григорьевна

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Государственный институт усовершенствования врачей» МО РФ

Защита диссертации состоится «____» __________ 2010 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.085.03 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 443079, Самара, пр. Карла Маркса, 165-Б

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г. Самара, ул. Арцыбушевская, д. 171)

Автореферат разослан: «___» __________ 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Кельцев В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время широко обсуждается проблема кардиоренального синдрома (КРС) у больных с хронической сердечной недостаточностью (Кобалава Ж.Д., Дмитрова Т.Б., 2006). Доказано взаимное негативное влияние дисфункции почек и сердца (Kontos M.C., Garg R., Anderson F.P. et al, 2005), выражающееся в прогрессировании почечной дисфункции при нарастании хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и ухудшении функции сердца при прогрессировании почечной недостаточности (Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С., 2008, Смирнов А.В. с соавт., 2007). В настоящее время снижение функции почек расценивается как фактор ускоренного развития патологии сердечно-сосудистой системы (Nitsch D. et al, 2006; Мухин Н.А., 2007). Считается, что атеросклероз и артериолосклероз при патологии почек, обусловлены преимущественно гемодинамическими и метаболическими факторами, что определяет высокую частоту ИБС и ХСН (Кутырина И.М. и соавт., 2005). В ряде крупных популяционных исследований показано, что даже начальное снижение функции почек, когда уровень креатинина находится в пределах нормальных значений или незначительно повышен, сопровождается резким увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Ronco C. et al., 2009). Наличие умеренной почечной дисфункции ассоциировано с увеличением распространенности ИБС и цереброваскулярной патологии (Majunath G. et al, 2003). Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурия (МАУ) коррелируют с высокой сердечно-сосудистой летальностью вне зависимости от других факторов и сопутствующих заболеваний как в общей популяции, так и у больных с установленной сердечно-сосудистой патологией (Anavekar N.S. et al., 2004) и рассматриваются как общепопуляционные маркеры неблагоприятного прогноза (Мухин Н.А., 2008; Agarwal V., et al., 2009; Hage G. et al., 2009; Saran A., DuBose T., 2009).

Взаимозависимость патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек определяет кардиоренальные взаимоотношения, как непрерывную цепь событий, составляющих порочный круг - кардиоренальный континуум (Смирнов А.В. и соавт., 2005). Однако, ряд аспектов этой проблемы остаются малоизученными. Так, практически не определена роль эндотелиальной дисфункции в формировании дезадаптивного ремоделирования на ранних этапах хронической болезни почек и цитопротекторной терапии КРС. Результаты нашего исследования по медикаментозной коррекции КРС на фоне ХСН экзогенным фосфокреатином (ЭФ) показали, что цитопротекторная терапия обеспечивает наиболее эффективную нефропротекцию и позволяет отдалить сроки развития ХПН, снизить риски развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество их жизни. Использование в практическом здравоохранении разработанных в результате нашего исследования ультразвуковых предикторов структурных изменений почек и миокарда больных с КРС при ХСН не требует дополнительных затрат и позволит клиницистам диагностировать расстройства кровоснабжения почек при КРС на ранних этапах заболевания и проводить дифференцированную лекарственную терапию.

Распространенность ХСН, трудности диагностики КРС и отсутствие данных по эффективности цитопротекторной терапии при сочетании КРС и ХСН определили цель исследования: выявить особенности течения КРС у пациентов с ХСН и установить патогенетические механизмы кардиоренальных взаимоотношений, определяющие структурно-функциональные изменения миокарда и почек, разработать ультразвуковые критерии КРС и разработать рекомендации к коррекции цитопротекторной терапией выявленных нарушений. Цель исследования определила его задачи:

1. Выявить особенности синдрома взаимного утяжеления и прогноза у пациентов с ХСН различной этиологии степенью тяжести и КРС.

2. Установить основные патогенетические механизмы прогрессирования сердечно-сосудистой и почечной патологии у пациентов с ХСН и КРС.

3. Определить особенности морфологических изменений, лежащих в основе необратимого прогрессирования и осложненного течения КРС на фоне ХСН по результатам секционного материала.

4. Изучить параметры почечной гемодинамики у пациентов с КРС при различной степени тяжести ХСН.

5. Разработать рекомендации по использованию цитопротекторной терапии у пациентов с ХСН и КРС и проанализировать клиническую эффективность предложенных схем лечения.

Научная новизна работы. Установлена значимость сердечно-сосудистых нарушений и почечной патологии в формировании патоморфологических изменений у пациентов ХСН и КРС, приводящих к синдрому взаимного утяжеления и ухудшению прогноза течения заболевания.

Выявлена и оценена роль эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений в прогрессировании кардиоренальной патологии, развитии сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений у пациентов с КРС и ХСН различной этиологии.

Детально изучена и систематизирована эхографическая семиотика поражения артериолярно-капиллярного русла почек, с учётом выраженности и распространённости патологических проявлений, а также стадий патоморфогенеза, на основе результатов качественной оценки почечного тканевого кровотока. На основе результатов динамического УЗИ впервые определены возможности метода в оценке доминирующего в клиническом плане патоморфологического стереотипа поражения артериолярно-капиллярного русла почек при ХСН, определены возможности УЗИ в выявлении поражения кровеносного русла почек при КРС.

Показано, что ввиду сложности механизмов патогенеза при КРС и ХСН необходима разработка новых подходов к организации медицинской помощи данной категории больных. Предложены новые подходы к проведению нефропротекции при КРС на фоне ХСН.

Практическая значимость работы. Полученные результаты в теоретическом плане дают новое и более глубокое представление о механизмах развития КРС на фоне ХСН и дополнительных способах выявления этого состояния.

Использование в практическом здравоохранении разработанных в результате исследования ультразвуковых предикторов структурных изменений почек и особенностей их кровоснабжения у больных с ХСН не требует дополнительных затрат и позволит клиницистам диагностировать расстройства кровоснабжения почек при КРС на более ранних этапах заболевания и проводить дифференцированную лекарственную терапию.

Медикаментозная коррекция КРС на фоне ХСН экзогенным фосфокреатином обеспечивает наиболее эффективную нефропротекцию, что позволит отдалить сроки развития ХПН, снизить риски развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, а также позволит улучшить качество их жизни.

Внедрение в практику. Материалы диссертации, её выводы и рекомендации используются в учебном процессе кафедры военно-полевой терапии и практической деятельности кардиологического отделения клиник Самарского военно-медицинского института и на кафедре терапии усовершенствования врачей Саратовского военно-медицинского института, ММУ МСЧ № 2 г.Самары.

Основные положения, выносимые на защиту

Степень тяжести ХСН коррелирует с выраженностью КРС.

Сочетание КРС и ХСН у пациентов приводит к быстрому прогрессированию сердечно-сосудистой патологии, развитию синдрома взаимного утяжеления и быстрому развитию осложнений как со стороны сердечно-сосудистой, так и почечной систем.

В патогенезе КРС у пациентов с ХСН большую роль играют гемореологические и эндотелиальные нарушения, которые приводят к ишемизации почек и микротромбообразованию в сосудах внутренних органов, что сопряжено с формированием полиорганной патологии, затрудняющей лечение основного заболевания.

Выявленные ультразвуковые предикторы ремоделирования почек у пациентов с кардиоренальным синдромом являются высокоинформативным методом диагностики почечных нарушений у пациентов с КРС на фоне ХСН и коррелируют со степенью тяжести ХСН.

Современная комплексная терапия ХСН в сочетании с КРС помимо базисной терапии должна включать препараты, нормализующие гемодинамику почек и обладающие эндотелийпротективными свойствами.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на межкафедральном заседании кафедр военно-полевой терапии, терапии усовершенствования врачей Самарского военно-медицинского института; кафедры факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета 31 мая 2010 года; а также на итоговых научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского военно-медицинского института (2000, 2008, 2009, 2010 гг.); Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология XXI века» (Санкт-Петербург, Военно-медицинская академия, 2001); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине» (Москва, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, Российская военно-медицинская академия, 2009); Съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); IV-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); XVII-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, для опубликования результатов диссертационных исследований, получена приоритетная справка на Патент на изобретение №2010114619 от 12.04.2010г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописи, иллюстрирована 34 таблицами, 19 рисунками. Работа состоит из введения, глав «обзор литературы», «материал и методы исследования», «обсуждение результатов собственных исследований», «выводов», «практических рекомендаций». Библиографический указатель включает 200 источников, из них - 105 отечественных и 95 - иностранных авторов.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ института: диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ. Номер государственной регистрации темы диссертационного исследования - 012010 09375.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование было открытым, проспективным, когортным. Обязательно учитывалась тяжесть общего состояния больного и вероятность неблагоприятного исхода независимо от методов лечения. В нашем исследовании все пациенты, подписавшие информированное согласие, были старше 18 лет. Дизайн исследования представлен в таблице 1. Основой для настоящей работы послужили наблюдения над 125 больными с ХСН I- II ст., находившихся на лечении в кардиологическом стационаре ММУ МСЧ № 2 г.Самара и в кардиологическом отделении клиник Самарского военно-медицинского института обследованными в период с 2007 по 2010 год. Среди включенных в обследование пациентов с ХСН и КРС было 60 женщин и 65 мужчин в возрасте от 35 до 56 лет, средний возраст - 45,7±2,7 лет. Основными причинами ХСН стали: ИБС (стабильная стенокардия напряжения II-III Ф.К.), АГ и пациенты с постинфарктным кардиосклерозом. В таблице 2 представлена поло-возрастная структура обследованных лиц.

Таблица 1

Таблица 2. Возрастно-половой состав обследованных пациентов

Всем больным проводилось лечение и обследование больных с ХСН и КРС согласно руководящих документов по стандартам диагностики и лечения.

Частота сопутствующих заболеваний у обследуемых больных представлена в таблице 3.

Анализ полученных результатов показал, что частота предшествующих заболеваний в группе обследованных больных с ХСН была примерно одинакова в различных подгруппах больных. Группа из 107 пациентов методом конвертов была разделена на 3 группы - основные группы (n=28) ХСН IIА ст. и (n=40) ХСН IIВ ст. и группа контроля (n=39). Схема инфузии экзогенного фосфокреатина (Неотона®): внутривенно в дозе 2 г в течении 10 дней. Проводился мониторинг АД, МАУ, эхокардиографических показателей сердца и УЗИ почек. Повторные курсы назначались при ухудшении контролируемых параметров. Длительность наблюдения составила 2 года.

Таблица 3. Частота сопутствующих заболеваний у больных с ХСН с КРС и без КРС

Методы исследования.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов (сбор анамнеза и анкетирование для определения приверженности к лечению, прицельный опрос с выяснением субъективной оценки самочувствия, осмотр с аускультацией сердца, легких, сосудов, измерение АД, ЧСС за минуту). Всем пациентам при поступлении проводили общий и биохимический анализы крови с определением уровня общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов, электролитов, глюкозы, мочевины, креатинина. У больных проводили комплексное обследование состояния сердечно-сосудистой системы и почек.

Для диагностики КРС использовались следующие критерии: а) ишемическое повреждение почки более 3 месяцев; б) СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 более 3-х месяцев, с наличием повреждения почки или без него; в) лабораторные маркеры повреждения почки: со стороны крови (уровень креатинина, калия в сыворотке крови); в моче - эритроцитурия, лейкоцитурия, микроальбумин-урия; г) изменения морфологии органа (по данным УЗИ).

Расчет клиренса креатинина проводили согласно модифицированному уравнению Cockroft и Gault КК=(140-возраст) Х масса (кг) 22/креатинин плазмы (мкмоль/л); у женщин полученное значение уменьшали на 15%.

Определение концентрации мочевой кислоты в плазме крови проводили наборами «BIOCON Diagnostik GmbH» (Германия).

Микроальбуминурию (МАУ) оценивали путем количественного определения суточной экскреции альбумина с мочой иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе “Cobas Mira” (Швейцария) с помощью реактивов фирмы “Horiba ABX Pentra” (Франция). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) измеряли в пробе Реберга-Тареева по 24-часовому клиренсу креатинина.

Всем пациентам было проведено ультразвуковое исследование почек в В-режиме аппаратом «LOGIQ 3 GE США» с конвексным датчиком 3,5 МГц (Митьков В.В., 2003). Вычисляли: объем почек (V) в см3 - V=0,53xLxHxT; где L, Н, Т - длина, ширина, толщина почки, 0,53-коэффициент; индекс формы почек (J) J=L/Н+Т. Для уточнения структурных особенностей почек и состояния внутрипочечного кровотока использовали сонографическое исследование в сочетании с допплерографией. Изучали показатели артериальной почечной гемодинамики: в устье почечной артерии, сегментарных почечных артериях, междольковых почечных артериях, дуговых почечных артериях. Расчеты проводились по формулам:

кардиоренальный синдром цитопротекторный почечный

s/d=Vs/Ved, Рi=(Vs-Ved)/Vmean; Ri=(Vs-Ved)/Vs

Ультразвуковое исследование сердца (ЭхоКГ) с допплеровским исследованием выполнялось в режимах М-, В- и импульсно-волновом доппле-ровском, синхронно со II-м стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате VIVID-7 PRO «GE, США» датчиком 3,25 МГц. По общепринятым методикам определяли следующие параметры: индексы массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по Penn-convention, относительной толщины стенок и сферичности ЛЖ, ударный и минутный объемы сердца, уровень фракции выброса (ФВ) методом 2-х мерной ЭхоКГ по Simpson и укорочения волокон ЛЖ (FS), отношение пиковых скоростей раннего (E) и позднего (А) наполнения ЛЖ, время замедления пиковой скорости раннего наполнения (DT), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT), размер левого предсердия, вольтажный индекс Соколова-Лайона и Корнелльское произведение. За ЭхоКГ критерии ГЛЖ принимали значения индекса ?125 г/м2 для мужчин и ?110 г/м2 для женщин, за ЭКГ-критерии - индекс Соколова-Лайона >38мм, а Корнелльское произведение >2440 мм?мс. Определяли типы ремоделирования ЛЖ по A. Ganau (1992): концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование ЛЖ. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) вычисляли по корригированной формуле ASE (Devereux R.B. et al., 1986) и индексировали к площади поверхности тела. Об увеличении ИММЛЖ судили при значениях более 80г/м2, о гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) - более 110 г/м2 (Mancia G. et al, 2007).

При ультразвуковом исследовании сонных артерий определяли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) линейным датчиком 7,5-8,5 МГц, LOGIQ3 «GE, США». Признаками атеросклеротического поражения считали ТИМ более 0,9мм или наличие бляшки (ТИМ более 1,3мм).

Проводилась оценка состояния сосудодвигательной функции эндотелия сосудов и оценка степени выраженности эритроцитарных дисфункций. Индекс деформируемости = ?100 с-1/ ?200 с-1. Индекс агрегируемости = ?20 с-1/ ?100 с-1

Суточное мониторирование АД и ЭКГ проводили с помощью приборов «Кардиотехника - 4000АД», «Кардиотехника - 4000ЭКГ» (Институт кардио-логической техники, ИНКАРТ). Измерения осуществляли осциллометрическим методом каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

Показатели ФВ и сердечного индекса (СИ) определяли исходно (непосредственно перед введением препарата), через 1 час, 6 и 24 часа после начала инфузии экзогенного фосфокреатина, а также через 2 часа после прекращения инфузии. Оценивалась субъективная динамика самооценки состояния пациента исходно (непосредственно перед началом инфузии), через 6 и 24 часа: оценивалось общее самочувствие пациента и степень одышки.

Морфологическое исследование органов (миокарда, лёгких, почек и кожи) включало световую микроскопию.

Статистический анализ производился с использованием пакета программ Statistica 6,0 for Windows. Статистическую обработку результатов данного исследования осуществляли в соответствии с принципами доказательной медицины (Флетчер Р. и соавт., 1998; Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2000). Количественные непрерывные показатели проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, показатели сравнивали методами непараметрической статистики с использованием критериев Манна-Уитни или Вальда-Волфовица. Количественные непрерывные показатели с нормальным распределением сопоставляли с помощью t - критерия Стьюдента. При этом данные представлены как M±m. Для сравнения двух групп по количественному признаку был использован доверительный 95% интервал. Для установления направления и силы связи между изучаемыми показателями вычисляли коэффициент линейной (по Пирсону) - r и ранговой (по Спирману) - rs- корреляции, а также коэффициент нелинейной корреляции (корреляционное отношение) - ?. Статистически достоверными значения r, rs и ? считали при p<0,05.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В нашем исследовании установлено, что ишемии почечной ткани способствовали такие патогенетические механизмы, как нарушение реологических параметров крови, которые изменялись на фоне снижения кровотока при сердечно-сосудистой патологии. У всех больных с КРС, вне зависимости от степени тяжести ХСН, были зарегистрированы статистически значимые различия между показателями вязкости крови при скоростях сдвига 20 с-1 и 200 с-1. Наибольшая вязкость крови при всех скоростях сдвига была зарегистрирована у пациентов с ХСН на фоне КРС. В период обострения основного заболевания она увеличивалась, особенно при скорости сдвига 20 с-1 на 65,3% по сравнению с нормой, а при ремиссии сохранялась выше показателей группы контроля на 51,3%. У пациентов с изолированным течением ХСН данные значения превышали 30,6% и 15,3 % соответственно, что было достоверно ниже, чем у пациентов с КРС (p=0,001). Показатели вязко-эластических свойств крови при ХСН IIБ ст. превышали нормальные показатели на 12-15%.

Как показали проведенные исследования, ни у одного из обследованных больных с ХСН и КРС не была зарегистрирована I степень агрегации по Ашкинази, при этом выраженность агрегированности красных клеток крови коррелировала (r=0,98, р=0,035) с тяжестью ХСН (рис. 1, 2).

Рис. 1. II степень агрегации эритроцитов по И.Я.Ашкинази, 7 х 90, окраска по Романовскому

Рис. 2. III степень агрегации эритроцитов по И.Я.Ашкинази, 7 х 90, окраска по Романовскому

Нами установлено, что у обследованных из контрольной группы уже при напряжении сдвига 40 с-1 вязкость крови снижалась, равномерно уменьшаясь до скорости сдвига 100 с-1, что свидетельствует о непрочности «физиологических» агрегатов, которые легко распадаются, не являясь препятствием для прохождения крови в микрососудах. У больных с ХСН и КРС прочность эритроцитарных агрегатов закономерно возрастала по мере утяжеления заболевания, что приводило к травматизации клубочкового эндотелия почек и способствовало прогрессированию нарушений его функции. Подобные изменения агрегационной способности эритроцитов в группах сравнения зафиксировано не было. Нами установлено, что у больных с ХСН и КРС уменьшается способность эртроцитов к деформации, то есть повышается жесткость их мембран. Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу - вторичной полицитемии с соответствующим повышением вязкости крови и нарушениями микроциркуляции, которые усугубляют перфузионные несоответствия (Бетехтина В.А., Леонова М.В., 1999). Повышение вязкости крови ведет к понижению периферического кровоснабжения и развитию sludge fenomenae.

В пробе с реакцией плечевой артерии на реактивную гиперемию (РГ) нами установлено, что даже при незначительно выраженной ХСН возникает повышение тонуса сосуда и снижении способности эндотелия к вазодилятации в условиях гипоксии. У пациентов второй группы прирост диаметра сосуда не превышал 8,9%, при этом реактивная гиперемия сохранялась в течение 1,1±0,2мин, а исходный диаметр сосуда восстанавливался к 3-й минуте наблюдения. При этом максимальный прирост диаметра сосуда составлял не более 5,6%, а максимальное уменьшение его диаметра 16,7% от исходного, что достоверно отличалось от показателей как контрольной группы, так и групп сравнения (р1,2,3=0,001). Выраженность эндотелиальной дисфункции была наиболее выражена у больных с АГ в анамнезе (в среднем на 14,6 % (р=0,05)). У пациентов из групп сравнения (IА - IIIА группы) степень расширения сосуда составляла 85,6±2,4%; 76,6±2,6%; 65,7±2,4% соответственно от показателей группы контроля (р1,2,=0,045; р3=0,001), что было, однако, достоверно больше, чем в основных группах (р1,2,3=0,001).

Косвенным подтверждением наибольшей выраженности эндотелиальных нарушений у пациентов с сочетанной патологией стало обнаруженное нами ремоделирование сосудистого русла с увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ, более 3мм) общей сонной артерии, которое было наиболее выражено именно у обследованных больных с ХСН и КРС. Установлено, что особенно выраженная разница в ТИМ у пациентов с ХСН и КРС по сравнению с нормой, появляется у пациентов при присоединении АГ и увеличивается по мере ее прогрессирования. Нарушения сосудодвигательной функции эндотелия присутствуют у всех пациентов с КРС, при этом наличие АГ является дополнительным фактором, утяжеляющим сосудодвигательные эндотелиальные нарушения. У пациентов с КРС и ХСН имеются выраженные нарушения противосвертывающей функции эндотелия (rКРС=+0,97, p=0,04; rХСН=+0,98, p=0,035) с полученными данными об особенностях клинического течения заболевания - склонностью к тромбозам, прогрессирующему формированию патологии сосудистой системы почек и сердца (повышение сосудистого сопротивления, формирование ХПН у обследованных пациентов).

В группах сравнения (IА - IIIА группы) резкого увеличения свертывающей способности крови после теста с окклюзией выявлено не было. У пациентов с ХСН IIБ ст. нами было зарегистрировано увеличение свертывающей способности крови по сравнению с исходными параметрами на 10,6+0,2% (p<0,045).

Нами установлено, что вязко-эластические свойства крови зависят от целого ряда факторов: агрегируемости, деформируемости, количественного состава форменных элементов крови, в первую очередь, эритроцитов, изменений в спектре белков плазмы, а также от типа гемодинамики и форм ее нарушения. Глубина и степень нарушения вязко-эластических свойств мембран клеток крови коррелируют с тяжестью и прогнозом заболевания и могут использоваться в качестве прогностических критериев неблагоприятного течения ряда патологических процессов, в частности, при сердечно-сосудистой, бронхолегочной патологии. Однако данный факт в отношении КРС должен быть подтвержден углубленными клиническими исследованиями. Изменение реологических параметров крови на фоне уменьшения сердечного выброса приводят к дальнейшему прогрессированию гипоперфузии органов и тканей, развитию микротромбообразования и прогрессирования нефросклероза. Наибольшее значение имеет снижение перфузии сердца, почек, периферических мышц (рис. 3 - 6).

Рис. 3. Тромбообразование у пациентов с ХСН и КРС. Тромб в артерии сердца. х 400, окраска гематоксилин-эозин

Рис. 4. Тромбообразование у пациентов с ХСН и КРС. Тромбы в сосудах почек. 7х90, окраска гематоксилин-эозин

Рис. 5. Тромбообразование у пациентов с ХСН и КРС. Тромбы в сосудах гладко-мышечной ткани. 7 х 90, окраска по Романовскому

Рис. 6. Рис. 15. Тромбообразование у пациентов с ХСН и КРС Тромб в мелком сосуде легкого. 7 х 90, окраска по Романовскому

Уменьшение кровоснабжения сердца и развитие его недостаточности ведут к активации симпатико-адреналовой системы и учащению ритма сердца, а также неадекватному кровоснабжению миокарда и развитию осложнений, вплоть до фатальных. Уменьшение перфузии почек обусловливает стимуляцию ренин-ангиотензиновой системы.

У пациентов с КРС нами было выявлено достоверное изменение показателей почечной гемодинамики на различных уровнях сосудистого русла почек, заключающееся в ускорении артериального и замедлении венозного кровотока, что коррелировало с нарушением их выделительной функции. При этом степень почечной дисфункции также коррелировала со степенью тяжести ХСН. У пациентов с ХСН IIA cт. почечный кровоток стабильно снижается на 40-50%, а при ХСН IIБ cт. не превышает 25-30% своего первоначального уровня.

Полученные нами результаты ультразвуковой биометрии почек свидетельствуют о структурной перестройке (ремоделировании) почек у пациентов с КРС и ХСН, проявляющейся: увеличением объема почек, особенно правой, за счет толщины и ширины почек; утолщением паренхиматозного слоя; уменьшением индекса формы почек; увеличением индекса асимметрии. В проведенном исследовании мы установили, что ремоделирование почек у пациентов с КРС статистически значимо взаимосязано со степенью ХСН (r=0,4, p=0,04). Данные изменения, по нашему мнению, связаны с особенностью анатомического строения и кровоснабжения почек. При КРС проиcходит стимуляция эфферентных нервов почек, что изменяет гемодинамику и в результате усиливается реабсорбция натрия и жидкости в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия в стенках сосудов. Увеличивается внутриклеточное содержание Na+ и Са2+, повышается чувствительность сосудов к прессорному воздействию ангиотензина и катехоламинов, вызывая их спазм и повышение общего периферического сопротивления, что приводит к развитию стойкой артериальной гипертонии.

Полученные нами результаты исследования согласуются и с данными литературы. DeFronzo R.A и соавт. (1991) обнаруживали асимметрию поражения почек у пациентов с КРС, выявляющуюся тем более отчетливо, чем более тонкие методы применялись для верификации этого изменения. Влияние артериального давления на объем почек подтверждают и результаты нашего исследования. Выявленный нами ультразвуковой синдром утолщения паренхимы почек, у пациентов с КРС за счет увеличения мозгового слоя почек, может быть рассмотрен в рамках нефросонографического синдрома интерстициального отека почечной паренхимы. Незначительная, но длительная микро - и макропротеин-урия приводит к повреждению лимфатических фильтров в паренхиме почек. Этот момент можно рассматривать, как запускающий в формировании интерстициального отека паренхимы. Статистически значимая прямая взаимосвязь микроальбуминурии и объема правой почки (r=0,4, p=0,03), а так же обратная взаимосвязь протеинурии и индекса формы почек (r=-0,45, p=0,04), косвенно подтверждают высказанное предположение. Кроме того, выявленное нами увеличение паренхимы почек, за счет утолщения мозгового слоя, можно объяснить с точки зрения особенностей строения и физиологии почек и сосудистой системы.

Таким образом, выявленные в нашем исследовании функциональные и структурные изменения почек взаимосвязаны, патогенетически обусловлены и отражают процесс ремоделирования почек при КРС с ХСН.

По нашим данным, среди обследованных больных с поражениями почечных артерий (ПА) доля атеросклероза составила 86%. При вовлечении внутрипаренхиматозных артерий (васкулиты) и артериол (гипертензивный ангионефросклероз) вмешательства на них невозможны, применимо лишь медикаментозное лечение. В этой связи важной задачей диагностики является установление не только факта сосудистой патологии почек, но и ее характера, от которого зависит характер дальнейшего лечения. Увеличение индекса асимметрии у пациентов c КРС, в сравнении с другими группами пациентов, является наиболее точной характеристикой описанных изменений. Влияние САД и ДАД на объём почек отражены в виде уравнений множественной регрессии, полученных в результате множественного регрессионного анализа и имеющих вид математических моделей: V1=138,54+0,46САД-0,04ДАД; V2=176,13+0,15САД+0,15ДАД. Таким образом, методы статистической обработки полученных данных позволили подтвердить гипотезу о наличии синдрома взаимного утяжеления у пациентов с ХСН и КРС.

По результатам корреляционного анализа между параметрами почечной функции и некоторыми лабораторными показателями, нами была выявлена тесная корреляционная связь. Так у пациентов с ХСН и КРС степень микроальбуминурии нарастала по мере увеличения ОХ (выше 6 г/л), ХС ЛПНП (для мужчин выше 3,4 ммоль/л, для женщин выше 2,9 ммоль/л, r=0,98, р=0,004 и r=0,96, р=0,017, соответственно), а также при увеличении индекса атерогенности для мужчин выше 8,0 (r=0,9, р=0,001) и для женщин выше 5,0 (r=0,96, р=0,017). Уровень креатинина был выше при увеличении интенсивности курения: при индексе пачек/лет выше 23 (r=0,97; р=0,001) и, напротив, снижался при увеличении ХС ЛПВП хотя бы до нижней границы нормы при индексе атерогенности ниже 3,0 (r=-0,98, р=0,001) и снижении интенсивности курения. Степень альбуминурии и клиренс креатинина обратно коррелируют с возрастом пациентов. По мере увеличения длительности АГ нарастает тяжесть почечной дисфункции в виде повышения сывороточной концентрации креатинина и почечной экскреции альбумина с мочой, уменьшения СКФ и клиренса креатинина.

В нашем исследовании показано наличие связи между уровнем микроальбуминурии, маркером клубочковой дисфункции, и тяжестью поражения почек. Установлено, что у пациентов с КРС достоверно чаще встречались лица с вышеперечисленными изменениями, чем в группах сравнения. Отмечалась прямая корреляционная связь между увеличением ИМТ, выраженностью КРС и степенью ХСН (r1=0,98, р=0,04; r2=0,99, р=0,35).

Сопоставления нарушения функции почек и морфологических изменений почечной ткани позволяют пролить свет на патогенетические аспекты развития нефропатии и артериальной гипертонии при КРС. По мнению Sarnak M.J. (2003), выявляемая на ранних стадиях гиперфильтрация на 50% обусловлена гемодинамическими нарушениями (гиперперфузией почек и внутриклубочковой гипертензией), остальные 50% повышения скорости клубочковой фильтрации, определены структурными изменениями ткани почек. Таким образом, микроальбуминурия может быть использована для оценки, как характера поражения почек, так и скорости клубочковой фильтрации.

В нашем исследовании установлена взаимосвязь микроальбуминурии и увеличения индекса массы тела. Повышение экскреции альбумина с мочой, по мере увеличения индекса массы тела, можно объяснить возникающей диспропорцией между способностью почек к фильтрации и непропорционально высоким объемом продуктов метаболизма, образующихся в процессе жизнедеятельности большого числа жировых клеток в организме при ожирении.

Дисфункция канальцевого эпителия, в первую очередь проксимальных канальцев, играет решающую роль в механизме повышения показателей мочевой кислоты при кардиоренальном синдроме, что также было отражено в нашем исследовании. Повышенный уровень мочевой кислоты в крови может приводить к развитию уратного тубулоинтерстициального нефрита, при котором в результате иммунологического механизма происходит фибробластное перерождение интерстициальных клеток, что служит причиной задержки ионов натрия, воды и повышения артериального давления. Поэтому гиперурикемия может выступать, как фактор прогрессирования КРС (Дроздов В.Н., 1999). Косвенным подтверждением этого предположения в нашем исследовании являлся тот факт, что у лиц с высокими показателями уровней холестерина и индексом курения, уровень мочевой кислоты был достоверно выше. Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают точку зрения, согласно которой, гиперурикемия характерна для кардиоренального синдрома при начальных стадиях почечной дисфункции (Донсков А.С., 1999.). Наличие повышенного уровня мочевой кислоты предъявляет дополнительные требования к терапии артериальной гипертонии при КРС. В частности, тиазидовые диуретики при длительном приеме способствуют развитию и прогрессированию гиперурикемии, следовательно, их использование при артериальной гипертонии, ассоциированной с КРС должно быть ограничено (Барскова В.Г., 2003). Уравнения линейной регрессии более точно отражают взаимосвязь мочевой кислоты и артериальной гипертонии: САД = 119,51 + 114,5 МК; ЧСС = 70,58 + 49,61 МК; ДАД = 73,61 + 62,44 МК. Поэтому включение повышенного уровня мочевой кислоты в крови в число факторов, составляющих КРС представляется нам обоснованным.

Анализируя полученные в ходе исследований данные, можно отметить следующие закономерности. Нарушение пуринового обмена развивалось параллельно с повышением массы тела, индекса Кетле, уровня холестерина, индекса курения и атерогенности.

Новые данные о роли анемии и скорости клубочковой фильтрации в прогрессировании ХСН позволяют использовать эти показатели в комплексной оценке состояния пациента (Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease, 2006). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости обращать внимание на больных с ХСН уже при умеренном снижении уровня гемоглобина (от 130 до 90 г/л у мужчин и от 120 до 90 г/л у женщин) и клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73м2. Осуществление динамического контроля за показателями гемоглобина и КФ позволяет выделить группу лиц с высоким риском развития декомпенсации сердечной деятельности. Таким образом, оценка функциональ-ного состояния почек важна для выбора профилактических и терапевтических мероприятий.

В нашем исследовании также показано, что выраженность структурно-функциональных почечных нарушений коррелирует с признаками ремоделирова-ния сердца, такими как увеличение размеров (r=0,55, p=0,04), массы миокарда ЛЖ(r=0,45, p=0,045) и его дилатацией(r=0,35, p=0,04).

Прослеживается отчетливая параллель между формированием и прогрессированием клинических проявлений и повышением риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Также нами было установлено, что у пациентов с КРС длительность существования ХСН в первой - третьей группах составляла в среднем 5,3±0,5; 7,8±0,8 и 10,1±1,2 лет соответственно, что было достоверно больше, чем в группах сравнения - 2,3±0,2; 4,8±0,3 и 5,4±0,2 лет соответственно (р1,2,3<0,05).

Среднее систолическое артериальное давление составляло при АГ II ст. 174,7+4,8 мм рт. ст., среднее артериальное диастоличес-кое давление - 98,2+3,3мм рт. ст., при АГ III ст. 198,9+5,7 мм рт. ст. и 117,2+4,6 мм.рт.ст. У всех пациентов с КРС отмечалось снижение по сравнению с группой контроля числа лиц с оптимальным профилем суточного АД (Dippers ) и увеличение прогностически неблагоприятных - Non-dippers (р=0,001) и Night-peakers, (р=0,001).

По данным результатов холтеровского мониторирования ЭКГ нами установлено, что у пациентов с КРС на 35,6% чаще, чем в группах сравнения регистрировались выраженная синусовая аритмия, на 31,3% преходящие синоатриальные или атриовентрикулярные блокады, а также на 29,8% различные нарушений ритма (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, преимущественно выше II класса по Лауну-Вольфу) на фоне длительных, до 78,9+2,8 мин/сут. периодов ишемии миокарда.

По данным ЭХОКГ отмечалось систоло-диастолическое нарушение функции миокарда, ФВ ЛЖ при ее выявлении была ниже, чем в группах сравнения в среднем на 15,2±2,5% при одинаковых клинических проявлениях ХСН (в пределах подгруппы). Кроме этого, была обнаружена статистически достоверная разница в показателях, характеризующих ЛЖ. Показано, что у пациентов могут наблюдаться нормальные значения Е/А при увеличенных значениях времени изоволюмического расслабления (IVRT) и времени замедления раннего диастолического наполнения (DT) левого желудочка, что должно учитываться при диагностике ХСН. У обследованных с ХСН на фоне КРС достоверно чаще (р=0,001) встречались повторные ИМ, а также ИМ с зубцом Q (р=0,001), как среди мужчин, так и среди женщин, достоверно чаще развивались динамические (на 18,2%, p=0,045) и острые нарушения мозгового кровообращения (на 12,3%, p=0,035). Из другой патологии, связанной с основным заболеванием, можно отметить наличие склонности к тромбообразованию.

По материалам исследования установлено, что диастолическая дисфункция и концентрическая гипертрофия левого желудочка развиваются на ранних этапах дисфункции почек, ассоциированы с параметрами, характеризующими структурно-функциональное состояние почек, наряду с гемодинамическими факторами.

Для КРС характерно снижение энергетического уровня клеток миокарда и почек на фоне повышения активности симпатической нервной системы (СНС). СНС играет ведущую роль в патогенезе сердечной недостаточности и КРС. Активация как центрального, так и периферического отдела СНС при КРС, обусловлена действием катехоламинов и компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Особенностью патогенеза ХСН является тот факт, что повышение секреции катехоламинов сопровождается снижением их обратного захвата. Этот факт усугубляет патологические изменения в констриктивных сосудах (артериолах) миокарда и почках. Также повышение концентрации катехоламинов непосредственно приводит к поражению клеток миокарда и почек. Действие норадреналина способствует развитию как коронарной, так и почечной вазоконстрикции.

Установлено, что патологическая активация СНС при развитии ХСН сопровождается увеличением потребления кислорода миокардом и почками почти на 60%.

Итак, при развитии ХСН патологическая активация СНС приводит к увеличению концентрации СЖК, норадреналина в крови, тем самым значительно нарушает метаболический процесс в клетках вследствии подавления транспорта и фосфорилирования глюкозы. Анализ вышеизложенного позволяет предположить, что если в данной ситуации применить препарат метаболической направленности, например, экзогенный фосфокреатин, то возможна фармакологическая коррекция нарушенного метаболизма клеток организма человека - клеток эндотелия артериол. Таким образом, к числу наиболее значимых последствий развития ХСН относят нарушения метаболизма в миокарде и в почках, нарушения сократительной способности сердца и развитие ишемической нефропатии вследствие патологической активации нервных и гуморальных систем организма человека.

Все вышесказанное обосновывает необходимость цитопротекторной терапии при КРС. В настоящее время основной аспект нарушенной энергетики миокарда при ХСН связан с креатинфосфатом, который представляет собой резервный источник быстро гидролизирующегося аденозинтрифосфата. Как для ХСН, так и для КРС характерно снижение энергетического уровня клеток органов. Теоретически влияние на энергетические процессы в клетке и метаболизм в целом является перспективным направлением в лечении КРС. Фармакологическое воздействие на основные звенья патогенеза КРС позволяет снизить риск развития осложнений, уменьшить степень выраженности сердечной недостаточности, уменьшить летальность на этапе стационарного лечения больных.

Между тем патогенетическая терапия КРС не ограничивается воздействием на свертывающую систему крови, тонус артерий и артериол, гемодинамические условия работы сердца и почек, нейрогуморальную регуляцию миокарда и почек. Во многих случаях применение лекарственных средств, клиническая эффективность которых доказана результатами контролируемых исследований, становится рискованным или невозможным из-за наличия противопоказаний. Учитывая тесную взаимосвязь ХСН и КРС необходимо использовать лекарственный препарат, который воздействовал бы на ключевые моменты патогенеза КРС - на метаболизм клеток, в том числе - и на метаболизм эндотелия сосудов. В нашем исследовании установлено, что через два месяца от момента лечения пациентов экзогенным фосфокреатином (ЭФ, Неотон®), у них достоверно улучшились показатели вязко-эластических свойств крови, уменьшилось количество тромботических осложнений, сократилось количество эпизодов преходящих нарушений ритма. Было также зарегистрировано улучшение параметров почечной гемодинамики. Результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о защитном действии экзогенного ФК на ишемизированную клетку, послужили основой для применения этого соединения в нашем исследовании. Данные, которые были получены различными группами исследователей, показали, что применение ЭФ в сочетании с традиционными лекарственными средствами может улучшить результаты лечения больных КРС. Основными составляющими клинического эффекта экзогенного ФК в кардиологии является предотвращение развития и нарастание сердечной недостаточности. В основе положительного влияния ЭФ на ишемизированную клетку - улучшение микроциркуляции в зоне ишемии. Имеются данные, что экзогенный ФК влияет на реологические свойства крови (Татарский Б.А., 1995; Ferraro S., 1990). Уменьшение вязкости крови - основного фактора, повышающего интенсивность коллатерального кровотока - связано с воздействием ФК на физиологические свойства клеточных элементов крови. Введенный в кровеносное русло, ФК способствует быстрому связыванию АДФ-индуктора агрегации тромбоцитов и образованию АТФ, который является мощным антиагрегационным фактором, что предотвращает агрегацию тромбоцитов на поврежденной сосудистой стенке и в очаге ишемического повреждения. Кроме того, в присутствии ФК наблюдается увеличение пластичности эритроцитов, что способствует повышению скорости их прохождения через капилляры.

Вторым компонентом защитного действия экзогенного ФК на ишемизированную клетку является возможное проникновение некоторого количества этого соединения внутрь клеток и его участие в фосфокреатиновой системе транспорта энергии путем поддержания высоких локальных концентраций АТФ. Хотя скорость прохождения ФК через сарколемму значительно меньше скорости метаболизма АТФ в клетке, сохранение небольшого пула АТФ вблизи сарколеммы вносит свой вклад в поддержание жизнедеятельности клетки, в т.ч. и клеток эндотелия сосудов.

Таким образом, главный фармакологический эффект экзогенного ФК при ишемии заключается в стабилизации сарколеммы клеток, что препятствует развитию необратимых морфологических изменений и функциональных расстройств в органах. Дополнительным фактором, способствующим сохранению жизнеспособности и восстановлению функциональной активности клеток, является улучшение микроциркуляции, обусловленное влиянием экзогенного ФК на физиологические свойства клеточных элементов крови. Необходимо подчеркнуть, что фармакологическое действие экзогенного ФК обусловлено не макроэргическими свойствами этого соединения, а его влиянием на активность ферментов, участвующих в метаболизме мембранных фосфолипидов и деградации адениннуклеотидов. Данный эффект применения ЭФ обусловлен тем, что по своей химической структуре он аналогичен макроэргическому эндогенному фосфокреатинину.

Разработанная схема профилактики осложнений КРС у пациентов с КРС и ХСН экзогенным ФК, может быть использована для коррекции гемореологических и эндотелиальных нарушений, а также для восстановления почечной гемодинамики, что позволит улучшить прогноз заболевания и предотвратить тромбоэмболические осложнения, а также препятствовать прогрессированию развития сердечно-сосудистой патологии и ХПН.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность синдрома КРС коррелирует с тяжестью ХСН и приводит к развитию синдрома взаимного утяжеления, что проявляется увеличением количества сердечно-сосудистых, томбоэмболических осложнений и формированием нефропатии с последующим развитием ХПН. При этом с развитием КРС достоверно коррелируют такие показатели как индекс курения - более 23 пачек/лет, уровень общего холестерина ОХ - более 6 г/л, ХС ЛПНП для мужчин более 3,4 ммоль/л, для женщин более 2,9 ммоль/л, индекс атерогенности для мужчин более 8,0 и для женщин более 5,0, а также уровни САД>190 мм.рт.ст., ДАД >105 мм.рт.ст. и пульсового давления >70 мм.рт.ст.

2. К числу основных патогенетических механизмов развития КРС у пациентов с ХСН следует отнести нарушения гемореологических параметров крови и эритроцитов: повышение вязкости крови и ИА, снижение ИД, а также нарушение сосудодвигательной и противосвертывающей функции эндотелия.

3. Предиктором высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с КРС на фоне ХСН можно считать повышение уровня мочевой кислоты без наличия суставного синдрома выше 6,9 мг/дл у мужчин и 7,0 мг/дл у женщин.

4. У пациентов с КРС и ХСН на фоне нарушения реологических параметров крови и эритроцитов и изменения противосвертывающих свойств эндотелия, расстройств центральной и местной гемодинамики возникают тромбозы микроциркуляторного русла, ухудшающие прогноз болезни.

5. У пациентов с КРС на фоне ХСН происходит расстройства внутрипочечной гемодинамики, заключающиеся в ускорении артериального и замедлении венозного кровотока. Выраженность этих нарушений коррелирует с признаками ремоделирования сердца, такими как увеличение размеров, массы миокарда ЛЖ и его дилятацией.

6. Предложенная схема с использованием экзогенного фосфокреатина является клинически эффективной у пациентов с КСР и ХСН и позволяет улучшить почечную гемодинамику, гемореологические параметры крови и эритроцитов, снизить степень эндотелиальной дисфункции, а также сократить количесто сердечно-сосудистых и тромботических осложнений и улучшить прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с КРС в динамике необходимо исследовать содержание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови для выявления групп риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений. В группу риска необходимо включать пациентов с уровнем мочевой кислоты без наличия суставного синдрома выше 6,9 мг/дл у мужчин и 7,0 мг/дл у женщин.

2. В качестве профилактической терапии быстрого прогрессирования КРС необходимо назначать пациентам ЭФ по схеме: внутривенно в дозе 2 г в течении 10 дней (в течение 2-х месяцев).

3. Эффективность лечения необходимо оценивать по результатам ультразвукового исследования гемодинамики почек. Повторные курсы цитопротекторной терапии следует назначать при ухудшении контролируемых параметров.