Несовместимости: классификация, причины их возникновения, примеры. Пути устранения несовместимостей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА АПТЕЧНОЙ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ им. Д. П. САЛА

Курсовая работа по аптечной технологии лекарств

на тему:

Несовместимости: классификация, причины их возникновения, примеры. Пути устранения несовместимостей

Специальность 7.12020101 «Фармация»

Выполнила:

Студентка 4 курса 14 группы

Силевич Катерина Вячеславовна

Харьков 2017



Оглавление

Введение

1. Несовместимые сочетания лекарственных средств

2. Классификация несовместимостей

3. Физические и физико-химические несовместимости

3.1 Химические несовместимости

3.2 Предотвращение фармацевтической несовместимости

Заключение

Список литературы



Введение

В последние годы арсенал лекарственных средств значительно увеличился. В медицинской практике используется свыше 15 тысяч готовых лекарственных препаратов. Несмотря на многообразие готовых лекарственных препаратов, экстемпоральная рецептура не утратила своего значения. Современные рецепты являются сложными прописями. Продуманное сочетание нескольких лекарственных веществ одновременно часто дает более выраженный терапевтический эффект, чем использование их порознь. В своем составе пропись может содержать 4-5 и более ингредиентов, иногда до 10-15. Прописывая сложный состав, врач в одних случаях предусматривает усиление специфического действия ингредиентов, что называется фармакологическим синергизмом (от греческого слова sinergia - совместное действие), в других - ослабление или устранение побочного действия одного из прописанных ингредиентов. Для достижения желательного терапевтического действия также используется явление антагонизма (противоположного действия) лекарственных веществ. При этом врач должен обращать серьезное внимание на совместимость лекарственных веществ в прописанном лекарственном препарате. Иногда в аптечной практике врачи прописывают рецепты не соответствующие тем или иным требованиям. Это происходит в тех случаях, когда врач решает задачу подбора нужных лекарственных веществ односторонне, т.е. учитывает только фармакологическую сторону и не учитывает возможность сочетания лекарственных веществ в зависимости от физико-химических свойств в той или иной лекарственной форме, в результате чего появляются несовместимые прописи. Ранее термины «нерациональные» и «несовместимые» прописи разделялись и обозначали разную степень непригодности лекарственного препарата. Нерациональными прописями называли такие, которые не оказывали ни лечебного, ни вредного действия на организм больного. Несовместимыми называли прописи, в которых в результате взаимодействия прописанных лекарственных средств между собой или посредством организма изменялся терапевтический эффект в сторону его уменьшения, проявлялись новые физико-химические свойства лекарственного препарата. В результате часто образуются сильнодействующие или ядовитые вещества, пагубно влияющие на организм больного человека. В настоящее время границу между нерациональными прописями и несовместимостями не проводят, необходимо помнить, что из аптек можно отпускать только полноценные лекарственные препараты, поэтому все другие прописи называются несовместимыми.



1. Несовместимые сочетания лекарственных средств

Фармацевтическими несовместимостями (Incompatibilita pharmaceutica) называются такие сочетания ингредиентов, в которых в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой и со вспомогательными веществами существенно изменяются их физико-химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе приготовления и хранения лекарственных препаратов. Рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным, и лекарство по нему отпускать нельзя. К этой же группе относятся неясные, нечеткие и неточно выписанные рецепты.

Если в аптеку поступает рецепт, в котором прописаны несовместимые лекарственные средства, провизор должен поставить на нем штамп «Рецепт недействителен» и возвратить больному. Об этом можно поставить в известность врача, который должен выписать больному другой рецепт. За неправильно выписанный рецепт врач несет ответственность. Контроль правильности рецептов, которые поступают в аптеку, -- обязанность провизора. В случае отпуска лекарства, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленные лекарства, если это приводит к тяжким последствиям. Врачу все труднее учитывать возможные возникновения несовместимостей при сочетании различных ингредиентов. Острота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенклатуры применяемых лекарственных веществ. Поэтому при составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и фармацевта. Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, провизор и врач должны быть хорошо информированы о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики.[1]



2. Классификация несовместимостей

Как провизору, так и врачу нужно быть хорошо информированном о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их физико-химические свойства:

- растворимость;

- рН среды;

- летучесть;

- температуру плавления;

- возможные взаимодействия;

- реакционную способность.

Различают явные и «кажущиеся» несовместимости.

“Кажущиеся” несовместимости - это прописи, в которых антагонистические сочетания препаратов по фармакологическому действию или химическое взаимодействие между ингредиентами, а также изменение физического состояния лекарственных средств предусматривается врачом, как лечебный фактор. Явными несовместимостями (Incompatibilita pharmaceutica) называются такие сочетания лекарственных веществ, при приготовлении которых изменяются физико-химические свойства лекарственных веществ, протекают различные химические реакции, наблюдается снижение лечебного действия лекарственного препарата или усиление токсических эффектов, т.е. различные факторы, не предусмотренные врачом. При составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и квалифицированного провизора. В зависимости от характера изменений, которые могут возникнуть в прописях при сочетаниях лекарственных средств, различают следующие несовместимости:

- физические (физико-химические);

- химические;

- фармакологические.

Характер последствий, степень тяжести для больного после при-

готовления лекарственных препаратов, содержащих несовместимые сочетания, могут быть различны:

- снижают терапевтическое действие;

- не оказывают лечебного эффекта;

- усиливают побочное действие;

- приводят к летальному исходу.

По прописям, содержащим несовместимые сочетания ингредиентов,

фармацевт не имеет право готовить лекарственные препараты для больных. [9]



3. Физические и физико-химические несовместимости

Физические несовместимости - это несовместимости при которых происходит изменение только физического состояния лекарственных веществ, входящих в препарат. Это ведет к нарушению верности дозировки, изменению фармакологического эффекта т.е. к невозможности изготовления и отпуска препарата.

Очень часто наряду с физическими явлениями в подобных прописях протекают и химические реакции: коагуляция коллоидных растворов под влиянием электролитов и образование солей металлов с белковыми кислотами одновременно; потеря свойств сыпучести порошков в результате реакции нейтрализации между веществами кислотного и щелочного характера и т.д. Поэтому более правильно эту группу несовместимостей называть физико-химическими.

Причинами физических несовместимостей могут быть следущие:

1. Нерастворимость или ухудшение условий растворимости.

2. Несмешиваемость ингредиентов.

3. Отсыревание смеси твердых веществ.

4. Расплавление смеси твердых веществ (эвтектика).

5. Коагуляция коллоидных растворов и ВМС.

6. Расслоение эмульсий.

7. Адсорбция действующих лекарственных веществ.

8. Влияние света.

9. Влияние высоких и низких температур.

Очень часто наряду с физическими явлениями в подобных прописях протекают и химические реакции: коагуляция коллоидных растворов под влиянием электролитов и образование солей металлов с белковыми кислотами одновременно; потеря свойств сыпучести порошков в результате реакции нейтрализации между веществами кислотного и щелочного характера и т.д. Поэтому более правильно эту группу несовместимостей называть физико-химическими.[1]

1. Нерастворимость или ухудшение условий растворимости

Нерастворимость ингредиентов наблюдается в том случае, если прописано нерастворимое лекарственное вещество, в котором превышен предел растворимости или же неправильно подобран растворитель. [1]Например:

Rp.: Mentholi 0,1

Glycerini 10,0

Misce. Da.

Signa. Ушные капли

Данная пропись - физическая несовместимость.

Ментол растворяется в глицерине в соотношении 1:500, в рецепте соотношение 1:100. Препарат отпуску не подлежит.

Осадки могут образоваться при смешивании растворов, что происходит чаще всего.

Rp.: Solutionis Iodi spirituosae 10 % 0,5 ml

Solutionis Acidi borici 2 % 100 ml

Misce. Da. Signa. Примочка

При смешивании спиртового и водного раствора изменяются условия растворимости иода, который выделяется в виде мельчайших кристаллов, оказывающих прижигающее действие. Глазные капли или примочки с осадком не отпускаются.

Понижение растворимости может происходить в присутствии одноименных ионов и при явлениях, напоминающих высаливание.

Rp.: Sol. Calcii chloridi 10 % - 200 ml

Papaverini hydrochloridi 0,2

Misce. Da.

Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае в осадке будет находиться папаверина гидрохлорид (сильнодействующее вещество), в результате снижения растворимости под влиянием кальция хлорида (влияние одноименного иона).[1]

2. Несмешиваемость ингридиентов

Данные о взаимной смешиваемости некоторых жидких сред представлены в таблице № 1

Наименование	Вода	Этанол 90%	Эфир медицинск.	Глицерин	Хлороформ
	- С	С -	80' С	С С	Н С
Вода Этанол 90%	12	С	-	Н	С
Эфир медицинский	С	С	Н	-	Н
Глицерин	200	С	С	Н	-
Хлороформ	Н	Н	С	Н	С
Жиры и масла	Н	Н	С	Н	С
Парафин жидкий	Н	Н	С	Н	С

С - смешив.;

Н - не смешив.;

' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды).[7]

Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.

Имеется целый ряд веществ, которые нельзя сочетать друг с другом, так как они не образуют гомогенной системы. В практической работе необходимо помнить, что касторовое масло не смешивается с вазелином, парафином и др. нефтепродуктами, этиловым спиртом концентрации меньше 90°. Нефтепродукты не смешиваются с веществами, образующие между собой эвтектику.[6]

Нафталанская нефть и деготь не смешиваются с водой и спиртом. Глицерин не смешивается с жирными маслами, ихтиол - со спиртом.

Rp.: Sulfuris 1,0

Olei Ricini 10,0

Spiritus aethylici 70 % 20 ml

Misce. Da.

Signa. Наружно

В данном случае несовместимость вызвана тем, что касторовое масло не смешивается с 70 % спиртом, необходимо выписать 96 % спирт.[3]

3. Смеси отсыревающие при относительной влажности [7]

до 50-55%	более 70 %
Кислота ацетилсалициловая + анальгин	Кислота Аскорбиновая + Кислота никотиновая
Кислота ацетилсалициловая + натрия салицилат	Кислота никотиновая + натрия гидрокарбонат
Кислота ацетилсалициловая + гексаметилентетрамин	Кислота никотиновая + эуфиллин
Кислота аскорбиновая + натрия гидрокарбанат	Анальгин + эуфиллин
Кислота аскорбиновая + эуфиллин	Анальгин+антипирин
Кислота аскорбиновая + гексаметилентетрамин
Глюкоза + эуфиллин
Глюкоза + гексаметилентетрамин
Калия бромид + натрия гидрокарбонат
Гексаметилентетрамин + натрия салицилат

Отсыревание или расплавление смеси твердых веществ наблюдается довольно часто при прописывании порошков, в результате чего теряется их сыпучесть. Причинами отсыревания могут быть:

А) Когда порошковая смесь сухих лекарственных веществ более гигроскопична, чем составляющие ее компоненты в отдельности.

Например. Чистый натрия хлорид - вещество не гигроскопическое, а примесь незначительных количеств кальция хлорида или магния дает весьма гигроскопическую смесь. Калия бромид и натрия бромид, взятые отдельно, не расплавляются на воздухе, а смесь расплавляется, так как относительное давление паров смеси становится меньше давления водяных паров окружающей среды, смесь притягивает влагу на воздухе.[10]

Б) Отсыревание наблюдается в случае образования двойных солей с меньшим содержанием кристаллизационной воды.

Например, в результате физико-химических процессов при смешивании кристаллического натрия сульфата (10 Н2О) с кристаллическим магния сульфатом (7 Н2О) образуется двойная соль астраханит, содержащая только 4 молекулы воды, а 13 молекул воды выделяются и смесь отсыревает.[10]

В) Выделение воды может наблюдаться и в результате реакции нейтрализации или образование гигроскопических продуктов (физико-химическая несовместимость). Выделение воды может наблюдаться и при старении эмульсий.

Например, аммиачный линимент в процессе хранения затвердевает за счет отщепления молекулы воды от аммония олеата. Линимент становится непригодным к использованию.

На скорость отсыревания влияют различные факторы, а именно:

1. Влажность исходных ингедиентов.

2. Относительная влажность помещения.

3. Температура воздуха помещения.

4. Характер и длительность перемешивания.

5. Степень измельчения.

6. Упаковка.

Например. Если готовить порошки из веществ, имеющих повышенную влажность, то они отсыревают в несколько раз быстрее, чем изготовленные из сухих веществ.[1]

Rp.: Hexamethylentetramini 0,3

Natrii salicylatis 0,5

Coffeini-natrii benzoatis 0,05

Misce, fiat pulvis.

Da tales doses № 10.

Signa. По 1 порошку 3 раза в день

При приготовлении порошков из сухих веществ смесь отсыревает на второй день. Если в пропись ввести слегка отсыревший уротропин (влага до 3%), то смесь теряет сыпучесть уже в ступке.[7]

Характер смешивания ингредиентов также оказывает существенное влияние на отсыревание веществ. Чем энергичнее смешивать вещества, тем скорее смесь отсыревает. Основное влияние на отсыревание веществ в помещении оказывает относительная влажность воздуха. Наибольшее количество смесей отсыревает при относительной влажности выше 60 %.



Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,3

Natrii hydrocarbonatis 0,2

Misce, fiat pulvis.

Da tales doses № 10.

Signa. По 1 порошку 3 раза в день

Если эти порошки изготовить в летнее время в сухую погоду при относительной влажности 30-40 %, они остаются без изменений в простых капсулах в течение 10 дней. Те же порошки, приготовленные при относительной влажности 70-80 %, отсыревают к концу первых суток.

Температура воздуха в помещении также влияет ни скорость отсыревания, так как температура помещения влияет на относительную влажность воздуха.

Упаковочный материал оказывает существенное влияние. Например, порошки, помещенные в вощенные капсулы в меньшей степени подвергнуты воздействию влаги. Исходя из этого, лекарственные вещества, образующие отсыревающие смеси, рационально отпускать отдельно или предварительно высушить и смесь упаковать в капсулы, не пропускающие влагу (вощенные или парафинированные).

В случае прописывания сочетаний, склонных к отсыреванию, вопрос о возможности их приготовления должен каждый раз решаться в индивидуальном порядке. При этом надо учитывать какие изменения лекарственных веществ происходит в результате отсыревания. Ниже приведен пример физико-химической несовместимости в порошках. При сочетании ацетилсалициловой кислоты с натрия гидрокарбонатом вначале образуется гигроскопичный натрия ацетилсалицилат, который гидролизуясь, образует натрия салицилат и кислоту уксусную. Порошки на этой стадии имеют запах уксуса. Кислота уксусная далее превращается в натрия ацетат.[4]

Аспирин дает отсыревающие смеси со многими веществами, такими как: антипирин, анальгин, гексометилентетрамин. При таком сочетании через некоторое время получается увлажненная и липкая масса.

Большое количество отсыревания порошкообразных смесей наблюдается с введением в состав эуфиллина. Эуфиллин гигроскопичен при смешивании его с препаратами, имеющими кислый характер, и вступает с ними во взаимодействие. Эуфиллин нельзя сочетать с кислотой аскорбиновой, солями сильных кислот и слабых оснований (соли алкалоидов или соли азотистых оснований: эфедрина гидрохлорид, спазмолитин, димедрол).[3]

Однако в литературе имеются рекомендации по приготовлению порошков, в состав которых входит эуфиллин в комбинации с различными лекарственными веществами (по запросам практических работников Фарм. журнал. № 2, 1977). Если подобные лекарственные вещества прописаны в малых дозах, то сыпучесть порошка сохраняется в течении 7 дней, во всех других случаях необходимо эуфиллин по согласованию с врачом отпускать по отдельному рецепту.

Rp.: Dimedroli

Papaverini hydrochloridi ana 0,03

Natrii nitritis 0,02

Acidi ascorbinici 0,3

Misce, fiat pulvis.

Da tales doses № 12

Signa. По 1 порошку 3 раза в день

В данном случае происходит увлажнение смеси и через некоторое время смесь окрашивается в желтый цвет. Если же в состав порошка добавить аэросил марки «А-175» из расчета 0,02 г на порошок или высушенный крахмал из расчета 0,05 на порошок, смесь сохраняется без изменений в течении 10 дней.

При сочетании аскорбиновой кислоты со щелочными веществами также наблюдается отсыревание, например, с натрия гидрокарбонатом, эуфиллином этиминиалом натрия. Смесь аскорбиновой кислоты с витамином Р, также отсыревает, т.к. последний притягивает влагу из воздуха.[6]

Отсыревание смеси твердых ингредиентов может появиться непосредственно в процессе смешивания или при хранении. В этом случае необходимо отпустить порошки отдельно, предупредив больного о порядке приема порошков.

Rp.: Dimedroli 0,1

Natrii hidrocarbonatis 0,3

Misce, fiat pulvis.

Da tales doses № 10.

Signa. По 1 порошку 3 раза в день

В пропись входит димедрол и натрия гидрокарбонат, при смешивании которых образуется отсыревающая смесь. Это объясняется тем, что натрия гидрокарбонат, создает щелочную реакцию, в присутствии следов влаги выделяется димедрол-основание маслянистой консистенции, вода и углекислый газ. Но скорость реакции зависит от количественного соотношения ингредиентов.

Например, если в смеси будет димедрола 0,1 - то через сутки образуется липкая масса.

Если 0,05 - то смесь через сутки будет влажная. Если 0,03 - то смесь отсыревает только на 6 сутки.

Для того, чтобы предотвратить отсыревание следует в смесь ввести аэросил марки «А-175» (0,03 г на порошок) или же отпустить ингредиенты отдельно, по согласованию с врачом. Врач должен выписать рецепт на димедрол отдельно.

Rp.: Phenobarbitali 0,02

Euphyllini 0,15

Coffeini-nitrii benzoatis 0,1

Ac. ascorbinici 0,1

Glucosi 0,2

Misce, fiat pulvis.

Da tales doses № 10.

Signa. По 1 порошку 3 раза в день

Порошки по этой прописи отсыревают и окрашиваются в желтый цвет. Это объясняется тем, что при взаимодействии этилендиамина и дегидроаскорбиновой кислоты, которые всегда имеются в виде следов в кислоте аскорбиновой образуются продукты, окрашенные в желтый цвет. Отсыревания можно избежать в течении 10 дней, если добавить аэросил «А-175» в количестве 0,03 г на порошок. В данном случае замена эуфиллина теофиллином нерациональна, т.к. фенобарбитал с теофиллином образует труднорастворимое соединение. После согласования с врачом необходимо из прописи исключить эуфиллин или отпустить его отдельно. Врач должен выписать новый рецепт.[8]

4. Образование эвтектики

Эвтектический сплав - это смеси определенного состава с постоянной температурой правления, боле низкой, чем каждого вещества в отдельности (от греческого слова eutektas - хорошо плавящийся).

В результате взаимодействия между веществами образуются густые малоподвижные жидкости, которые трудно кристаллизуются и склонны к значительному переохлаждению.

Легко образуют эвтектические смеси при комнатной температуре такие вещества как: антипирин, ментол, фенацитин, тимол, камфора, хлоралгидрат, резорцин, фенилсалицилат, бромкамфора, фенол и др. Наиболее полный список представлен в таблице отсыревающих смесей, предложенной И.А. Муравьевым и В.Д.Козьминым. Скорость образования жидкости также в значительной степени зависит от:

- природы исходных веществ;

- поверхности соприкосновения между частицами веществ;

- температуры окружающей среды;

- механического воздействия к т.д.

На скорость плавления сильно влияет температура в помещении. Чем выше температура, тем скорее происходит плавление.[10]

Что касается относительной влажности воздуха помещений, влажности препаратов, то эти факторы на скорость плавления смеси не оказывают существенного влияния.

В случае прописывания веществ, образующих эвтектику, рецепты не подлежат выполнению, за исключением тех случаев, когда эвтектика предусматривается врачом или используется для совершенствования технологической операции.

Например, явление эвтектики может быть использовано для получения жидкого препарата или для более равномерного распределения лекарственного вещества в смеси порошков.

Rp.: Thymoli 0,1

Mentholi 1,5

Acidi borici 10,0

Boli albae

Talci ana 15,0

Misce, fiat pulvis.

Da.Signa. Присыпка

Для приготовления данной присыпки тимол и ментол в виде эвтектики равномернее распределяется в смеси порошков, чем при введении их в кристаллическом виде. Малое количество образующейся жидкости в результате эвтектики не повлияет на сыпучесть порошков.[10]

5. Коагуляция коллоидных растворов и ВМС

К физико-химическим несовместимостям относятся также такие явления как коагуляции коллоидных растворов и ВМС.

Процессы коагуляции коллоидных частиц в растворах могут происходить под влиянием различных факторов, а именно: при старении коллоидов, гидролизе, высаливании и др.

В аптечной практике чаще всего встречаются случаи высаливания коллоидных частиц, происходящих под влиянием электролитов, кислот, оснований и спирта. Эти процессы зависят от природы вещества и концентрации коллоидного раствора.

Например, высаливающее действие можно наблюдать при сочетании растворов протаргола, колларгола, ихтиола с электролитами. Коагуляция в этом случае сопровождается реакцией обмена.

Rp.: Solutionis Protargoli 2 % 100 ml

Zinci sulfatis 0,5

Misce. Da.

Signa. Глазные капли

В данном случае коагуляция протаргола обусловлена снятием электрического заряда с частиц протаргола. Одновременно будет образовываться осадок цинка альбумината. Глазные капли отпуску не подлежат.[5]

Раствор ихтиола также подвергаются коагуляции при введении препаратов серебра, железа, меди, ртути, свинца, кальция. В этом случае происходит реакция обмена, в результате чего образуется нерастворимый осадок солей сульфоихтиоловой кислоты и выделение тиофенов в виде маслянистой массы.

Rp.: Solutionis Ichtyoli 5 % 200 ml

Zinci sulfatis 4,0

Glycerini 10,0

Misce. Da.

Signa. Для спринцевания

Выделяется нерастворимый осадок цинка ихтиолсульфата. Пропись несовместима, т.к. теряется терапевтическая ценность лекарственного препарата.

Частичная коагуляция наблюдаются при добавлении электролитов или крепкого спирта к растворам слизей, белковых веществ, крахмального клейстера и особенно при добавлении их одновременно. В связи с этим электролиты необходимо вводить очень осторожно и обязательно в растворенном виде. Спиртовые жидкости также вводят в последнюю очередь (может произойти укрепление частиц при воздействии жидкости на коллоидные растворы).

К случаям физико-химических несовместимостей следует отнести также высаливание ВМС при добавлении больших количеств электролитов. Высаливание вызывается тем, что ионы нейтральных солей, гидротируясь, отнимают воду у названных соединений. Чем выше заряд ионов, тем больше высаливающее действие. Например, в прописи, приведенной ниже уже при разбавлении водой появляется муть (замена раствора), а под влиянием кальция хлорида образуется хлопьевидный смолистого вида осадок, прилипающий к стенкам флакона.

Rp.: Solutionis Calcii chloridi 5 % 180 ml

Extracti Polygoni hydropiperis fluidi 20 ml

Misce. Da.

Signa. Через 1 час по столовой ложке

6. Расслоение эмульсий

Одной из причин физико-химических несовместимостей является коалесценция (расслоение) эмульсий.

Что касается процессов расслоения эмульсий, то и эти процессы происходят под влиянием электролитов, температурных условий, концентрированных сиропов и других веществ.



Rp.: Emulsi Olei Ricini 100,0

Sirupi Cerasi 10,0

Misce. Da. Signa. По 1 стол. ложке 3 раза в день

Ягодные сиропы (малиновый, вишневый) являются кислореагирующими жидкостями, которые вызывают створаживание эмульсий. В данном случае, если даже прописанный сироп заменить на простой, произойдет процесс разрушения эмульсии, где вследствие дегидратирующее действие концентрированных растворов сахара. Такие эмульсии отпуску не подлежат.[5]

7. Адсорбция действующих лекарственных веществ

Учеными было установлено, что высокодисперсные порошки, такие как: уголь, алюминия гидроксид, белая глина и особенно растительные порошки, значительно понижают терапевтическую активность лекарственных препаратов при прописывании их одновременно с алкалоидами и гликозидами. Это объясняется частичной или полной адсорбцией алкалоидов и гликозидов. С явлениями адсорбции действующих веществ приходится встречаться при сочетании солей алкалоидов и растительных порошков в пилюльных массах. Учитывая то, что растительные порошки не перевариваются, а следовательно не усваиваются организмом, имеется опасность потери ценных лекарственных веществ. В отдельных случаях растительные порошки с лекарственными веществами образуют трудно растворимые соединения, в результате чего также теряются лечебные свойства препаратов. Это нежелательное явление легко устранить, если заменить растительные порошки смесью сахара, глюкозы и крахмала.

Явление адсорбции может наблюдаться при выделении в микстурах неядовитых осадков, которые на своей поверхности могут адсорбировать входящие в состав микстуры ценные лекарственные вещества. Это особенно опасно, когда в состав лекарственного препарата входят ядовитые или сильнодействующие вещества.

Rp.: Codeini 0,2

Infusi radicis Valerianae ex 10,0 200 ml

Calcii chloridi 10,0

Misce. Da.

Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае в результате взаимодействия кальция хлорида с органическими кислотами, содержащимися в настое корня валерианы, выпадает осадок и, кроме того, происходит коагуляция экстрактивных веществ и крахмала сильным электролитом. Осадок сам по себе не ядовитый, но может частично адсорбировать кодеин, выводя его из раствора. Поэтому, лекарственный препарат представляет собой несовместимость, т.к. нарушается дозировка сильнодействующего вещества кодеина.[14]

8. Влияние света

Rp.: Aminazini 0,25

Natrii chloridi 1,44

Aq. destill. 240 мл

MDS.

Аминазин и лекарственные формы, его содержащие, легко окисляются на свету и темнеют, в связи с чем их следует хранить в склянках из темного стекла в защищенном от света месте. Растворы препарата готовят при красном свете. Прописанный раствор на свету и под влиянием кислорода воздуха краснеет, подвергаясь в этих условиях и определенным химическим превращениям. Стабилизировать его можно с помощью антиоксидантов, например натрия метабисульфита, однако врачом он не прописан и поэтому лекарство отпуску не подлежит.

Rp.: Acidi salicylici

Hydrargyri amidochloridi

Resorcini

Bismuthi subnitratis

Hydrogenii peroxydi aa 3,0

Vaselini 30,0

MDS.

Мазь при хранении на свету чернеет вследствие реакции восстановления ртути амидохлорида резорцином до металлической ртути. Лекарство отпуску не подлежит.

9. Влияние температуры

Rp.: Novocaini ОД

Acidi ascorbinici 0,1

Aq. pro injectionibus 10 мл

Sterilisetur!

DS.

Лекарство, изготовленное по данной прописи, имеет низкое -значение рН (около 2,5), создаваемое аскорбиновой кислотой. При стерилизации интенсивно протекает процесс гидролиза новокаина с образованием диметиламиноэтанола и параамино-бензойной кислоты, в результате чего раствор желтеет. На холоде такая реакция протекает медленно. Это затруднение может быть преодолено раздельной стерилизацией растворов новокаина и аскорбиновой кислоты и их последующим сливанием в асептических условиях.[8]

3.1 Химические несовместимости

К химическим несовместимостям относятся несовместимости, обусловленные химическим взаимодействием ингредиентов. Несовместимость наблюдается только тогда, когда реакция протекает до конца.

Скорость реакции значительно возрастает при нагревании и увеличении концентрации действующих веществ. С наибольшей скоростью взаимодействие происходит в жидких лекарственных формах. В мягких, особенно безводных, оно резко замедляется, а в твердых -практически не протекает.

Классифицировать химические несовместимости можно двояко:

1) по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка;

2) изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений;

3) по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.

Мы будем придерживаться классификации по визуальным признакам протекающих химических реакций. Тем более что одно и то же внешнее проявление, например осадки, могут возникать в лекарственных препаратах в результате разных химических процессов. Образование осадков. Эта группа несовместимостей - самая распространенная и в основном проявляется в жидких лекарственных формах. Различают образование осадков ядовитых и неядовитых. Часто выделившиеся неядовитые осадки не обладают терапевтической активностью исходных веществ и значительно изменяют характер воздействия лекарства на организм. Выпадение осадков из растворов может привести к неправильной дозировке, что особенно важно для осадков, представляющих ядовитые или сильнодействующие вещества. Поэтому такие лекарственные препараты отпускать нельзя. Причины образования осадков могут быть самые различные: осаждение алкалоидов, азотистых оснований, сердечных гликозидов, дубильных веществ, производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидных препаратов, соединений тяжелых металлов, антибиотиков; вытеснение слабых кислот (оснований) из солей более сильными кислотами (основаниями), реакции окисления-восстановления, нейтрализации, обмена. Образование осадков алкалоидов и азотистых оснований происходит под влиянием щелочей, аммиака и водорастворимых карбонатов, гидрокарбонатов, боратов, барбитуратов, солей сульфаниламидов, двузамещенных фосфатов, солей тяжелых металлов, соединений йода с калия йодидом, дубильных веществ. Даже щелочное мыло может вызвать сразу или через некоторое время выделение осадка. Как правило, большая часть алкалоидов в виде солей хорошо растворяется в воде, поэтому и используется всегда в водных растворах. При изучении стабилизации инъекционных растворов и глазных капель мы отметили, что соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде.

В щелочной среде многие слабые основания малорастворимы в воде и выпадают в осадок. Следует учитывать, что некоторые алкалоиды и азотистые основания не осаждаются щелочами (или веществами, обусловливающими в результате их гидролиза щелочную среду) вследствие значительной растворимости их оснований в воде, например, кодеин, эфедрин. Легко растворимо в воде и основание пилокарпина, но в щелочной среде образуется изопилокарпин, который терапевтически значительно менее активен. Хинин и кодеин не осаждаются аммиаком, а морфин растворим в избытке щелочей. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина, платифиллина вследствие значительной растворимости в воде. Образование осадков солей слабых оснований и сильных кислот зависит от рН среды. Обычно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, никотина, димедрол, дибазол. А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (кафедра технологии лекарств Рижского медицинского института) исследовали совместимость алкалоидов и азотистых оснований с веществами щелочного характера в микстурах и каплях. Вещества щелочного характера они разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую -- сильнощелочными веществами. В группу слабощелочных были включены вещества, значение рН растворов которых менее 8,0, -- кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых более 8,0, -- эуфиллин, барбитал натрий, натрия гидрокарбонат, норсульфазол-натрий и др. Слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основания дибазола и папаверина, в концентрированных растворах (каплях) -- еще хинина и спазмолитина. Сильнощелочные вещества не совместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом в микстурах и каплях, а с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом -- в каплях. Не следует кодеин (сильное основание) сочетать с этилморфина гидрохлоридом, папаверином и другими более слабыми основаниями алкалоидов. Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гидрохлорид не совместимы в жидких лекарственных препаратах с бромидами, йодидами, бензоатами и салицилатами. Димедрол и спазмолитин не совместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами -- только в каплях. Кодеина фосфат и этилморфина гидрохлорид практически совмеcтим во всех лекарственных формах с бензоатами и салицилатами, в микстурах -- также с бромидами и йодидами.[14] фармацевтическая несовместимость химический

В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или гидроиодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в микстурах совместим также с йодидами, в каплях с йодидами может образоваться осадок; эфедрина гидрохлорид совместим с бензоатами, салицилатами и галогенами как в микстурах, так и в каплях. Рассмотрим случаи образования осадков алкалоидов и азотистых оснований на примерах сочетаний, наиболее часто встречающихся в рецептуре.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,15

Natrii hydrocarbonatis 5,0

Aquae purificatae 100 ml

Tincturae Valerianae 5 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Незначительная часть натрия гидрокарбоната расходуется на нейтрализацию кислот из настойки валерианы, реакция раствора остается щелочной -- рН будет 9,0. Основание папаверина выпадает в осадок уже при рН = 6,4 и практически нерастворимо в воде. Лекарство по рецепту не отпускается.

Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,5

Natrii tetraboratis 4,0

Aquae purificatae 200 ml

Misce. Da. Signa. Примочка

Натрия тетраборат обусловливает щелочную среду раствора рН = 9,3, что обязательно приведет к выпадению в осадок основания кокаина, растворимость которого 1:170. Так как в осадке ядовитое вещество, лекарство больному не отпускается. Образование осадков алкалоидов может сопровождаться и другими явлениями, так как щелочнореагирующие вещества могут взаимодействовать не только с алкалоидами, но и с другими компонентами лекарственного препарата. Алкалоиды-основания могут вытеснять в осадок другие основания алкалоидов, являющиеся более слабым основанием.

Rp.: Solutionis Aethylmorphyni hydrochloridi 1 % 10 ml

Codeini 0,15

Misce. Da. Signa. По 15 капель 3 раза в день

Раствор кодеина в данном лекарственном препарате будет иметь рН = 9,5 (реакция сильнощелочная), поэтому будет образовываться осадок основания этилморфина (растворимость 1:500). Подобно солям алкалоидов ведут себя соли слабых органических азотистых оснований в щелочной среде. В частности, не совместимы со щелочнодействующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол и др. Несовместимы с веществами щелочного характера и синтетические заменители кокаина: новокаин, дикаин. В щелочной среде неустойчивы также растворы прозерина, спазмолитина, дибазола, промедола, димедрола, этакридина лактата и некоторые другие вещества. Алкалоиды группы пурина (кофеин-бензоат натрия и эуфиллин) устойчивы только в сильнощелочной среде. В кислой и даже в слабощелочной выпадают в осадок их основания. Алкалоиды группы пурина легко вступают во взаимодействие с солями других алкалоидов и азотистых оснований. Однако кофеин и теофиллин не всегда находятся в осадке, так как сравнительно хорошо растворимы в воде и наличие их в осадке зависит от количества растворителя.[13]

Rp.: Solutionis Euphyllini 2,5 % 10 ml

Dimedroli 0,1

Misce. Da. Signa. По 5 капель 3 раза в день.

Образование основания димедрола происходит при рН = 8,0 или выше. Растворы эуфиллина имеют более высокую щелочность. Образуется белый кристаллический осадок, который состоит из основания димедрола и теофиллина. В данной прописи воды недостаточно для растворения всего образовавшегося теофиллина. Лекарственный препарат больному отпустить нельзя, так как в осадке находятся сильнодействующие лекарственные вещества. Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обмена получаются труднорастворимые соли алкалоидов.

Rp.: Cocaini hydrochloridi Chinini hydrochloridi a--a 0,1

Zinci sulfatis 0,05

Sol. Acidi borici 2 % 10 ml

Misce. Da. Signa. По 2 капли в оба глаза.

При сочетании цинка сульфата с хинина гидрохлоридом образуется белый кристаллический осадок хинина сульфата, растворимость которого в воде 1:800. Он образуется сразу после приготовления лекарственного препарата, который не должен быть отпущен больному. Подобные прописи очень разнообразны, могут изменяться количества компонентов или их ассортимент. Образование осадка хинина сульфата чаще всего наблюдается в глазных каплях. Потенциальные несовместимости алкалоидов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарственных растений, содержащих дубильные вещества. Это могут быть отвары из коры дуба, корневища змеевика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки, жидкие экстракты боярышника, водяного перца, калины и др.[8]

Rp.: Omnoponi 0,3

Tannini 4,0

Tincturae Valerianae 6 ml

Aquae purificatae 180 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Образуется светло-коричевый мелкий аморфный осадок танатов алкалоидов опия. Осадок ядовит, лекарственный препарат по рецепту не отпускается. Встречаются случаи, когда с отваром листьев толокнянки сочетаются в одной прописи несколько компонентов, каждый из которых реагирует с дубильными веществами:

Rp.: Decocti foliorum Uvae Ursi ex 10,0 -- 200 ml

Coffeini-natrii benzoatis 1,5

Extracti Belladonnae 0,15 Hexamethylentetramini 4,0

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

В результате химического взаимодействия образуется обильный хлопьевидный осадок, основную массу которого составляют танаты гексаметилентетрамина и кофеина. Свойство дубильных веществ образовывать нерастворимые осадки с алкалоидами в виде танатов алкалоидов используется для идентификации алкалоидов. Образование осадков сердечных гликозидов происходит в лекарственных препаратах с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами.[2]

3.2 Предотвращение фармацевтической несовместимости

Провизор должен не только выявлять и регистрировать несовместимость, но и по возможности предотвращать ее.

Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Она решается с помощью использования современных технологических методов, приемов и вспомогательных веществ и учетом биофармацевтических факторов.

Выбор способа определяется физической и химической причинами несовместимости, видом лекарственной формы, наличием вспомогательных веществ и другими факторами. Непременным условием реализации возможности предотвращения несовместимости является обеспечение ожидаемого терапевтического эффекта препарата.

1. Использование технологических приемов без изменения состава прописи. Этот способ сводится к оптимизации последовательности растворения (смешивания) ингредиентов сложного препарата.

Определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которых входят соли алкалоидов или синтетических азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастания их значений рН.

Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или другими компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и других лекарственных формах.

Использование технологических приемов без изменения состава прописи не требует согласования с врачом.

2. Введение в пропись лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи. Большую часть случаев несовместимости предотвращают путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, солюбилизаторов, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, загущающих веществ, мазевых основ и т.д.

Введение в пропись вспомогательных веществ должно быть согласовано с врачом.

3. Замена некоторых лекарственных веществ. В литературе имеются рекомендации по преодолению несовместимости путем замены следующих веществ: калия бромид заменяют натрия бромидом, кодеин - кодеина фосфатом (1,0-1,33 г), кодеина фосфат - кодеином (1,0-0,75), кофеин-бензоат натрия - кофеином (1,0-0,4 г), натрия тетраборат - кислотой борной (1,0-0,65 г), фенол жидкий - фенолом кристаллическим, эуфиллин - теофиллином (1,0-0,8 г).

Rp.: Picis liquidate Sulfuris praecipitati aa10,0

Tincturae Capsici 1ml

Acidi salicylici 1,0

Olei Ricini 1,5

Spiritus aethyici 50 ml

Деготь и касторовое масло растворимы в спирте крепостью не ниже 90 %. При смешивании порошка серы с касторовым маслом, обволакивающим серу, образуется нерастворимая тягучая масса, выпадающая в осадок. Для устранения несовместимости необходимо 70 % спирт заменить 90 %. Серу растирают в ступке с настойкой стручкового перца. Салициловую кислоту, деготь и касторовое масло растворяют в 90 % спирте и при постоянном растирании смывают серу полученным спиртовым раствором из ступки во флакон для отпуска.

4. Замена лекарственной формы. Этот способ при условии терапевтической эквивалентности заменяемых форм весьма эффективен. Имеются примеры преодоления несовместимости путем замены микстур порошками, капель - микстурами, порошков - микстурами и т.д.

Например, смеси камфоры с фенилсалицилатом или хлоралгидратом не совместимы в порошках, вполне совместимы в пилюлях и в жидкой форме -- зубных каплях

5. Выделение одного из компонентов препарата, который отпускают отдельно.

При реализации этого способа возникают некоторые трудности, так как ядовитые, наркотические и сильнодействующие средства запрещается отпускать не в составе приготовленного препарата.

Rp.: Iodi 0,1

Kalii iodidi 1,0

Chloroformii 5,0

Olei Vaselini 5,0

Misce. Da. Signa. Растирание.

В данной прописи вводить калия йодид нерационально, так как йод хорошо растворяется в хлороформе. Следует указать врачу об исключении из прописи калия йодида (для растворения которого необходимо добавлять воду, не смешивающуюся с хлороформом и маслом вазелиновым). Как видим, во многих случаях все же удается прописи, содержащие несовместимые сочетания, сделать рациональными, используя соответствующие технологические приемы, согласованные с врачом.[4]



Заключение

Выполнив курсовую работу, я пришла к выводу, что предотвратить несовместимость позволяет использование технологических приемов без изменения состава прописи. Этот способ сводится к определенной последовательности смешения ингредиентов сложного препарата. Удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастания их значения рН. Отдельное растворение лекарств в части растворителя, раздельное смешение их с другими компонентами препарата и последующее объединение частей так же применяются для предотвращения несовместимости. Преодолеть несовместимость можно путем замены некоторых лекарственных веществ на другие их соли, например, калия бромида на натрия бромид, кодеина на кодеин-фосфат, кофеина на кофеин-бензоат натрия, аминофиллина на теофиллин.

Практикующим врачам необходимо быть внимательными при назначении лекарственной терапии, особенно при комбинированном назначении препаратов. Нельзя полностью исключать несовместимость лекарств, если даже таковая раньше не была описана. Следует помнить, что любое назначение лекарственных средств должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Каждый врач, фельдшер, фармацевт должен быть достаточно информирован не только о фармакологических несовместимостях лекарств, но и фармацевтических (технологических и химических), чтобы избежать осложнений назначенного лечения.

В настоящее время актуально создание информационной базы фармацевтических несовместимостей при оказании конкретной лекарственной помощи по видам заболеваний. Компьютерная программа позволит врачу быстро и рационально разработать комбинированную фармакотерапию с учетом совместимости действующих веществ и при необходимости подобрать растворитель. Кроме того, для избежания фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специальные упаковки.



Литература

1. O. І. Тихонов О. І. Аптечна технологія ліків : підручник / О. І. Тихонов, Т. Г. Ярних ; за ред. О. І. Тихонова ; Національний фармацевтичний університет. ? Вид. 4-е, виправлене та доповнене. ? Вінниця : Нова Книга, 2016. - 422 с.

2. Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Технологія ліків: підручник для студентів фармацевтичних факультетів ВМНЗ України ІІІ-IV рівнів акредитації: Переклад з російської / Під редакцією О.І.Тихонова. - Вінниця: Видавництво НОВА КНИГА, 2004. - 640 с.

3. Максимович Я.Б., Гайденко А.И. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. - 3-е изд. -К.: Здоров'я, 1987.-144с.

4. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов : учебник / А. С. Гаврилов. 2010. - 624 с.

5. Несовместимость лекарственных веществ/монография/ И.А.Муравьв, В.Д. Козьмин, А.Н.Кудрин - М. Медицина-1978

6. Пособие по затруднительным случаям приготовления лекарств в аптеках / Под ред. О.И. Беловой.- 2-е изд.- Медицина, 1975.-136с.

7. ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ /А. И. ТИХОНОВ, Т. Г. ЯРНЫХ Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов. Харьков Издательство НФАУ«Золотые страницы» 2002 г. - 124 c.

8. Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. -Харків: РВП “Оригінал”, 1995.- 600с.

9. Официальные периодические издания : электронный путеводитель / Тернопільський державний медичний університет. [СПб], 200520076. URL: http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/pharma_3/lectures_stud/ (дата обращения: 18.02.2017).

10. Электронный путеводитель / Тернопільський державний медичний університет. [СПб], 200520076. URL: http://www.studfiles.ru/preview/3549716/. (дата обращения: 15.02.2017).

11. 5. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х Т. Том 1 / Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова, Ю.И. Зеликсон и др.:, Под ред. Т.С. Кондратьевой. -М.: Медицина, 1991. -496с.

12. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: Підручник для слухачів інститутів, факультетів підвищення кваліфіквції фахівців фармації: У 2-т. / І.М. Перцев, І.А. Зупанець, Л.Д. Шевченко та ін.; За ред. І.М. Перцева, І.А. Зупанця. -Х.: Вид-во УкрФА, 1999. -Т.1. -464с.

13. Машковський М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2000.

14. Промышленная технология лекарств. учебник в 2-х т. Том 2. В.И. Чуе-шов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др.; под ред. проф. В.И. Чуешова. - Харь-ков, Изд-во НФАУ, МТК-книга, 2002 г, стр. 700, стр. 696 - 699.

15. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарс-твенных форм. Г.П. Грядунова, Л.М. Козлова, Т.П. Литвинова, под ред. проф. А.И.Тенцовой - М.: Медицина, 1986

16. Государственная фармакопея СССР, Х издание - под. ред. Машковского М.Д. - М.: Изд-во “Медицина” , 1968.

17. Я. Б. Максимович, А. И. Гайденко. «Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств». Киев, 1988г.

18. Наказ МОЗ Украйни від 30.06.94 № 117 “Про порядок виписування рецептів та відписку лікарських засобів і виробів медичного призначення з аптек”. -К., 1994. -30с

19. Пособие по затруднительным случаям приготовления лекарств в аптеках / Под ред. О.И. Беловой.- 2-е изд.- Медицина, 1975.-136с.

Размещено на Allbest.ru